在乳腺癌细胞CD133:干细胞标记

文摘

最初与造血前体细胞,表面CD133的表达也存在于上皮和nonepithelial细胞从成人组织中与许多生物事件有关。CD133表达在实体肿瘤,包括乳腺癌,大部分的研究集中在其使用的表面标记检测细胞具有干细胞特性(即。癌症干细胞(二者))。不同与其他实体肿瘤,非常有限的和有争议的部分是信息的重要性CD133在乳腺癌中,最常见的女性恶性肿瘤在工业化国家。在这篇综述中,我们总结的最新发现CD133的含义在乳腺肿瘤,强调它的作用在肿瘤细胞三负表型的直接调节蛋白的表达参与转移和耐药性。我们提供更新CD133的预后作用,凸显其价值作为指标增加的非侵入性和侵袭性乳腺癌肿瘤细胞的恶性肿瘤。的分子机制的基础CD133水平在乳腺肿瘤的规定也被审查,突出实验策略能够抑制水平,可以考虑减少恶性肿瘤和/或防止乳房肿瘤的进展。

1。介绍

CD133 / prominin 1 (PROM1)是一个pentaspan跨膜单链糖蛋白(图1(一))主要是局部突起的细胞的质膜和特别是cholesterol-based脂质microdomains,表明其参与膜组织(1]。人类CD133的转录是由五个修复启动子,其中三个位于CpG岛和部分受甲基化(图1 (b)),导致拼接mrna导致CD133亚型可能不同的角色(2]。

CD133首先显示为单克隆抗体针对的目标AC133抗原决定基表达CD34的族群⁺造血干细胞从人类胎儿肝脏和骨髓(3]。尽管最初的CD133表达相关性的祖细胞(4,5),越来越多的证据表明,这种表面抗原也描述成人组织,包括乳腺(6- - - - - -10]。在正常乳腺组织,CD133不是干细胞标记在形态发生过程中发挥作用,调节导管分支和腔的基底细胞的比率(10]。尽管CD133已经不同与扩散有关,细胞生存,和自噬前体和/或成熟细胞(11),其确切作用不是定义一个特定的配体并没有发现。

CD133的表达是管制各种实体肿瘤;然而,尽管大量研究,这个表面抗原的作用在肿瘤发生及肿瘤进展在很大程度上是未知的12]。特别是,目前尚不清楚,在有争议的部分,CD133在乳腺肿瘤的作用,最常见的女性恶性肿瘤和癌症死亡的第二个原因。在工业化国家。本综述的目的是总结的最新发现CD133在乳腺癌的意义,关注其与恶性肿瘤的进化之间的关系。

2。CD133癌症干细胞标记

大多数实体肿瘤的研究一直集中在其使用的表面标记检测细胞具有干细胞特性(即。,癌症干细胞(二者))2,13]。由于其与其他CSC标记相比更受限制的表情如CD44和乙醛脱氢酶(ALDH), CD133长期以来被认为是最严格的指标在不同的实体肿瘤恶性前兆,包括乳腺癌[14]。

在乳腺肿瘤,CD133的角色作为CSC标记是首先在细胞系来源于BRCA1-associated小鼠乳腺肿瘤,CD133⁺细胞克隆形成更大,更高的增殖率和更大的能力在NOD / SCID小鼠形成肿瘤15]。在人类浸润性乳腺癌细胞系,克罗克et al。16)首先确定亚种群的细胞表达CD133的假定的CD44和CD24和ALDH CSC标记。当孤立fluorescence-activated细胞分类和功能化验,这些亚种群显示增长增加,集落形成能力,迁移,入侵,诱导小鼠的肿瘤发生和转移。特别是,ALDH^高CD44⁺CD133⁺mda - mb - 231细胞分离和mda - mb - 468细胞系,显示一个三负表型(ER、PR和HER2 -),显示增强的恶性/转移性行为在体外和在活的有机体内(16]。此外,CD44的族群⁺CD49^高CD133/2^高从er阴性肿瘤中分离出细胞被证明是丰富xenograft-initiating细胞能够形成三重阴性和er阴性/ her2阳性肿瘤(17),支持CD133的合适的分子识别二者在最激进的乳腺癌亚型。实际上,当CD133的表达在乳腺肿瘤细胞系评估不同的表型,很强的可变性。事实上,CD133的数量⁺细胞在claudin-low介于1和10%之间,在官腔细胞系达到了80%,在腔的和HER2 1到2%⁺细胞,质疑CD133水平和茎状的属性之间的等价乳腺癌肿瘤细胞(18]。由于这个原因,尽管最近也被用来作为二者的唯一标记(19],CD133属于著名的面板的分子,当恰当地结合,可以确定细胞干细胞在乳腺癌细胞系和初级肿瘤表型不同的表型(13,20.]。

3所示。预后标志物CD133

尽管数据有关的使用只CD133识别二者是矛盾的,到目前为止,大多数研究报告CD133一个重要的预测价值21]。不管怎样,因为二者通常表达CD133的预后意义表面抗原通常是与CD133的干细胞特性⁺细胞(13]。

CD133的角色作为乳腺癌预后标记被刘et al。首先证明,表明高PROM1浸润性导管癌中表达积极与负面clinic-pathological因素,肿瘤大小、淋巴结转移(22]。最近,这是证明CD133 mRNA和蛋白表达都是预后的重要生物标志物与肿瘤分级的增加呈正相关,发生淋巴结转移的负面公关和ER和积极的HER2状态,先进TNM阶段,和穷人总生存期(OS) (23- - - - - -25]。虽然细胞质和细胞膜CD133与短生存,膜积极性只有似乎带来最严重的病人的结果。此外,高的膜表达CD133在诊断与年轻显著相关,绝经前状态(26]。

尽管一般CD133和乳腺肿瘤恶性肿瘤之间的关系,一些争议问题的重要性CD133在肿瘤三负表型(TNBC)中CD133强烈hypomethylated其他乳腺癌亚型(27]。强烈的负相关TNBC CD133水平与临床分期的肿瘤被赵首先观察et al。28],使用CD133 TNBC患者循环肿瘤细胞检测批准它在预后中的作用的乳腺癌亚型(29日]。还在TNBC, Cantile等人建议不良预后可能是由于核CD133的定位错觉,通常显示了一个膜,偶尔细胞质,本地化(30.]。与前面的实验证据,科里纳et al .,细胞质的CD133的表达,描述一个普遍未能揭示统计协会CD133表达TNBCs患者的生存(31日]。这种冲突可能至少部分归因于众所周知的问题,涉及不同的抗体用于检测由cytofluorimetrical CD133和免疫组织化学研究[21),以及缺乏标准化的标准来定义分数用于量化的糖蛋白膜、细胞质、核水平。

最近的一项研究乳腺癌的基因表达式的结果执行在线(遮光黑布)算法确认CD133信使rna与遥远metastasis-free生存(时间)的所有亚型乳腺癌患者(24]。最近,CD133 mRNA和蛋白的过度表达了在公元前特征明显大军团,结果在TNBC和HER2特别高⁺肿瘤和证实的负面的预后价值CD133在所有乳腺肿瘤亚型(26]。

在乳腺癌,CD133也是有用的预测化学敏感性新辅助化疗(NAC) [32]。有趣的是,NAC治疗导致CD133的浓缩⁺正相关的细胞表面抗原与预后,相反其消极意义pre-NAC肿瘤(32]。CD133的潜在作用的药物抗性标记nonluminal乳腺癌亚型也提出,二者表达的相对富集的基础上系统性治疗后乙肝表面抗原(29日]。

3.1。CD133调节入侵TNBC-Derived细胞的潜力

各种信号通路,所有直接参与收购恶性属性,与实体肿瘤的CD133水平,支持它的作用在不同发展阶段的癌症,包括启动、进展、转移(12]。CD133的识别作为酪氨酸激酶的底物为Src和菲英岛的家庭表明其胞质域可能发挥重要作用(图的调节功能1(一))。特别是,酪氨酸的磷酸化- 828和酪氨酸- 852可能调节CD133 SH2-domain包含蛋白质的相互作用,这可能是参与许多细胞内信号事件(33),包括PI3K / Akt通路的激活34- - - - - -37]。

与其他实体肿瘤在方差,对信号在乳腺癌细胞CD133(图有关2)。有趣的是,几乎全部的乳房肿瘤数据关联与分子参与细胞CD133能动性和入侵,建议直接作用的PROM1调制的潜在恶性乳腺肿瘤。CD133的作用在调节乳腺癌细胞的迁移率是首先显示在一个小鼠模型和涉及c-Met和STAT3,下游的Wnt信号和负责任的癌症入侵和转移(38]。CD133的特殊作用的直接调制能动性和侵入性乳腺癌肿瘤细胞的潜力被证明TNBC-derived mda - mb - 231细胞系,由一个小细胞表达高水平的子集CD133在膜和细胞质的水平。值得注意的是,高CD133细胞显示低扩散(39),按照证据Di的鲣鱼et al .,只在TNBC表明,CD133 mRNA和蛋白积极与联会蛋白,细胞周期抑制剂进展(40]。CD133细胞也表现出更大的高附着力区域,符合一个更分化表型(39),根据描述CD133的作用在调节分化正常的乳腺(10]。另一方面,CD133细胞表现出更强的入侵能力高,暗示高转移潜能,依照CD133之间的正相关,在乳腺癌预后不良。这些数据的方差与其他研究,突出的价值CD133的数量⁺细胞表面抗原的表达水平,这至少在一定程度上可以证明一些差异描述CD133的乳房肿瘤预后的作用。

当mda - mb - 231表达不同程度的亚种群CD133受到二维电泳质谱分析,发现特定的蛋白质的签名,包括蛋白质已知管制和乳腺癌中扮演至关重要的角色39]。正如所料,最快的CD133细胞低表达低水平的蛋白质参与细胞周期和细胞凋亡,最入侵CD133细胞显示高表达的蛋白质高致癌/转移性角色。CD133-related蛋白包括actin-binding蛋白质tropomyosin4 (Tm4),调节高转移性乳腺癌细胞系和相关的乳房肿瘤的淋巴结转移(41和AdoHcyase(图2),扮演着一个关键的角色在DNA甲基化的控制42),在细胞周期的调控,细胞凋亡,细胞分化的乳腺癌肿瘤细胞(43]。值得注意的是,CD133的沉默Tm4 CD133细胞减少侵袭性和高表达,确定存在的直接机制CD133可以促进TNBC-derived侵袭性细胞(39]。

CD133和EMT标记之间的关系是在肿瘤细胞的转移性乳腺癌患者。特别是,随之而来的超表达N-cadherin和CD133显示在两个循环肿瘤细胞(44,45)和乳腺癌标本(46),即使两个分子之间的显著相关性和病人的预后并不完全展示。

4所示。CD133的标记低氧引起的恶性进展的可用性

发展的关键驱动力向更积极和抗肿瘤表型是肿瘤细胞的适应状态减少氧气可用性定义为缺氧(47- - - - - -52]。至少一半的所有实体肿瘤,包括乳腺癌,附上缺氧地区不同数量和大小,和反复出现的肿瘤往往表现出一种缺氧分数高于原发肿瘤(53]。瘤内缺氧已被确定为一个独立的组织病理学参数和不良预后指标,在乳腺癌中,就像在许多其他固体癌症,低氧的可用性与临床相关被报道为侵略性肿瘤行为(54]。

在实体肿瘤,包括乳腺癌,CD133通常是低氧引起的可用性通过upregulation HIF-1α(数据1 (b)和2),即使只在结肠癌细胞HIF-1的物理相互作用α与CD133启动子是证明(55- - - - - -58]。再次,几乎全部的CD133与低氧的可用性看着PROM1关联的研究作为二者的一个标志,在缺氧(即能增加50]。

在乳腺肿瘤,库里等人首先CD133的表达与标记相关缺氧和/或肿瘤微脉管系统的侵入性和非侵入性乳腺癌(23]虽然大部分的进一步研究关联CD133在TNBC低氧的可用性进行。在mda - mb - 231派生异种移植,CD133⁺细胞和癌症干细胞特征相关vasculogenic模仿(VM)(图2)和缺氧诱导的抗血管新生代理舒尼替[59]。在相同的细胞模型,只有CD133⁺在基底膜基质细胞形成VM频道复氧后,表明缺氧加速VM通过刺激CSC人口(60]。再次TNBCs,药物抗性与更高数量的CD133 / ALDH1或CD133 / CD146 coexpressing细胞处于静止状态自噬相关缺氧(61年]。进一步相关CD133和可用性低氧诱导自噬在patient-derived TNBC异种移植,缺氧CD133耐药性的增加⁺细胞,抑制自噬通路逆转药物抗性(61年]。

最近的在体外研究表明,缺氧的影响CD133的表达在乳腺癌肿瘤细胞表型是密切相关的,特别是他们的地位。事实上,低氧可用性似乎诱导CD133 ER⁺细胞和主要在细胞属于腔的一个亚型62年]。在方差与缺氧实验中,药物诱导在异种移植60),没有发现CD133的重要修改TNBC-derived细胞培养在低氧(62年]。这种差异的基础可能是CD133的糖基化状态的变化引起的缺氧,又负责任的异常检测细胞外糖化AC133抗原决定基,在神经胶质瘤细胞(63年]。

因为缺氧改善细胞的数量表达高水平的CD133和无创性MCF10DCIS细胞的恶性潜能64年),CD133的增加被认为是低氧引起的恶性演进的标志可用性无创和low-invasive乳腺肿瘤。

5。CD133的监管水平

CD133的表达是由许多细胞外和细胞内药物,肿瘤缺氧微环境和调节线粒体障碍似乎主要事件CD133水平(2,11]。特别是,缺氧的水平可以提高CD133 mRNA在转录水平和表演可以增加AC133抗原决定基的复苏,通过调节其糖基化状态(58,63年]。

除了hypoxia-related HIF-1的角色α,有一种普遍的协议与CD133启动子的转录因子是肿瘤相关的(12]。由于这个原因,尽管分配大量的证据CD133的水平增加了至关重要的作用在各种实体肿瘤的恶性潜能,监管机制,促进乳腺癌的CD133的表达在很大程度上仍是未知的。CD133之间的关系⁺癌症干细胞Notch信号是几所示肿瘤包括乳腺癌[65年,66年),但只有在胃癌细胞,直接绑定等级1的启动子区域CD133证明(67年]。在结肠癌和骨肉瘤,CD133表达负面受直接绑定p53的经典之中p53-binding序列CD133启动子(68年]。此外,TGFβ1能够调节CD133的表达在肝细胞癌的抑制DNMT1 DNMT3β表达式[69年)(图1 (b))。

异常的DNA甲基化,通常报道在许多人类癌症,似乎CD133的表达中发挥重要作用,并提出了放松管制的甲基化状态的基础增加CD133表达在乳腺癌。特别是,D伴侣和他的同事们(70年)报道,il - 6的甲基化引起的损失CD133乳腺癌基因转录启动子加强CD133在官腔通过自分泌环由p53的失活。此外,在细胞腔的表型,但不是在TNBC-derived细胞CD133的表达与MALAT1,最广泛研究的长编码RNA在癌症发展和进展,并且户珥RNA结合蛋白(图1 (b))。户珥/ MALAT1影响基因表达CD133可以调节EMT特性,表明这些分子可以控制的具体规定,至少在某种程度上,CD133-related肿瘤恶化[71年]。

5.1。PLC -β2调节CD133在乳腺癌细胞

意外角色的规定CD133 mRNA在乳腺肿瘤细胞被报道为PLC的beta 2对碘氧基苯甲醚(PLC -β2)(图2),低表达在肿瘤细胞的正常乳腺组织和调节,维持运动性的入侵细胞(72年,73年]。第一个直接的证据CD133的监管由PLC -β2在mda - mb - 231细胞,获得超表达的PLC显著降低膜相关和细胞质CD133的水平,与CD133-related并行入侵能力(46]。在相同的细胞模型中,PLC -β2调节CD133的数量⁺细胞具有干细胞特性。特别是,过度的PLC -β2减少CD44的数量⁺/ CD133⁺/ EpCAM⁺细胞增殖和CD133的入侵能力⁺/ EpCAM⁺细胞(子集74年]。

PLC的角色β2在调制CD133的表达也在乳腺肿瘤细胞在缺氧派生而来。特别是,文化低氧减少PLC -可用性β2增加数量和CD133表达ER⁺乳房肿瘤细胞。抵消减少PLC -β2避免CD133的增加引起的缺氧和显著降低HIF-1 hypoxia-related积累α(图2),一个假定的调节器的CD133细胞模型(62年]。同样的研究表明,PLC -β2不修改TNBC-derived细胞缺氧,未能引起CD133低氧的可用性。另一方面,它强迫诱导表达CD133的数量的减少⁺细胞,证实,也在这个乳腺肿瘤亚型,PLC -的作用β2表达下调CD133 (62年]。

PLC -β2是ectopically表达和调节细胞的数量表达CD133的无创性MCF10DCIS细胞(75年]。在相同的细胞模型中,所有的管理反式维甲酸(ATRA),目前用于管理急性早幼粒细胞白血病(76年)的诱发PLC)的表达β2 (77年),抵消了缺氧的影响在CD133表达up-modulating PLC)同工酶(64年]。这些数据构成的第一个证据,CD133水平可以通过作用于特定的信号分子和调制表明受体激动剂能upmodulate PLC -β2可以抵消CD133-related恶性属性在非侵入性和侵袭性乳腺癌肿瘤细胞。

6。结论

本文收集的数据关于CD133的表达在乳腺癌中表面抗原通常是与干细胞的表型相关。与作为癌症干细胞标记,我们回顾了CD133的价值作为一个预后因素和指标的恶性乳腺肿瘤的进展,突出其直接参与调节入侵潜力三负的乳腺癌肿瘤细胞表型。我们还修改了CD133基因表达的调节机制在非侵入式和侵入性乳腺癌肿瘤细胞,强调实验策略能够限制其表达水平可能构成新的治疗方法,以减少恶性肿瘤的基础和/或防止乳房肿瘤的恶化。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

Federica Brugnoli和西尔维亚Grassilli同样对本文亦有贡献。

确认

这项工作是费拉拉大学的赠款支持(意大利)从Unife-CCIAA VB和SC(意大利费拉拉)VB。

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