研究进展缝/无袖长衫在胰腺癌途径:新兴并承诺

文摘

胰腺癌是一种高度恶性的消化系统肿瘤就是癌症相关死亡的主要原因。胰腺癌的基础和临床研究近年来取得了很大的进步,和各种信号通路在肿瘤发生和发现了胰腺癌的进展。狭缝糖蛋白(狭缝)和迂回的受体(无袖长衫)信号通路作为神经靶向因子与轴突的遗迹,轴突引导,和抑制神经元迁移的神经系统。近年来,人们已经发现,狭缝/无袖长衫信号通路都有不同程度的表达各种肿瘤细胞的变化。不同肿瘤细胞的信号通路基因表达是不同的,调节肿瘤血管生成,细胞侵袭、转移,和神经浸润。在此,我们总结缝隙/无袖长衫通路的机制在胰腺癌的开发和发展,为了有更多的理解缝隙/无袖长衫在胰腺癌的作用。

1。介绍

胰腺导管腺癌(PDAC),通常被称为胰腺癌,是一种高度致命的恶性肿瘤疾病。据美国癌症协会,胰腺癌癌症相关的死亡人数排名第四,预计将成为第二个最常见的恶性肿瘤的死亡率在2030年(1,2]。在美国,胰腺癌预计每年杀死23800名男性和21950名女性(1- - - - - -3]。最新的统计数据表明,胰腺癌的总体5年生存率是9%1]。早期胰腺癌的特点是地方大举入侵,淋巴和造血的传播、远处转移,化疗抵抗。早期诊断的难度是长期生存的主要障碍。近80%的患者没有机会时手术诊断。尽管辅助治疗广泛的研究在最近的几十年里,一直没有突破,整体治疗结果由于密集的间隙和胰腺癌的化疗抵抗。胰腺癌使快速的高侵袭性肿瘤迅速生长和转移到肝脏、腹膜和肺部。事实上,转移是患者死亡的主要原因。一些遗传和环境危险因素在胰腺肿瘤发生中起作用,包括年龄、性别、种族、吸烟状况、酗酒、肥胖、饮食,糖尿病和慢性胰腺炎。胰腺癌是多个基因突变之间复杂的相互作用的结果,而这些环境因素(4- - - - - -6]。

胰腺癌结果多个基因突变的复杂的相互作用和环境因素。各种已知致癌信号通路参与胰腺癌生成包括WNT /β连环蛋白、刺猬、核因子-κB (NF -κB),肝细胞生长因子(HGF)和转化生长因子(TGF -β)途径7]。增强表达和信号通过这些途径导致增殖,入侵,转移,免疫逃避胰腺癌细胞。

近年来,狭缝糖蛋白和迂回的(无袖长衫)信号通路,最初是通过轴突引导的作用,确定已发现许多肿瘤的发展和发展作出贡献。因此,狭缝/无袖长衫途径已成为强烈的专注在癌症研究领域,并抑制通路已被证明有有利影响对各种肿瘤(8- - - - - -11]。约5% -15%的胰腺癌患者基因突变在狭缝和/或无袖长衫,大约48%的患者表现出狭缝或无袖长衫基因甲基化改变,这表明畸变的信号通路可能是胰腺癌的常见特征(12,13]。Upregulation WNT /β连环蛋白信号,守恒的通路在细胞命运决定过程中发挥作用,也一直在与胰腺癌,最近的数据表明,狭缝/无袖长衫通路可能调节WNT /β-catenin-dependent信号(12]。

深入分析这些信号通路不仅可以增加我们的理解的分子事件潜在胰腺癌也有可能确定新的治疗目标。在这简短回顾中,我们总结我们目前所了解的作用及相关机制的狭缝/无袖长衫通路在胰腺癌。

2。狭缝的组件/无袖长衫蛋白质

无袖长衫基因编码一个跨膜受体,第一次被发现果蝇。然后,狭缝的蛋白质被确认为配体。1984年,Nusslein-Volhard et al。14)首次发现axon-directing分子缝基因的存在果蝇。幼虫和他的同事们第一克隆成功果蝇神经系统在1988年(15]。狭缝基因家族被发现在各种各样的动物包括线虫、小鼠、斑马鱼和人类(16- - - - - -19]。迂回的基德等人在1998年被发现和证实了狭缝的受体,它结合施加轴突针对拒绝[20.]。只有一个狭缝基因在无脊椎动物,有三个缝在脊椎动物基因,即Slit1 Slit2, Slit3。人类Slit1基因位于染色体10 q24.1 Slit2基因位于4 p15.31, Slit3基因5 q34∼q35.1。不同物种之间的缝隙基因是高度保守的。蛋白质序列同源性线虫的狭缝果蝇狭缝是41%。序列同源性脊椎动物的三缝的缝果蝇和秀丽隐杆线虫是41%∼44%和39%∼41%。

狭缝基因编码一个分泌糖蛋白的相对分子量约200 kDa。Slit1表达式是局限于神经组织,而Slit2和Slit3更广泛表达于组织如肾脏、肺、神经系统以外的皮肤。缝蛋白质由四个不同领域的n端(D1-D4)和富亮氨酸重复(远程雷达),六EGF-like序列(EGF) laminin-G域和C cysteine-rich结终端。蛋白水解酶裂开缝在EGF-like域,释放出一个活跃的氨基端片段(21- - - - - -23]。

无袖长衫受体家族是一个通过,一个跨膜蛋白,属于免疫球蛋白超家族。在哺乳动物中有四个主要成员:Robol Robo2, Robo3, Robo4 [24,25]。Robo1、Robo2 Robo3结构很相似,包括三个部分:细胞外域包含五个免疫球蛋白——(Ig)像域紧随其后三纤连蛋白(Fn III)领域,跨膜区域,和细胞内的地区由四个守恒的细胞质(CC)域。Robo4非常特殊的结构。只有两个Ig-like域和两个Fn三世在细胞外的地区,和图案的胞内区域仅由CC0和CC2。Robo1——Robo3表达在很多组织在开发过程中,尤其是在神经系统,而Robo4特别是内皮细胞的表达。

3所示。狭缝/无袖长衫途径的生理功能

身体和生理神经和血管连接,和动静脉和神经网络系统在大多数生物是交织在一起的。在发展中神经系统,神经轴突感环境因素通过生长锥和形成伪足结构附加到生长锥的灯丝在前面通过受体/配体相互作用。狭缝/无袖长衫信号起着重要的作用在轴突导向作为排斥,防止轴突移民到不恰当的地点在神经系统的形成(15]。

Robo4由内皮细胞只表达了。迪金森et al。21)发现Robo4 mRNA表达胎盘小动脉和小静脉,Robo4蛋白在滋养层细胞表达血管生成,Slit3信使rna也在胎盘组织中检测到。也有证据表明,Slit2蛋白定位在胎盘绒毛的合胞体滋养层,而Robo1表达合胞体滋养层的胎盘绒毛滋养层毛细血管。这表明Slit2可能由滋养层细胞分泌以旁分泌的方式和调节内皮细胞功能和血管生成绑定Robo1内皮细胞。oxygen-induced老鼠视网膜病变模型,Robo4基因表达水平明显高于对照组,而Slit1-3和Robo1-3基因表达水平与对照组没有明显不同。进一步研究表明,重组Slit2可以减少视网膜脉络膜血管生成和血管生成,并敲Robo4会改变这些影响26]。

的形成发生在促进肿瘤血管生成有重要作用,发展和转移的肿瘤。人们已经发现,有两种受体,Robo1和Robo427- - - - - -29日),在血管内皮细胞。在狭缝/无袖长衫信号通路,他们对血管内皮细胞有不同的影响,进而影响新血管的形成。在促进肿瘤血管生成,王et al。30.]发现人类脐静脉内皮细胞(HUVECs) Robo1受体和Slit2由肿瘤细胞分泌可以绑定到它,吸引HUVCE迁移到肿瘤和诱导肿瘤血管生成。这个过程依赖于参与Robo1和磷脂酰肌醇激酶。如果Robo1的活动受阻将减少微血管形成和减少人类恶性黑色素瘤A375细胞的肿瘤体积(30.]。

赛斯等。31日]发现Robo4表达检测血管内皮细胞的黑色素瘤,肾癌,肺癌,肝癌和其他恶性肿瘤。作者还发现Robo4可以抑制血管内皮生长因子和纤维母细胞生长因素被激活Slit2细胞迁移。Stella et al。32)报道,狭缝/ Robo1信号通路能够抑制motility-induced内皮细胞迁移。肝细胞生长因子(HGF)诱导细胞迁移,入侵,可促进血管生成钝化Slit2基因核或无袖长衫基因异常表达。

除了这些功能,狭缝/无袖长衫信号通路调节的其他进程参与细胞生长,包括肌细胞生成,肾脏感应,白细胞游走,心脏管形成,血管损伤和修复(33- - - - - -35]。

4所示。狭缝/无袖长衫通路和胰腺的发展

供养et al。36)表明,Robo1和Robo2胰腺的发展发挥了重要的作用。同时击倒Robo1和Robo2导致显著减少小鼠胰腺体积,特别是在胰腺的负责人在发展中胚胎;然而,敲打出Robo1或Robo2就没有这种效果。和老鼠破坏了Robo1/2,一些胰腺祖细胞获得肝脏祖细胞的特点。进一步的遗传谱系追踪发现,一些Robo1/2淘汰赛胰腺细胞迁移在胚胎阶段,形成的一部分肝脏。作者的研究表明,无袖长衫受体发挥重要作用在维持胰腺组织的身份。在进一步的体内和体外研究中,供养等人表明,无袖长衫失活导致亚稳状态的扩散影响的内胚层细胞和胰腺祖细胞通过与YAP交互/通路。

5。狭缝/无袖长衫通路和胰脏癌

接受研究的142名患者早期临床阶段(I / II)胰腺癌不接受新辅助治疗,Biankin et al。12]发现突变在狭缝的组件/无袖长衫途径不仅是相对常见,而且还与患者的预后密切相关。在这些患者中,再观察总体存活率高肿瘤患者表达Robo2与Robo2低表达患者相比,而相反的模式观察Robo3表达式(37]。

然后,一些学者进一步探讨狭缝的作用/无袖长衫通路在胰腺癌。第五次祈祷et al。13]发现缝隙/无袖长衫通路甲基化变化48%的胰腺癌患者的全基因组测序胰腺癌标本。Gohrig et al。38)发现Slit2 mRNA表达下调在胰腺癌和与淋巴结转移有关。进一步的实验表明,在MiaPaCaTR-Slit2, Slit2可以直接抑制肿瘤细胞侵袭转移关系。在胰腺癌的小鼠模型,高表达Slit2可以抑制胰腺肿瘤的生长,减少其体积,抑制胃及十二指肠肿瘤入侵,抑制淋巴转移、远处转移,肿瘤血管生成。击出Robo1可以提高胰腺肿瘤的浸润和转移38]。与此同时,作者也证实,Slit2的表达可以抑制胰腺肿瘤周围神经(的入侵能力38]。

Sabatier et al。37]表明Robo3 Robo2抑制剂,高Robo3 mRNA的表达与胰腺癌患者的不良预后有关。随后,韩寒et al。39)发现Robo3蛋白表达在胰腺癌升高与正常胰腺组织。此外,它的表达与肿瘤并行阶段,增加和Robo3水平负相关与Robo1 Robo2。Upregulation Robo3表达在人类胰腺癌细胞系PANC-1和Capan-1显著提升他们的增长和老鼠入侵。在老鼠模型中,高表达的Robo3提升肝脏肿瘤的生长和转移。

总的来说,这些研究表明潜在矛盾的角色缝/无袖长衫信号在胰腺癌(总结表1)。进一步的研究将需要澄清这个复杂的信号通路是如何参与的开发和进展胰腺癌和患者的关系的结果。

6。狭缝的机理/无袖长衫信号通路在胰腺癌

各种各样的细胞信号通路在胰腺癌扮演著名的角色,包括WNT /β连环蛋白,TGF -βNF -κB和HGF信号通路。每一个在胰腺癌中扮演不同的角色通过影响肿瘤的生长、迁移、入侵和转移。

大量的基因调节细胞增殖、分化,肿瘤发生是由WNT /转录调控的β连环蛋白通路。WNT /异常变化β连环蛋白信号已经被证明在各种肿瘤如胰腺癌、颈、肺、胃和结肠直肠癌42- - - - - -46]。Slit2的高表达与胰腺癌患者的临床结果,乳腺癌、肺癌、和结肠直肠癌等(38,47- - - - - -49]。一个可能的解释这个观察抑制WNT /β连环蛋白通路Slit2 /无袖长衫信号,增强的形成β连环蛋白和钙粘蛋白复合物,增加肿瘤细胞粘附和抑制肿瘤入侵和迁移,从而改善患者预后。抑制WNT /β连环蛋白通路可能因此狭缝的主要机制/无袖长衫通路抑制胰腺癌生长。Robo3 Robo2的抑制剂,激活WNT /β连环蛋白通路,从而促进胰腺癌增长和入侵39]。

胶质瘤是90 kda由间充质细胞分泌的糖蛋白(50]。跨膜细胞表面受体,胶质瘤的满足,是一种原癌基因的产物c-MET和通常表达在上皮细胞。HGF的绑定了激活几个信号通路,包括MAPK和PI3K,调节扩散,入侵和癌细胞的迁移,包括胰腺癌(51]。在胰腺癌的小鼠模型,HGF抑制剂减少肿瘤的生长,侵犯和远处转移。狭缝/无袖长衫信号可以下调遇到信号,从而打击HGF-MET交互对肿瘤细胞的影响。

胰腺癌是由高度异构组织间质。肿瘤基质主要由胰腺星状细胞,myofibroblasts,神经纤维,透明质酸,脂肪细胞,免疫细胞,炎症细胞,和其他组件。肿瘤间质成分占据了超过一半的体积,和间隙之间的肿瘤细胞分布组件与不成熟的腺样结构。肿瘤微血管高度压缩,使化疗药物难以到达肿瘤细胞有效浓度。因此,大多数药物治疗疗效差。

TGF -β扮演一个角色在推动发展、移民、入侵,胰腺癌的转移52]。目前,TGF -β抑制剂结合吉西他滨化疗已经用于胰腺癌治疗的临床试验和取得承诺的结果。吉西他滨结合TGF -β抑制剂显著延长总生存期和无病生存期(53]。Pinho et al。41]表明Robo2表达在上皮和基质正常成年小鼠的胰腺,而Robo2缺席上皮细胞在cerulein-induced模型小鼠的急性胰腺炎。在小鼠模型中,TGF -β政府导致的激活胰腺间质,促进强有力的抗炎反应,这是由TGF -治疗逆转β抑制剂galunisertib。因此,本研究的作者定义Robo2基质抑制基因。数据1和2说明潜在的缝隙/无袖长衫信号参与胰腺癌。

对化疗不敏感是一个至关重要的因素在与胰腺癌患者的不良预后。吉西他滨,这是通常用于胰腺癌的治疗(54),是一个核苷酸模拟和抑制核苷酸还原酶,导致DNA不对称和抑制肿瘤细胞生长。然而,胰腺癌是高度耐吉西他滨,限制了其临床效用。研究小分子核糖核酸的表达和功能之间的关系(microrna)和肿瘤化学敏感性近年来受到越来越多的关注(55- - - - - -58]。他等。40]表明Robo1表达与胰腺癌微rna - 218水平负相关。高表达的微rna - 218可以抑制胰腺癌的侵袭转移。刘等人。59发现微rna - 218可以提高吉西他滨治疗胰腺癌细胞的敏感性,促进肿瘤细胞凋亡。低Robo1表达水平可能因此导致耐吉西他滨在胰腺癌。

7所示。结论

尽管大量的基础和临床研究,胰腺癌仍是一个恶性肿瘤,预后很差。狭缝/无袖长衫信号通路,最初被描述为一个axon-directing因素,近年来已被证明扮演更多的角色在细胞增长,移民,和生存。狭缝/无袖长衫表达式通常是表达下调或检测不到晚期癌症,和狭缝/无袖长衫信号被认为作为一个肿瘤抑制抑制肿瘤的浸润和转移。然而,缝隙/无袖长衫信号在胰腺癌的作用目前争议,仍有待澄清。突出问题需要解决包括哪些具体的狭缝和无袖长衫家族蛋白质扮演主要角色(s)在胰腺癌和其他途径,如cytokine-and增长factor-activated通路,调节信号通过狭缝/无袖长衫影响肿瘤细胞入侵,转移和血管生成。鉴于缝/无袖长衫通路调节多种致癌信号事件,针对这个途径可以有潜力作为小说的抗癌治疗。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢所有工作人员的普通外科学系,北京协和医院,北京协和医学院,中国的中国医学科学院。本研究项目支持的中国医学科学院医学科学创新基金(2016 - i2m 3 - 005)和国家重点研究和发展计划由科技部在中国(2017 yfc1308602)。

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