脑膜瘤:混合人群中样本拷贝数改变的概况

摘要

脑膜瘤被认为是最常见的颅内肿瘤，主要影响女性。在混合人群中的研究对于阐明与肿瘤的遗传多样性及其发展相关的问题是非常重要的。考虑到拷贝数改变谱(CNA)分析获得的数据是许多类型肿瘤的有用诊断指标，脑膜瘤显示拷贝数增加和减少的复杂模式，我们的目的是使用aCGH分析来自巴西亚马逊地区一个城市的33例不同组织学级别(WHO I-III级)脑膜瘤患者的CNA图谱。我们发现男女比例是3:1。aCGH分析共2304个CNA，平均69.8±57.4个/例，其中增益1197个(52%)，损失926个(40.2%)，放大105个(4。5%)， 76例缺失(3.3%)。在CNA的类型和肿瘤程度之间观察到显着关系（Chi-Square测试：χ²= 65844; ;相依系数:C = 0.1772; ）.评估至少50％的样品中的复发变化，我们观察到段的最常见损失22Q13.1-Q13.2（82％），1p35.3（76％）和14Q13.1-Q13。2（67％），涉及所有组织病理等级。这些区域的分析表明，包括诸如调节，维持细胞存活，细胞骨架，细胞信号传导和DNA修复等功能的功能的基因。然而，总体而言，在这种混合人群中观察到的脑膜瘤中观察到的曲线与在白种人群体中观察到的脑膜炎。一个有趣的发现是仅在I级脑膜炎中观察到的8p22的复发增益，该区域包括DLC1，抑制剂候选基因可能涉及脑膜瘤的发育或进展，通常被发现与CNA相关。

1.介绍

脑膜瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤之一，相当于超过三分之一的原发性中枢神经系统肿瘤，被认为是最常见的颅内肿瘤[1-3.］.它们由脑膜细胞植物细胞产生，通常连接到硬脑膜的内表面[4.那5.］.它们大多是良性的，生长缓慢，尽管有一小部分存在恶性行为，其特征是侵袭性生长模式和/或显著较高的复发率[6.］.脑膜瘤在成人中更为常见，占女性颅内肿瘤的38%，男性颅内肿瘤的20% [7.］.脑膜瘤的发病率在65岁以后显著增加，随着人口的老龄化，对这种肿瘤的研究在神经肿瘤学中越来越普遍[3.］.

世界卫生组织(WHO)根据其组织学特征和复发风险将脑膜瘤分为三个级别:I，良性(80%)，II，非典型(18%)，III，间变性/恶性(2%)。研究表明，一些脑膜瘤的侵袭行为归因于分子变化，而不管其组织病理学，每种变体的组织学方面可能表明特定的生物分子变化[2那8.那9.］.因此，了解和整合基因组发现对决定脑膜瘤的临床和生物学行为有最大影响是合适的，旨在未来将它们纳入这些肿瘤的病理分类。

在过去的几年中，我们对脑膜瘤生物学、分类、分级和分子遗传学的了解使我们能够识别复发的遗传和表观遗传改变，这些改变是有希望的治疗靶点[2那10］.在这个意义上,分析概要文件的拷贝数改变(CNA)显示脑膜瘤的特点是一个复杂的模式的收益与损失的部分窝藏不仅肿瘤抑制基因和致癌基因,而且候选基因或基因与肿瘤发生的一个已知的作用通路(11那12］.一些候选基因与脑膜瘤的肿瘤发生有关，在整个基因组的拷贝数增加和减少的复杂模式[13］.

例如，脑膜瘤中最常见的CNAs涉及染色体22q，见于神经纤维瘤病2 (NF2)基因。该区域的等位基因缺失(杂合度缺失(LOH))在40-70%的散发性和绝大多数NF2相关脑膜瘤中被发现。此外，在高达60%的肿瘤中发现NF2突变，这与肿瘤抑制基因失活的经典双打击机制一致[2那14-17］.通常，人们认为脑膜瘤由低级别肿瘤发展为高级别肿瘤，尽管这并不总是容易证实的[18]，细胞遗传学研究提出，根据肿瘤的级别，染色体的增加和损失的数量更高[19-24］.因此，虽然22q12.2的LOH代表一个早期事件，涉及1q、9q、12q、15q、17q和20q的增益或放大与更高的等级相关[25-27］.

需要考虑的一个重要方面是，癌症风险，发病率和生存的一些差异是明确的，不同种族和种族背景的人群中的患者可以归因于生物因素[28］.因此，考虑到大多数研究都是在白种人中进行的，在混合人群中进行研究可能对阐明肿瘤的遗传多样性及其发展问题具有重要意义。

在这方面，巴西北部的人口非常有趣，因为他们是由美洲印第安人、欧洲人和非洲人混合而成的[28-30.］.此外，Carvalho等人[31]通过分析1997年至2014年的样本，确定了Pará州一家公立癌症医院中脑膜瘤是第二常见的中枢神经系统肿瘤类型。基于此，考虑到其他涉及非混合人群的研究可能不适用于此，我们的目标是分析来自巴西亚马逊地区一个城市的脑膜瘤样本中拷贝数改变的景观。鉴于在非白种人群体中缺乏这类研究，研究结果可能表明基因组改变在白种人和混血群体中是否普遍，或者它们在后者中是否代表不同的模式。

2.材料和方法

2．1.病人

评估了2014年至2018年期间收集的33例新鲜肿瘤活检，包括属于世卫组织三个恶性级别的原发性脑膜瘤。获取每位患者的临床资料，特征总结见表1。目前的研究由Ophir Loyola医院道德委员会（ID 593.717-0）批准。

２.２.DNA隔离

根据供应商提供的协议，使用Illustra组织和细胞基因组Prep Mini Spin试剂盒(GE Healthcare)分离活检的DNA。260/280和260/230的比例由NanoDrop (Thermo Scientific)测定，DNA使用TapeStation (Agilent)按照供应商的协议进行定量。

２.３.阵列比较基因组杂交(aCGH)

使用SurePrint G3 CGH + SNP Array 180K平台(美国安捷伦技术公司，CA，美国)的阵列比较基因组杂交(aCGH)是根据安捷伦技术公司的协议(2012年7月发表的《安捷伦寡核苷酸阵列为基础的CGH用于血液、细胞或组织的基因组DNA分析酶标记，协议v. 7.2》)进行的。总之,1μg参比DNA(安捷伦欧洲男性/女性)和患者DNA用SureTag DNA标记试剂盒(安捷伦技术)消化和标记。纯化后，标记样本和参考DNA在65°C下共杂交16小时到阵列，并根据供应商的默认协议进行清洗。使用Feature Extraction v. 10.7 (Agilent Technologies)软件，使用CGH_107_Sep09协议对幻灯片进行扫描和解码。

2.4。数据分析

数据通过Agilent Cytogenomics 5.0可视化和分析，如其他地方所述[32］.CNAs采用阈值为6.0的像差统计算法ADM-2。采用五探针0.15_log2滤波器进行像差评价。在分析时，我们考虑在两个或多个样本中发现的CNAs，这些样本是使用Excel (Microsoft)软件组织的。在评估DNA片段拷贝数的收益或损失时，只有那些包含至少5个连续的寡核苷酸且log2检验/参考比≥0.3或≤−0.3的，才被认为是拷贝数、收益和损失的可能变化。

性别之间的比例是用Fisher的精确测试计算出来的 。计算年龄变量的平均值、中位数、标准差和振幅。使用学生的性别年龄平均数进行比较T.以及。根据世界卫生组织，采用Pearson相关分析验证年龄与肿瘤分级之间是否存在相关性。列联系数的卡方检验和相关检验(验证变量之间的关联)C，这是一个非参数模型，验证了存在的关联性质的顺序变量。根据世界卫生组织的说法，这些测试是用来验证CNA的类型和肿瘤的程度之间是否有关系。所有统计分析均使用GraphPad Prism 8.0.2 (GraphPad软件;La Jolla, CA)软件。

结果

3．1.样品

我们分析了33例新鲜脑膜瘤标本，其中女性21例(64%)，男性12例(36%)1）.根据Fisher的精确测试，男女比例为3:1 ( ）.年龄从17至84岁到84岁，而MNG的年龄则不知道。平均年龄的总年龄为49.8±14.9（表2）.学生的T.-检验按性别进行平均年龄比较，男性为46.8岁，女性为51.3岁 那20，表明他们之间没有显著差异(图1）.

在33例样本中，26例为良性(ⅰ级)，2例为良性(ⅱ级)，1例为良性(ⅲ级)。4例未显示组织学类型信息(见表)3.）.在I级中，9例为脑膜上皮细胞，5例为成纤维细胞，4例为移行细胞，2例为沙粒细胞，3例为混合细胞(具有两种组织学类型的特征)，1例为合胞细胞，1例为微细胞，1例为血管母细胞。II级为透明细胞脑膜瘤，III级为间变性脑膜瘤。年龄和肿瘤分级之间没有相关性( ）.

3.2。复制号码更改

aCGH分析显示，33例脑膜瘤标本共2304个CNAs，平均每例69.8±57.4个CNAs(范围为27 ~ 264个)，其中1197个CNAs增加(52%)，926个CNAs减少(40.2%)，105个CNAs扩增(4.5%)，76个CNAs缺失(3.3%)。

表格4.根据组织级别显示了CNAs的总数，其中增加的部分与扩增部分分配，而损失的部分与缺失部分分配。结果发现，I级样品的增益/扩增率为60.3%，II级样品的增益/扩增率为79.6%，III级样品的损失/缺失率为73%。

在CNA的类型和肿瘤程度之间观察到显着关系（Chi-Square测试：χ²= 65844; ;相依系数:C = 0.1772; ）.与I级和II级样品相比，III级样品损失/缺失的CNAs更多，而I级和II级样品获得/扩增的CNAs更多(图)2）.

考虑到至少50%的研究样本中重复出现的CNAs，共识别出85个CNAs，包括染色体1、3、4、8、11、14、15、16、17、22。最常见的CNAs损失/删除1 p (1 p35.3 - 76%), 3 q (3 q29 - 54%), 4 p(4好- 57%),11问(11 q23.3 - 51%), 14问(14 q13.1 - q13.2 - 67%), 15问(15 q15.1 - 57%), 16 (16 q22.1 - 54%),和22 q (22 q13.1 - q13.2 - 82%)和增益/放大8 p(第11期8 - 64%),14问(q32.33 14 - 100%), 16 (16 q.21 - 51%),和17问(17 q21.33 - 67%)。

对这些区域的分析表明，包含了具有调节、维持细胞生存、细胞骨架重组、细胞信号传导和DNA修复等功能的基因，这些基因与几种类型的疾病的出现有关。表格5.突出显示在这些区域发现的一些基因，与组织学分级相关。

4.讨论

我们对属于WHO三种恶性肿瘤级别的原发性脑膜瘤的基因组CNAs进行了分析，共33个样本，以便将我们从一个混合的、基因不同的人群中获得的结果与之前的其他研究(主要包括高加索人群)进行比较。总的来说，我们的结果与其他研究非常相似，不仅涉及样本的特征，如性别比例、年龄和亚型，而且还考虑了拷贝数变化概况。

在样本的一般方面，我们发现男女比例为3:1，平均年龄为49.8岁，与Mendes等人的发现相似[33在巴西南部进行的一项研究中，她发现平均寿命为47岁，受影响的女性数量最多。Carvalho等人[31，他们分析了相同的人群，也报道了在脑膜瘤患者组中有更多的女性。大约80%的病例在文献中描述的脑膜瘤是良性的,对应年级我根据当前分类、meningothelial亚型是最常见,其次是成纤维细胞的过渡,它结合了上述两种模式,与之间的转换(34］.Holleczek等人[4.]的研究发现，按照WHO分级，I级、II级和III级脑膜瘤的比例分别为70%、28%和3%。

本研究的人群主要由I级和脑膜上皮亚型组成，其次是成纤维细胞，这些发现与其他人群在组织学分级类型的频率上相似，尽管这些作者分析的人口在种族上是截然不同的。年龄和肿瘤分级之间没有相关性。散发性脑膜瘤的特征是染色体拷贝数的几种变化，并且似乎随着肿瘤的程度和进展而增加[35-38］.我们发现总共2304个CNA在评估的脑膜瘤样本中，其中1197个损益（52％），926次损失（40.2％），105次扩增（4.5％），76例缺失（3.3％）。

CNA的类型与肿瘤的程度之间存在显著的相关性，表明与I级和II级相比，III级的缺失/缺失更多。根据以往的报道，非典型和间变脑膜瘤包括染色体1p、6q、10q、14q和18q的频繁丢失和染色体1q、9q、12q、15q、17q和20q的增加。其中，最常见的变化是1p和14q的缺失，而22q染色体的改变与脑膜瘤中最常见的变化相对应，通常影响脑膜瘤NF2基因，并且在一半II级脑膜瘤和几乎所有III级脑膜瘤中存在[6.那10那20.］.在目前的研究中,考虑到分析进行CNAs至少50%的样品中,我们观察到的损失/删除涉及染色体1 p, 3 q, 4 p, q, 11 14问,15问,16问,和22 q和收益/放大涉及染色体8 p, 14, 16问,17问。大多数变化分别出现在22号、1号和14号染色体上，包括所有组织病理级别的样本。

在典型的遗传改变中，整个22号染色体的丢失在脑膜瘤中是经常被报道的，并且是人类实体肿瘤中第一个被描述的复发的细胞遗传学改变，甚至当脑膜瘤被用经典的细胞遗传学方法研究时[39］.涉及该染色体的CNAs的重要性仍然很明显，因为几乎所有涉及脑膜瘤基因组分析的研究都发现了它们。

关于1p的缺失/缺失，最常见的是1p35.3(76%)，在这个区域我们发现了几个重要的基因，包括SESN2它编码了一种蛋白质，这种蛋白质可以在细胞生长和生存的调节中发挥作用，并且可能仍然参与细胞对不同应激条件的反应[40那41］.在所有组织病理级别的样本中都发现了这种CNA，可能与脑膜瘤的发展和进展有关。此外，值得注意的是，分子谱在识别脑膜瘤亚组中的重要性。因此,损失RCC1与微囊性脑膜瘤的发展有关，在我们的一个样本中观察到这种改变，它被归类为微囊性脑膜瘤，这种类型相当于所有I级脑膜瘤的1%。

大多数复发性损失与包含肿瘤抑制途径相关基因的区域有关，而收益通常包括潜在的致癌基因。此外，在I级肿瘤中发现的大多数改变也在II级和III级肿瘤中观察到，这表明它们可能与脑膜瘤的初始发展过程有关。I级肿瘤唯一的复发性改变是8p22的增加。有趣的是，这个区域通常与损失有关，因为它容纳了DLC1，一种可能与脑膜瘤的发生或进展有关的抑制候选基因[42-45］.因此，这种扩增在高比例I级脑膜瘤中的正确意义尚不清楚。

总的来说，我们的结果与在其他种族不同的人群中描述的拷贝数改变的景观相似，这表明脑膜瘤不受与种族相关的遗传变异的影响。事实上，我们的发现与之前的报告的相似之处可能表明了这些CNAs作为特定驱动改变的相对重要性，特别是那些在不同级别上被识别出明显不同的CNAs。

数据可用性

用于支持本研究结果的ACGH分析的完整结果包含在补充信息文件中。

伦理批准

本研究得到了巴西Ophir Loyola医院伦理委员会(ID 593.717-0)的批准。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

MAS和EHCO构思了这项研究，并负责总体方向和规划。JRNB和CKNA参与样本的收集和制备，并负责数据整理。MAS、WASF和FESS验证了分析方法。MAS和FESS进行了统计分析。MAS、WASF和EHCO有助于解释结果。MAS在FESS、WASF和EHCO的输入下撰写了手稿。

致谢

作者们感谢Institututo evandroChagas（Ananindeua，Pa，巴西）和Pró-Reitoria de Pesquisa EPós-graduação（Propesp / Ufpa，Pa，巴西），用于金融和技术支持，并加入Concelho Nacional desenvolvimentoCientíficoetecnológico（CNPq) for Michele Amaral da Silveira’s Phd fellowship. This study was financed partly by Instituto Evandro Chagas/SVS/MS.

补充材料

数据单包含了所有检测到的CNAs与各自的染色体位置，在多样本分析中由aCGH检测。（补充材料）

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