改善抗生素的治疗疗效Oxaliplatin-Based但不是Irinotecan-Based治疗晚期结直肠癌患者

文摘

背景。铂和伊立替康通常用于治疗晚期结直肠癌(CRC)患者。抗生素提高铂的细胞毒性而不是伊立替康在结肠癌细胞系在体外。本研究回顾性评估抗生素是否提高铂的治疗功效——但不是irinotecan-based先进CRC患者的治疗。患者和方法。220先进CRC病人的医疗记录铂或irinotecan-based治疗进行回顾性综述。铂和伊立替康组进一步分为antibiotic-treated(组1)和antibiotic-untreated子组(组2)。结果。在铂组1和2,反应率(RR)是58.2%和30.2%,而疾病控制速率(DCR)是92.5%和64.2%,分别;中位无进展生存(PFS)是10.5个月(95%可信区间(CI) = 7.5 - -12.2)和7.0个月(95% CI = 17.0 - -26.0),分别,中位总生存期(OS)是23.8个月(95% CI = 5.1 - -9.1)和17.4个月(95% CI = 13.1 - -24.9),分别。伊立替康组1和2,RR为17.8%和20.0%,而DCR是75.6%和69.1%,分别;PFS中值为8.2个月(95% CI = 6.2 - -12.7)和7.9个月(95% CI = 12.0 - -23.0),分别和OS中值为16.8个月(95% CI = 5.9 - -10.6)和13.1个月(95% CI = 10.4 - -23.7),分别。结论。改善oxaliplatin-based疗法的治疗效果在先进的CRC患者中,添加抗生素是一个潜在的治疗选择。

1。介绍

铂和伊立替康是抗癌药物用于治疗癌症患者(1,2),在结直肠癌(CRC)患者中,铂和irinotecan-based疗法通常是用作一线或二线治疗(3- - - - - -6]。然而,他们先进的CRC患者治疗效果是有限的。某些类型的细菌调解胰腺癌细胞系的耐吉西他滨和铂而不是伊立替康的结肠癌细胞株(7]。回顾性研究显示,抗生素提高gemcitabine-based治疗晚期癌症患者的治疗效果(8]。我们假设改善细胞毒性抗癌药物的治疗疗效通过添加抗生素是独立于肿瘤原发部位但依赖抗癌剂的类型。这项回顾性研究评估抗生素是否改善的治疗疗效oxaliplatin-based但不是irinotecan-based先进CRC患者的治疗。

2。方法

2.1。病人

病人的医疗记录(2011 - 2018)与CRC组织病理学诊断和管理的铂-或irinotecan-based疗法作为一线或二线治疗的回顾性综述了医学肿瘤学,日本东北大学医院。入选标准如下:(1)组织学证实直肠癌患者腺癌,(2)至少有一个可衡量的癌症病变的患者,(3)不可切除的患者或转移病灶,(4)病人至少有一个的铂或irinotecan-based疗法,和(5)患者的治疗疗效oxaliplatin-or irinotecan-based疗法已被计算机断层扫描(CT)评估至少一次。病人没有遇到这些入选标准被排除在研究之外。

最后,我们确定了120病人oxaliplatin-based治疗和100名患者接受了irinotecan-based治疗。铂组进一步细分为antibiotic-treated(组1;n= 67)和antibiotic-untreated(组2;n= 53)组。同样地,伊立替康集团进一步细分为antibiotic-treated(组1;n= 53)和antibiotic-untreated(组2;n= 47)组。

这项协议是由东北大学医院的伦理委员会批准。

2.2。治疗方法

oxaliplatin-based疗法在本研究过程如下:(我)mFOLFOX6: 85毫克/米²铂和200毫克/米²甲酰四氢叶酸的静脉注射/ 2 h,跟随400毫克/毫克²氟尿嘧啶(研究者用)静脉丸然后2400毫克/米²研究者用的46个h输液(2)袜:80毫克/米²通过s - 1天1 - 14和130毫克/米²在第一天的铂静脉注射(3)CapeOX: 1000毫克²卡培他滨的口头管理一天两次在1 - 14和130毫克/天²在第一天的铂静脉注射

irinotecan-based治疗过程如下:(我)mFOLFIRI: 150毫克/米²伊立替康和200毫克/米²甲酰四氢叶酸的静脉注射/ 2 h,跟随400毫克/毫克²研究者用静脉注射丸,然后2400毫克/米²研究者用给定的46个h输液(2)s - 1 +伊立替康:80毫克/米²通过s - 1天1 - 14和125毫克/米²伊立替康的第一天静脉注射(3)伊立替康:125毫克/米²伊立替康的每周两次静脉注射

铂组1和伊立替康组1都是服用抗生素从2周前开始的铂或irinotecan-based治疗,分别对第一个成像评价治疗疗效的铂或irinotecan-based治疗,分别使用CT。

2.3。评价

评估使用的反应在实体肿瘤反应评估标准1.0版(9]。完全缓解(CR);所有癌症铂后消失的迹象——或者irinotecan-based疗法)和部分响应(公关;减少≥30%的直径可测量病灶在CT)率结合起来,定义为反应率(RR)。CR、公关和稳定的疾病(SD);<下降30%和<增加20%的直径可测量病灶在CT)率结合起来,定义为疾病控制率(DCR)。铂或伊立替康的相对剂量强度的比值定义为实际总剂量计划剂量。综述了血液毒性的医疗记录和评估根据不良事件的常见术语标准4.0版(10]。

2.4。统计分析

中位无进展生存(PFS),中位总生存期(OS)使用kaplan meier方法计算。RR值和DCR组1和2之间基于确切概率法。单变量和多变量分析应对铂之间的关系——或irinotecan-based治疗和病人的背景和严重中性粒细胞减少。统计分析,包括单变量分析、多元分析、皮尔逊卡方检验,和确切概率法,进行了使用JMP®11 (SAS研究所Inc .,卡里、数控、美国)。被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。病人的特点

病人特点展示在表1。病人的数量oxaliplatin-based疗法作为一线或二线治疗组间可比性是1和2。同样的,病人的数量irinotecan-based疗法作为一线或二线治疗组间可比性是1和2。病人手术的数量为其主要病变是相当高的铂组2组1相比(表1)。然而,单变量和多变量分析表明,在病人手术的比例失衡铂组1和2不影响抗生素治疗之间的相关性和oxaliplatin-based疗法的治疗效果。


集团	铂			伊立替康
集团	Antibiotic-treated (n= 67)	Antibiotic-untreated (n= 53)		Antibiotic-untreated (n= 53)	Antibiotic-untreated (n= 47)

数量	67年	53		53	47
性
男性	38 (56.7)	29 (54.7)	0.9901	33 (62.2)	26日(55.3)	0.481
女	29 (43.3)	24 (45.3)		20 (37.8)	21日(44.7)
年龄(平均)	68 (27 - 86)	66 (24 - 83)		70 (32 - 80)	66 (38 - 83)
喀斯特状态
野生型	35 (52.2)	28日(52.8)	0.6653	22日(41.5)	26日(55.3)	0.1677
突变的类型	32 (48.8)	25 (47.2)		31 (58.5)	21日(44.7)
行oxaliplatin-based或irinotecan-based化疗
第一行	45 (67.1)	36 (67.9)	0.7569	21日(39.6)	15 (31.9)	0.4229
二线	22日(32.8)	17 (32.1)		32 (60.4)	32 (68.1)
主站点
左侧结肠癌	48 (71.6)	30 (56.6)	0.1314	31 (58.5)	33 (70.2)	0.2229
右侧结肠癌	19日(28.4)	23日(43.4)		22日(41.5)	14 (29.8)
铂的相对剂量强度(%)	72.1	71.3		69.4	65.8
切除原发部位
(+)	39 (58.2)	47 (88.7)	0.002	37 (69.8)	36 (76.6)	0.4456
(−)	28日(41.8)	6 (11.3)		16 (30.2)	11 (23.4)
一线化疗方案(%)
FOLFOX(加上bmab或cmab pmab)	53 (79.1)	33 (62.3)	0.0521
袜(加上bmab)	9 (13.4)	12 (22.6)	0.1874
CapeOX(加上bmab)	5 (7.5)	8 (16.9)	0.1816
FOLFORI(加上bmab rmab或AFL cmab或pmab)				38 (71.7)	32 (68.1)	0.6939
s - 1 +伊立替康				13 (24.5)	13 (27.7)	0.7216
CPT11				2 (3.8)	2 (4.3)	0.9023
平均数量的治疗(范围)
FOLFOX(加上bmab或cmab pmab)	17.1 (4-28)	18.9 (6-29)
袜(加上bmab)	学报》第4 - 14 10.5 ()	第5 - 13 11.2 ()
CapeOX(加上bmab)	9.5 (3 - 12)	10.1 (42)
FOLFORI(加上bmab rmab或AFL cmab或pmab)				16.9 (5-22)	15.8 (4-23)
s - 1 +伊立替康				10.5 (4-16)	11.8 (5 - 15)
CPT11				16.2(5日至18日期间召开)	15.8 (4-21)
Postchemotherapy
Irinotecan-based化疗	35 (52.2)	27日(50.9)	0.8879	0 (0)	0 (0)	1
Oxaliplatin-based化疗	0 (0)	0 (0)	1	21日(39.6)	15 (31.9)	0.4229
Cmab或者pmab +伊立替康	7 (10.4)	5 (9.4)	0.9011	5 (9.4)	4 (8.5)	0.8854
Trifluridine, tipiracil	19日(28.4)	15 (28.3)	0.9946	21日(39.6)	14 (29.8)	0.3034
Regorafenib	12 (17.9)	11 (20.8)	0.6943	12 (22.6)	13 (27.7)	0.563
曲妥珠单抗	1 (1.5)	0 (0.0)	0.3718	1 (1.9)	0 (0.0)	0.3439
Pembrolizumab	1 (1.5)	0 (0.0)	0.3718	1 (1.9)	0 (0.0)	0.3439

FOLFOX:氟尿嘧啶(研究者用)+草酸铂联合治疗;袜:s - 1 +草酸铂联合治疗;CapeOX:卡培他滨+草酸铂联合治疗;Bmab:贝伐单抗。计算使用皮尔逊卡方检验。

3.2。铂-或Irinotecan-Based治疗的效果

的RR和DCR铂和伊立替康组1和2都是给定的表2。RR和DCR明显高铂铂相比,组1组2。的RR铂组1和2 58.2%和30.2%,分别在DCR 92.5%和64.2%,分别。相比之下,没有显著差异在RR和伊立替康组之间及1和2。伊立替康集团的RR 1和2 17.8%和20.0%,分别在DCR 75.6%和69.1%,分别。


集团	铂			伊立替康
集团	Antibiotic-treated (n= 67)	Antibiotic-untreated (n= 53)		Antibiotic-treated (n= 53)	Antibiotic-untreated (n= 47)

CR	0	0		0	0
公关	39	19		11	8
SD	23	21		27	26
PD	5	13		17	11
RR (%)	58.2	30.2	0.0224	20.8	17	0.7778
DCR (%)	92.5	64.2	0.0201	71.7	72.3	0.6724

克雷格:完整的响应;公关:局部反应;SD、稳定的疾病;帕金森病:进步的疾病;RR:响应速度;DCR:疾病控制速度。使用确切概率法计算。

中间PFS和OS中值都明显长比铂铂组1组2。如图1(一),铂组1和2 PFS的中位数是10.5个月(95%可信区间[CI] = 7.5 - -12.2)和7.0个月(95% CI = 5.1 - -9.1),分别。如图1 (b),操作系统的中位数铂组1和2是23.8个月(95% CI = 17.9 - -26.0)和17.4个月(95% CI = 13.1 - -24.9),分别。

(一)

(b)

相比之下,没有显著差异之间的中间PFS和中位数OS伊立替康组1和2。如图2(一个),伊立替康组1和2 PFS的中位数是8.2个月(95% CI = 6.2 - -12.7)和7.9个月(95% CI = 5.9 - -10.6),分别。如图2 (b),伊立替康组1和2操作系统的中位数是16.8个月(95% CI = 12.0 - -23.0)和13.1个月(95% CI = 10.4 - -23.7),分别。

(一)

(b)

我们将铂组1和2分成两组,分别。在每一组中,患者接受静脉注射fluoropyrimidine oxaliplatin-1-mFOLFOX6组和oxaliplatin-2-mFOLFOX6组分配。在每一组中,患者接受fluoropyrimidine口头被分配到oxaliplatin-1-SOX / CapeOX组和oxaliplatin-2-SOX / CapeOX组。我们比较了反应速率,平均PFS和中位数OS之间oxaliplatin-1-mFOLFOX6组和oxaliplatin-1-SOX / CapeOX组或oxaliplatin-2-mFOLFOX6组oxaliplatin-2-SOX / CapeOX组之间,分别。如补充图所示1并补充图2,没有显著差异值PFS或中位数OS oxaliplatin-1-mFOLFOX6与oxaliplatin-1-SOX / CapeOX或oxaliplatin-2-mFOLFOX6组和oxaliplatin-2-SOX / CapeOX组,分别。

补充表中所描述的1之间的反应率没有显著差异oxaliplatin-1-mFOLFOX6 oxaliplatin-2-mFOLFOX6之间oxaliplatin-1-SOX / CapeOX或组和oxaliplatin-2-SOX / CapeOX组,分别。

3.3。血液毒性

的血液毒性值铂和伊立替康组1和2都是给定的表3。严重的白血球减少症和中性粒细胞减少患者的数量在铂组1铂组相比明显高2。贫血和血小板减少症发病率和胆红素增加,肝脏转氨酶,肌酐是类似铂组1和2。同样的,严重的白血球减少症和中性粒细胞减少患者的数量在伊立替康组1伊立替康组相比明显高2。白血球减少症、贫血和血小板减少症发病率和胆红素增加,转氨酶,肌酐是类似于伊立替康组1和2。


集团	Oxaliplatin-based疗法			Irinotecan-based疗法
集团	Antibiotic-treated (n= 67)	Antibiotic-untreated (n= 53)		Antibiotic-treated (n= 53)	抗生素治疗(n= 47)

白血球减少症	9 (13.4)	1 (1.9)	0.042	11 (20.8)	5 (10.6)	0.156
嗜中性白血球减少症	22日(32.8)	5 (9.4)	0.016	20 (37.7)	6 (12.8)	0.045
贫血	7 (10.4)	5 (9.4)	0.854	2 (3.8)	2 (4.3)	0.751
血小板减少症	3 (4.5)	5 (9.4)	0.281	5 (9.4)	4 (8.5)	0.881
海拔胆红素	2 (3.0)	2 (3.8)	0.812	2 (3.8)	1 (2.1)	0.564
海拔AST和ALT	7 (10.4)	5 (9.4)	0.854	5 (9.4)	6 (12.8)	0.441
海拔的肌酐	0 (0.0)	1 (1.9)	0.2	0 (0.0)	0 (0.0)	1

ALT:丙氨酸转氨酶;AST:天冬氨酸转氨酶。计算使用皮尔逊卡方检验。

3.4。单变量和多变量分析

单变量和多变量分析的结果如表所示4。我们找到了一个显著的响应关系oxaliplatin-based治疗和抗生素治疗(单变量分析: ;多变量分析: )。其他七个因素与响应oxaliplatin-based治疗没有显著相关。此外,所有八个因素与响应irinotecan-based治疗没有显著相关。


	n(%)	Oxaliplatin-based疗法			Irinotecan-based疗法
		单变量分析	多变量分析		单变量分析	多变量分析
			或(95%置信区间)			或(95%置信区间)

性
男性	67 (55.8)	0.611	1.81 (0.722 - -3.1222)	0.5896	0.8222	1.352 (0.745 - -3.089)	0.7856
女	53 (44.2)
年龄
≧65	68 (56.7)	0.249	1.861 (0.822 - -2.156)	0.3902	0.3389	1.698 (0.722 - -1.899)	0.4256
< 65	52 (43.3)
抗生素
未经处理的	53 (44.2)	0.0159	2.815 (1.656 - -7.228)	0.0155	0.5439	1.7989 (0.754 - -2.156)	0.6001
治疗	67 (55.8)
行化疗
第一行	81 (67.5)	0.4489	1.525 (0.758 - -2.115)	0.4998	0.5668	1.554 (0.564 - -2.225)	0.7054
二线	39 (32.5)
严重中性粒细胞减少(3或4级)
负	93 (77.5)	0.5564	0.789 (0.252 - -2.355)	0.4655	0.6612	1.882 (0.711 - -2.225)	0.5154
积极的	27日(22.5)
操作历史
负	34 (28.3)	0.191	0.289 (0.896 - -6.283)	0.174	0.311	0.7988 (0.315 - -8.256)	0.3598
积极的	86 (71.7)
Ras状态
野生型	63 (52.5)	0.8406	1.458 (0.787 - -1.552)	0.7154	0.7723	1.615 (0.498 - -2.125)	0.782
突变的类型	57 (47.5)
癌症主站点
右侧结肠癌	42 (35.0)	0.721	0.778 (0.324 - -2.336)	0.747	0.6129	0.756 (0.225 - -3.089)	0.7255
左侧结肠癌	78 (65.0)

或:优势比;置信区间:置信区间。计算使用皮尔逊卡方检验。

4所示。讨论

一项研究[7)透露,intratumor减少细菌的抗生素治疗增强抗肿瘤疗效吉西他滨在肿瘤的老鼠。在该报告的基础上(7),我们回顾表明,抗生素治疗增加gemcitabine-based治疗晚期癌症患者的治疗效果(8]。此外,减少细菌通过添加抗生素也增加铂的细胞毒性,但不是伊立替康的CRC细胞系在体外(7),这与我们的结果在这个研究是一致的。抗生素治疗是一个显著的因素与先进的CRC患者oxaliplatin-based疗法的疗效。

白血球减少症或嗜中性白血球减少症患者通常服用抗生素预防(11]。因此,这是不可避免的,大量先进的CRC患者服用抗生素白血球减少症或嗜中性白血球减少症而先进的CRC患者没有服用抗生素。这似乎表明,铂或irinotecan-based添加抗生素治疗不会增加细胞毒性的铂或irinotecan-based先进CRC患者的治疗。此外,似乎没有相关性增加白血球减少症的发生率,提高抗癌药物的治疗效果。然而,据报道,研究者用和草酸铂联合治疗对晚期结直肠癌患者myelotoxicity比袜疗法或CapeOX治疗晚期大肠癌的患者(12,13]。有较高的患者接受mFOLFOX6养生法在铂组1相比,那些在铂组2。这可能是一种解释为什么有较高的白血球减少症和嗜中性白血球减少症比铂铂组1组2。

据报道,主要的结直肠癌切除恶化晚期结直肠癌患者的预后14]。有一个显著提高手术切除率的主站点铂组2相比,那些在铂组1。铂集团的总体生存时间短2相比的铂组1可能部分归因于更高的切除主站点铂组2。

一项研究报道提高抗癌药物的治疗疗效通过添加抗生素在胰腺癌患者8),这表明这种改进是独立于肿瘤原发部位。相比之下,提高抗癌药物的治疗疗效通过添加抗生素似乎取决于抗癌剂的类型。

这项研究有一些局限性。首先,研究了一个回顾性的设计。第二,包括病人的数量是相对较小的。第三,研究仅限于CRC癌症类型。胃癌、胰腺癌患者接受oxaliplatin-based疗法在临床实践15,16]。此外,肺癌、胃癌、卵巢癌患者接受irinotecan-based治疗(2,17,18]。但是,我们没有评估添加抗生素的治疗疗效和安全性铂或irinotecan-based治疗患者的这些类型的癌症。第四,我们不能获得数据nonhematological毒性如腹泻的发病率。有数万亿的细菌在肠道黏膜19]。抗生素治疗减少肠道粘膜的细菌的数量,应该增加铂在肠道粘膜的细胞毒性,从而增加腹泻。第五,我们没有评估细菌是否存在于肿瘤组织病理上在我们的病人。梭菌属nucleatum肠道微生物组的一部分,与肿瘤发生密切相关的CRC (20.)和浸润癌组织先进的CRC患者(21,22]。可能是在一个大比例的患者,细菌渗透CRC组织。因此,改善oxaliplatin-based疗法的治疗效果可能是由于细菌减少肿瘤组织通过添加抗生素。需要进一步的前瞻性或回顾性研究,以克服这些限制。

5。结论

添加抗生素是一个潜在的治疗选择改善的治疗疗效oxaliplatin-based但不是irinotecan-based先进CRC患者的治疗。前瞻性或回顾性研究,以评估治疗疗效和安全性的铂或irinotecan-based添加抗生素治疗是必要的。

缩写

儿童权利公约:	结肠直肠癌
操作系统:	总生存期
PFS:	无进展生存
CT:	计算机断层扫描
RR:	反应率
克雷格:	完整的反应
公关:	部分响应
SD:	稳定的疾病
DCR:	疾病控制速度
帕金森病:	进步的疾病
ALT:	丙氨酸转氨酶
AST:	天冬氨酸转氨酶
或者:	优势比
置信区间:	置信区间。

数据可用性

用来支持研究结果的数据表和数据包括在工作。详细的回顾观测数据用于支持本研究的发现可以从第一作者(Hiroo Imai电子邮件:hiroo.imai.d8@tohoku.ac.jp在合理要求)。所有数据在当前的研究中没有个人标识符和保密。

伦理批准

本研究协议是东北大学医院的伦理委员会批准。

信息披露

所有作者同意负责所有方面的工作在确保相关问题的准确性或完整性的任何部分工作适当的调查和解决。

的利益冲突

Chikashi Ishioka,相应的作者,收到了来自东京合作肿瘤组,研究经费收到来自Chugai制药、小野制药、默沙东公司,辉瑞、阿斯利康、百时美施贵宝,詹森制药、Taiho制药、第一三共制药公司,有限,武田制药,并且是代表东北临床肿瘤研究和教育的社会,一个指定的非营利公司。Masanobu高桥接到小野制药研究经费。

作者的贡献

Hiroo Imai设计研究和写了初稿的手稿。Chikashi Ishioka贡献数据的分析和解释,并协助准备的手稿。所有作者造成了数据收集和解释和批判性回顾了手稿。所有作者批准了最终版本的手稿。

补充材料

补充表1:RRs dcr静脉fluoropyrimidine治疗组和口服fluoropyrimidine治疗组。补充图1:kaplan meier曲线(a) PFS和(b) oxaliplatin-1-mFOLFOX6组和oxaliplatin-1-SOX / CapeOX组的操作系统。PFS:无进展生存;操作系统:总体存活率。补充图2:kaplan meier曲线(a) PFS和(b) oxaliplatin-2-mFOLFOX6组和oxaliplatin-2-SOX / CapeOX组的操作系统。PFS:无进展生存;操作系统:总体存活率。(补充材料)

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