17的作用β雌二醇在胶质母细胞瘤细胞细胞增殖和线粒体健身

文摘

神经胶质瘤是最常见的原发性肿瘤的中枢神经系统(CNS)的成年人。之前的数据显示,雌激素影响癌细胞,但其效果是cell-type-dependent和争议。本研究旨在分析雌二醇(E2、5海里)的影响在人类多形性成胶质细胞瘤U87-MG细胞以及它如何可能影响细胞增殖和线粒体健身。我们监控细胞增殖xCELLigence健身通过评估技术和线粒体基因的表达参与线粒体生物起源(PGC1α,SIRT1, TFAM),氧化磷酸化(ND4、Cytb COX-II,考克斯四世NDUFA6,和ATP合酶),和动力学(OPA1, MNF2、MNF1 FIS1)。最后,我们评估Nrf2核易位采用免疫分析。我们的研究结果表明,E2导致显著增加细胞增殖,在基因的表达显著增加参与线粒体健身的各种机制。最后,E2治疗导致显著增加Nrf2核易位显著增加的目标基因的表达(即。血红素oxygenase-1)。我们的研究结果表明,E2促进胶质母细胞瘤细胞增殖和调节基因的表达参与线粒体健康和药物抗性途径。

1。介绍

神经胶质瘤是最常见的原发性肿瘤的中枢神经系统(CNS)的成年人。脑胶质母细胞瘤是最常见的和侵略性的肿瘤在人类生存中值诊断[14到17个月后1,2]。靶向治疗癌症相关的目标(即针对无处不在。、埃罗替尼、吉非替尼)取得了有限的成功3- - - - - -5),以进一步加强需要glioma-specific新的分子靶点的识别。随着新技术的出现,一些最近的研究重申了在各种癌症代谢重编程的重要性。糖酵解的重要性在某些癌症的生存和发展是不可否认的,这是越来越明显,癌细胞可能使用许多其他代谢途径来驱动他们的表型(6]。之前的数据显示,雌激素影响胶质母细胞瘤细胞由于某些恶性胶质瘤表达雌激素受体(人)7,8]。一直用这个证据,ER-modulator他莫昔芬抑制某些恶性胶质瘤的生长(9- - - - - -11]。

此外,一项研究表明,高浓度的17 -β雌二醇导致人类乳腺癌细胞凋亡MCF-7行:这个结果没有显示较低的长出来的条件er阴性乳腺癌人类细胞系MDA-MB 23112]。除了它的核函数,雌二醇还在线粒体中扮演着重要的角色。线粒体电子传递链由几个复合物形成的核和线粒体基因组编码的蛋白质。此外,E2在线粒体生物能量学函数过程中发挥作用,调节微黏度的内膜(13)和诱导线粒体生物起源的基因在肝细胞(14]。其他报道,长期E2治疗增加核呼吸因子- 1 (NRF-1)蛋白在大脑血管大鼠去卵巢后的骨骼状况(15]。有趣的是,高雌二醇浓度(约可达米)降低线粒体DNA内容,和ATP形成和这些影响没有显示在小浓度(16,17]。由于这个原因,在这个工作中,我们研究雌二醇在低浓度的影响。

鉴于此,雌二醇可能会产生在不同条件下细胞生长或死亡,取决于人的表达在大脑和其他组织和雌二醇浓度(18- - - - - -20.]。我们分析了雌二醇的影响在人类多形性成胶质细胞瘤U87-MG细胞以及它如何可能影响细胞增殖和线粒体健身。

2。材料和方法

2.1。细胞培养和药物治疗

人类胶质母细胞瘤细胞(U87-MG)从写明ATCC购买公司(意大利米兰)。细胞悬浮在DMEM (Gibco猫。# 11965092)培养基含有10%胎牛血清(的边后卫,Gibco类别。10082147),100 U /毫升青霉素、链霉素和100 U /毫升(Gibco、类别号15070063)。confluency 80%,细胞通过使用trypsin-EDTA溶液(0.05%胰蛋白酶和0.02% EDTA、Gibco、类别。25300054)(21]。20μ17克/毫升β雌二醇(E2)(类别。E2758 Sigma-Aldrich、米兰、意大利)的解决方案是在绝对乙醇(类别1毫升。51976年Sigma-Aldrich、米兰、意大利),分别添加到细胞培养的实验最终浓度为5.0 nM。

2.2。细胞增殖的实时监控

xCELLigence实验使用RTCA(实时细胞分析仪)DP(双板)仪器根据制造商的指示(罗氏应用科学,曼海姆,德国,究其生物科学,圣地亚哥,CA)。RTCA DP仪器包括三个主要组件:(i) RTCA DP分析仪,保持湿润孵化器内维持在37°C和5%的公司₂(二)RTCA控制单元与RTCA软件预装,和(3)E-plate 16扩散试验。首先,我们定义的最佳播种数量由细胞滴定和增长实验获得显著的细胞指数价值和一个常数细胞生长(数据未显示)。我们增加了100μl细胞培养基的E-plate 16,我们把它落在组织培养罩在室温下30分钟:这个过程确保文化媒体和E-plate表面之间的平衡。我们E-plate 16插入一个摇篮RTCA DP分析仪的口袋,和我们进行空白的阅读背景测量阻抗的细胞培养基。我们增加了100μl电池解决方案的最终浓度为2500细胞/在E-plate 16,,推荐,我们等了30分钟开始前24小时自动监测每15分钟。

2.3。实时PCR基因表达分析

RNA被试剂盒提取®试剂(分类号15596026,表达载体,卡尔斯巴德、钙、美国)。高容量的第一链cDNA当时合成cDNA逆转录工具包(分类号4368814,应用生物系统公司,福斯特城、钙、美国)。高cDNA质量检查,考虑看家基因Ct值。定量实时PCR进行期的快速实时PCR系统,应用生物系统公司,使用SYBR绿色PCR MasterMix(分类号4309155,生活技术,意大利蒙扎)。特定PCR产品被检测到的SYBR荧光绿色,双链DNA结合染料。引物设计使用爆炸®(基本局部比对搜索工具、NBCI NIH),考虑到最短的扩增子提议:引物的序列如表所示1,β肌动蛋白是用作看家基因。引物被Metabion购买国际AG (Planneg,德国)。相对mRNA表达水平阈值计算的周期(Ct)每个PCR产品和规范化的价值β肌动蛋白通过使用一个比较2^量ΔΔCt方法。

2.4。免疫细胞化学

细胞种植在盖玻片上直接免疫荧光和处理之前17β雌二醇(E2)的最终浓度5海里。与PBS洗涤后,细胞被固定在4%多聚甲醛(类别。1004968350 Sigma-Aldrich,意大利米兰)在室温下20分钟。随后,细胞被孵化与初级抗体TFAM稀释1:200年,一夜之间在4°C。第二天,细胞被洗了三次在PBS 5分钟和孵化二级抗体:TRITC(抗体、圣克鲁斯生物技术、圣克鲁斯,CA,美国)在稀释1:200 1小时在室温下。幻灯片是安装中包含DAPI (4′, 6-diamidino-2phenylindole、类别。sc - 3598,圣克鲁斯生物技术、圣克鲁斯,美国CA)可视化细胞核。获得的荧光图像使用蔡司Axio成像仪Z1显微镜Apotome 2系统(蔡司、米兰、意大利)。控制,验证了免疫染色的特异性省略孵化主要或次要的抗体。免疫反应性评估考虑免疫荧光的信噪比。

2.5。统计分析

使用以SPSS11.0软件进行统计分析。统计学意义( )实验组的差异决定了费舍尔多重比较的方法分析。比较治疗组,零假设测试通过单因素方差分析(方差分析)为多个组或未配对t以及为两组,数据提出了平均数±标准差。

3所示。结果

3.1。E2诱发恶性胶质瘤细胞增殖和线粒体代谢基因表达

我们首先旨在研究E2对细胞增殖的影响。如图1E2治疗导致显著增加细胞增殖在U87-MG细胞,以细胞指数显示由xCELLigence技术。3小时后细胞指数已经显著增加( )与E2治疗,这样的效果还是明显的后9小时的治疗( )。因此,我们调查了关于线粒体生物起源E2对线粒体代谢的影响,氧化磷酸化和动力学。如图2(一个)PGC1, E2导致显著增加α基因表达后1小时的治疗( ),和这样一个表达减少时间的方式达到24小时后的控制水平。始终如一,我们观察到显著增加两个额外的线粒体生物起源的生物标志物(即。,SIRT1 TFAM)(数据2 (b)和2 (c))。这组实验表明,E2导致显著( )SIRT1和TFAM 1小时后基因表达的E2治疗,等表达持续增加在其他时期的观察。如图3E2治疗也导致显著改变基因的表达参与氧化磷酸化。E2治疗明显增加ND4 Cyb4、COXII COXIV,考克斯和NDUFA6小时治疗后基因表达的E2(数字3(一个)- - - - - -3 (e))。同样,ATP合酶基因表达显著增加治疗和3 h达到顶峰后E2药理治疗(图3 (f))。此外,E2表现出显著的正面效应表达式控制线粒体动力学。E2治疗导致显著( )增加OPA1、MNF2 MNF1基因表达(图1小时后治疗4(一)- - - - - -4 (c))。一致,E2治疗导致显著( )增加FIS1基因表达后3小时的E3治疗(图4 (d))。最后,这些结果进一步证实了免疫细胞化学分析,证明增加TFAM蛋白表达和增加线粒体网络以mitotracker染色(数字5(一个)- - - - - -5 (d))。

3.2。E2诱发Nrf2核易位和增加血红素Oxygenase-1表达式

评估的影响E2通路的激活参与药物抗性机制,我们评估Nrf2的核易位。我们的数据表明,E2治疗导致显著增加核易位后24小时治疗相比,未经处理的细胞(数字6(一)和6 (b))。持续观察,我们还表明,HO-1 Nrf2-targeted基因,调节后E2治疗( )(图6(一))。

4所示。讨论

先前的研究表明,高浓度雌二醇,低长出来的条件下,抑制细胞增殖,增加细胞凋亡在雌激素受体阳性乳腺癌细胞的持续激活物途径(12,22]。这些发现强调高剂量雌激素治疗的抗肿瘤效应的基础在绝经后妇女大约40年前20.]。最近,高浓度雌二醇在肾上腺癌显示触发凋亡细胞(23),这表明这些细胞毒性的机制雌二醇的影响仍有待进一步阐明。恶性胶质瘤是最激进的类型的脑部肿瘤,预后不良和对化疗的反应有限和其他治疗策略24,25]。失败的治疗产生耐药性的肿瘤细胞治疗导致细胞凋亡(26];因此,新药目标替代途径是必需的。在目前的研究中,E2诱导细胞增殖和胶质母细胞瘤细胞中线粒体代谢相关基因的表达。雌二醇,雌激素的主要形式,通过激活细胞内信号通路介导其影响在神经元和胶质细胞27]。以前的研究对肿瘤细胞表现出雌激素的影响有争议的结果(28]。关于胶质母细胞瘤,流行病学证据表明E2肿瘤抑制作用[29日]。胶质母细胞瘤的发展的速度增加男人:15 - 49岁的女性(女性生育年龄的)有生存优势与男性和绝经后女性(29日- - - - - -31日]。这些结果表明,雌激素参与抑制胶质母细胞瘤,但如何做到了解甚少。相比之下,我们的数据表明,E2 U87-MG胶质母细胞瘤细胞系的诱导细胞增殖。然而,不同的ER的表达β可以解释,至少在某种程度上,这种差异与之前发表的报告。在这方面,多个ERβ在各种癌症亚型,可能存在不同的角色(32- - - - - -34]。ERβ在慢性淋巴白血病2同种型增加,前列腺癌、非小细胞肺癌,乳腺癌,卵巢癌(35]。不断恶化的无病生存期和总生存期的患者与ERβ2表达与三苯氧胺治疗的患者(36]。此外,呃β2是也参与前列腺癌的转移(37]。此外,呃β3限制睾丸(38]。呃β5是在卵巢癌和前列腺癌和与不良预后相关39),而ERβ5表达与非小细胞肺癌预后良好,授予对化疗的敏感性agent-induced细胞凋亡在乳腺癌细胞39]。几个作者先进,ERβ5主,建立了“绿带运动”中高度表达的细胞相比,ERβ1,呃β2,呃β4 (34,40]。E2对胶质母细胞瘤进展的影响有关的数据进一步支持我们的研究结果显示,E2诱发Nrf2核易位和HO-1表达式。雌二醇还施加nongenomic快速行动通过直接交互的雌二醇plasma-associated人队和第二信使通路的激活41]。雌二醇的晚,持续影响中描述这项研究表明nongenomic雌二醇无关的快速行动。在这方面,它已成为明显的恶性细胞受益匪浅增加Nrf2通路活动:这是第一次观察到在肺癌42),以及随后在许多其他类型的癌症,如胰腺癌、卵巢、肝脏和胆囊癌症(43]。异常Keap1-Nrf2信号导致无线电和药物抗性和提供了癌细胞的生长优势,由于cytoprotective基因的组成型表达44]。多个机制Nrf2 overactivation已经找到,如体细胞突变KEAP1或者NFE2L2,删除NFE2L2的第2外显子,抑制蛋白的异常表达,转录诱导癌基因和激素(45]。之前的结果表明,“绿带运动”细胞,抑制Nrf2和p62减少肿瘤发生的属性,如细胞入侵和anchorage-independent增长(46]。此外,Nrf2也可以作为关键代谢重编程的平衡因素,Nrf2可以调节能量代谢和抗氧化剂活性氧反应神经胶质瘤生长和发育。我们的结果与这些观察结果相一致,表明E2导致显著增加线粒体代谢相关基因的表达,生源论和动力。此外,我们的研究结果表明,E2 HO-1导致显著增加,这是与增加药物抗性和增殖相关表型(47,48),从而进一步确认我们的观察。我们的数据表明,E2在GBM发展中起着重要的作用,改善线粒体健身,强调它的作用在治疗耐药机制:这可能会导致未来的研究的新的治疗策略。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

这项工作是卡洛博士的博士论文的一部分Castruccio Castracani(神经科学国际博士项目)。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

CCC、马和村的概念和设计做出了巨大的贡献,获得数据或分析、解释数据;村、CCC和DT起草文章和修改它极度相关知识内容;噢,广告,哒,SK, MC, DT,风湿性关节炎,和村进行体外实验;所有作者批准了最终版本的手稿。卡洛Castruccio Castracani,卢西亚Longhitano Daniele Tibullo,乔凡尼李Volti贡献同样这项工作。

确认

这项工作得到了卡塔尼亚大学研究经费,意大利(钢琴/ la Ricerca冷杉,2018 - 2020年)。

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版权©2020卡洛Castruccio Castracani等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。