ki - 67表达是一个重要的预后因子只有当孕激素受体表达低雌激素受体阳性和早期乳腺癌her2阴性

文摘

客观的。虽然ki - 67的价值已经承认在乳腺癌,也存在争议。本研究的目的是展示ki - 67的预后价值根据孕激素受体(PgR)表达在患者雌激素受体(ER)积极,人类表皮生长因子受体2 - (HER2) -早期乳腺癌。方法。的记录nonmetastatic浸润性乳腺癌病人手术在一个单一的机构在2009年和2012年之间。主要终点是recurrence-free生存(RFS)和次要终点总生存期(OS)。ki - 67和PgR评估肿瘤手术后的免疫组织化学。结果。共有1848名患者参加本研究。223例(12%)患者高(≥10%)ki - 67,和1625年(88%)低ki - 67的表达。明显恶化RFS和操作系统中观察到的高与低ki - 67表达只有当PgR很低(< 20%)(和0.005,分别RFS和操作系统)。没有显著差异RFS和操作系统根据ki - 67高(PgR时和0.076)。RFS四组根据高/低ki - 67和PgR表达式比较。PgR低,ki - 67高表达组显示其中坏的结果( )。在多变量分析中,高ki - 67是一个独立的预后因子,当PgR很低(HR 3.05;95%可信区间1.50 - -6.19; )。结论。ki - 67有一个作为一个预后因子的价值只有在低PgR表达水平在早期乳腺癌。PgR应该考虑在评估乳腺癌患者的预后使用ki - 67。

1。介绍

乳腺癌患者的预后是高度可变的,取决于几个特点。乳腺癌是一个异构组肿瘤组织病理学、免疫组织化学(包含IHC)和遗传差异1- - - - - -4]。Clinicohistopathological特征一直被用来估计预后和决定治疗方案。替代方法使用广泛使用包含IHC检测雌激素受体(ER)、孕激素受体(PgR),人类表皮生长因子受体2 (HER2)和ki - 67已经被开发出来5,6]。最近,基因信息集成到诊所预测乳腺癌的预后和决定全身治疗7,8]。然而,由于高成本和技术问题,基因检测可能不是在世界的很多地方。生物标志物的角色仍然是重要的决定如果患者将受益于一个特定的治疗。

增加核扩散是恶性肿瘤的基本特征,是一个重要的参数的预测治疗反应(7]。ki - 67是一个代表性的增殖指数。许多研究ki - 67作为假定的独立预测临床结果治疗预后的标志值以及无病和总生存期(9- - - - - -17]。然而,还有一个争论ki - 67的使用,一些研究表明,ki - 67缺乏预后价值(18,19]。

圣加伦一致公认的区分“腔的像”和“导管b”肿瘤的价值和支持ki - 67的预后信息传递(20.]。基因分析的发展使得更精致的乳腺癌亚型的定义。患者IHC-based腔的一个肿瘤低PgR组无病生存更比高PgR集团[21]。一项研究报告称,51.3%的包含IHC腔的内肿瘤PgR表达式≤20%下跌内在腔的分类,而只有30.9%的包含IHC腔的B肿瘤PgR表达式> 20%实际上是内在腔的B肿瘤(21]。因此,PgR-based包含IHC腔的亚型分类临床使用有点不准确,和将这种分类与ki - 67表达可能会提高诊断精度。

本研究的目的是澄清的独立预后价值确定ki - 67的表达。为此,我们研究了ki - 67和PgR表达水平之间的关系在临床实践和相关的这些标记物的表达与临床病理的变量。

2。材料和方法

2.1。研究人群

1848年的记录病理证实浸润性乳腺癌患者接受手术的手术,首尔国立大学医院(SNUH;韩国首尔),2009年7月至2012年12月进行回顾性收集。包括雌激素受体阳性和her2阴性乳腺癌患者,无论PgR的地位。诊断为原位癌或远处转移的病人在早期诊断或此前手术乳腺癌被排除在外,是那些为谁PgR或ki - 67数据是不可用的。我们不排除病人新辅助系统治疗。包含IHC分析使用核心从组织活检诊断。如果信息从最初的组织是不够的,我们使用的永久部分患者没有接受新辅助系统治疗。活检组织从病人获得新辅助系统治疗前治疗。研究人口由患者的诊断阶段我IIIC根据与(美国癌症联合委员会,8^th版)病理分期系统。分为局部区域复发和遥远。侧复发是不包括在复发性类别在这项研究。主要终点是recurrence-free生存(RFS)与ki - 67和PgR表达状态。随访期间与手术的最后日期的间隔医院访问,不管访问部门。次要终点是总生存期(OS)。综述了跟进,电子医疗记录的患者多达2015年11月;死亡是基于记录报告截至2013年12月。RFS分为四组是基于相关性ki - 67和PgR表达式。

2.2。包含IHC过程

呃,prg、HER2和ki - 67表达测定包含IHC formalin-fixed,石蜡包埋组织块。激素受体的表达水平、HER2和ki - 67评估使用avidin-biotin复杂技术(22]。组织切成4μ米部分,deparaffinized二甲苯,水化与乙醇分级系列,沉浸在Tris-buffered盐水。代表部分应用,10多大功率的视野是随机选择和光学显微镜下检查。抗原检索后,部分是孵化主要抗体ER (1 do5;Dako、丹麦;1:50),prg (PgR636;Dako;1:50),HER2 (CB11;英国tyne Novocastra实验室;1:200)和ki - 67 (MIB-1;Dako; 1 : 800) at the indicated dilutions. Sections were then incubated with the biotinylated anti-mouse secondary antibody and stained using streptavidin horseradish peroxidase (Zymed Laboratories, San Francisco, CA, USA). The sections were counterstained with Mayer’s hematoxylin, dehydrated, cleared, and then mounted for examination. IHC samples were analyzed by one experienced pathologist at SNUH. The cutoff value used to define low versus high Ki-67 expression was the presence of Ki-67 immunoreactivity in more than 10% of stained nuclei in tumor tissues. The 10% cutoff for Ki-67 was found to have the best predictive value for prognosis at SNUH [23]。肿瘤患者分为低(< 20%),高(≥20%)PgR表达式。20%的PgR截止是基于2013年的圣加伦国际乳腺癌会议(20.]。

2.3。统计分析

病人被分成高低ki - 67组和低和高PgR组。临床病理的特点被评估使用所有成对比较的组。分类变量比较使用卡方或确切概率法。学生的t以及用于比较两组之间的连续变量。RFS被定义为操作日期的间隔日期首次观察到的复发或最后随访日期没有复发的迹象。操作系统被定义为日期的间隔手术死亡的日期或最后随访。使用kaplan meier生存率估计方法,比较两组之间的差异使用生存率较。单变量和多变量分析的存活率,Cox比例风险回归是用于调整各种因素。Cox回归分析用于计算风险比率(小时)和95%置信区间(CIs)。价值观是双面的,被定义为一个统计意义值< 0.05。所有使用SPSS统计分析软件,版本21为Windows(美国IBM公司,芝加哥,IL)。

3所示。结果

3.1。患者临床病理特征

共有1848名患者参加本研究。临床病理的特点,分析了患者访问通过比较低和高PgR表达式子集和低和高ki - 67的子集。平均年龄是49-52年每个子集。更大的癌症(> 2 cm)通常与高ki - 67 ( )和低PgR ( )。组织学分级(HG)一分为二样本到低和高子集,三年级被列为高和1级+ 2是归类为低。Node-positive和high-HG样本也发现高ki - 67和低PgR子集。明显更低的情况下PgR接受新辅助化疗,不管ki - 67的地位。此外,更多的患者高ki - 67接受辅助化疗,不管PgR的地位。我们还考虑肿瘤特征根据操作方法。共有719名患者接受乳房切除术,更多的患者有低PgR表达式比高PgR表达式。然而,没有明显关联ki - 67子集和乳房切除术的频率。只有PgR子集腋窝手术类型之间的明显不同。复发,无论是本地或遥远,观察52例。复发在10例和遥远的地方42例。 Mortality findings are based on public data from the Ministry of the Interior; as of 2013 (last year for which mortality data were examined), 11 patients had died (Table1)。

RFS明显更好的ki - 67低表达组的患者比那些高ki - 67组( ;图1(一))。RFS也显著为高PgR表达式组比低PgR表达组( ;图1 (b))。

有趣的是,一个子集分析表明,基于ki RFS - 67表达状态明显不同于低PgR子集而不是高PgR子集。具体来说,RFS患者高ki - 67表达和低PgR表达式(< 20%)比在组与低ki - 67表达和低PgR表达式( ;图2(一个))。相反,患者在高PgR表达式(≥20%),没有明显区别高低ki - 67组( ;图2 (b))。

RFS进一步通过关联分析分成四组基于子集ki - 67和PgR表达式。患者低PgR和高ki - 67表达显示最贫穷的结果与其他三组相比( ;图3)。

多变量Cox回归模型显示,ki - 67没有明显关联PgR高表达状态,调整后的因素包括ki - 67表达,年龄、肿瘤大小、节点状态和HG (HR 2.03;95%可信区间0.61 - -6.72; ;表2)。患者的低PgR子集,ki - 67与RFS显著相关(HR 3.05;95%可信区间1.50 - -6.19; ;表2)。肿瘤大小与两PgR RFS地位显著。

次要终点的分析,操作系统,同样显示出优越的生存在较低的低ki - 67子集PgR表达式( ;图4(一))和操作系统之间的差异不显著ki - 67高PgR组的子集( ;图4 (b))。

意味着无病生存时间低PgR /高ki - 67年70个月和75个月的子集PgR高/低ki - 67子集。平均总体生存时间74个月和76个月,分别为低PgR / ki - 67和PgR高/低ki - 67子集。

4所示。讨论

在这里,我们评估的价值ki - 67作为一个独立的预后因子的复发和生存nonmetastatic与雌激素受体阳性乳腺癌患者her2阴性肿瘤。与先前的报道一致,我们的研究表明,ki - 67表达方面表现出显著的预后价值,但我们进一步证明ki - 67并不总是一个独立的预后因子。具体来说,ki - 67只值作为预后因子PgR低表达组。在我们的研究中,比较RFS在四个表达式的子组显示最贫穷的预后低PgR高ki - 67组。是120年的1848名患者和子集。因此,积极治疗可能被认为是在大约6%的患者。在预测预后方面,我们的研究表明,结合ki - 67表达水平和PgR表达水平提高了预测价值。埃里森等人报道很强的相关性之间的高复发Oncotype DX分数与三年级和low-to-absent PR表达和ki - 67 > 10%24]。此外,Thakur等人证明ki - 67高地位明显与乳腺癌的复发组(高Oncotype DX低还是高, )(25]。如果不可用,基因组分析病人低PgR和高ki - 67表达积极治疗可以被认为是在雌激素受体阳性和her2阴性乳腺癌。然而,需要进一步的工作,包括独立的验证和可能是一个前瞻性研究,在这些研究结果可以对临床翻译。

我们的论文提出了几个额外的问题。尽管ki - 67研究作为乳腺癌预后标记二十多年,周围有争议的方法用于确定其表达式和整体分析的有效性发表的结果。分析效度是指测试的能力生产可再生的和准确的结果。标记有预后和预测价值,以证据为基础的“最优”的分界点是至关重要的。因此,争议的原因之一ki - 67作为标记的使用是没有截断值普遍接受的标准的情况下,这导致了使用不同的特定的阈值不同的实验室26]。我们机构先前表明,10%截断值提供了最佳的prognosis-prediction结果(23]。这个值是不同的截断值提出了圣加伦共识,2011年“低扩散”肿瘤定义为那些ki - 67指数(< 14%5),建立了截止相比PAM50内在基因分子测试腔的癌症分类(27]。在2013年的圣加伦会议,大多数小组成员投票提高阈值表明ki - 67地位高≥20%。最后一个定义一个割点的圣加伦共识仍然难以捉摸,由于连续分布的ki - 67和标准化的评估分析和preanalytical障碍(7]。截止我们的研究所使用的适合我们的研究,但讨论标准化ki - 67评估进一步减少interobserver可变性将继续下去。需要分析结果是否公布的ki - 67将重现的预后价值如果使用14%或20%而不是10%。当ki - 67的截断值设置为14%,根据ki - 67没有差别。RFS ki - 67没有统计学意义( ;附录1)也显示低和高的区别根据PgR表达式子集(ki - 67 ;附录2, ;附录2 b)。最好的策略是使用ki - 67作为一个连续的标志,反映肿瘤的生物学扩散。此外,个别病人的治疗决策不应该依赖的小差异ki - 67在一个给定的分界点。

据我们所知,这是一个最大的回顾性研究,分析数据从一个高质量的临床癌症登记处的常规使用和预后意义ki - 67。虽然回顾,它有包括一个没有选择的优势,nonmetastatic乳腺癌人口没有选择性偏差。值得注意的是,病理学和生物标志物分析前瞻性表现在一个单一的,认可的实验室,因此代表了一个“真实”的价值的评估包含IHC在临床实践中。

尽管各种局限性的ki - 67作为标志,其在乳腺癌的临床应用领域采用有几个原因。它是用来区分腔的肿瘤和被认为是预后因子。评估包含IHC ki - 67的廉价和容易实现而不投资于复杂的设备,导致ki - 67的有吸引力的概念作为一个低成本的生物标志物。临床灵活性是基础的重要性,考虑到不确定性不同的化疗方案的裁剪,强调建立一个更准确的重要性角色ki - 67。

在这项研究中,我们发现,ki - 67是一种有效的预后标记只在PgR地位低下的背景下。我们进一步发现PgR低,ki - 67高表达患者预后最差的RFS。从全球的角度来看,基因签名仍将难以访问大多数病人在可预见的未来。积极治疗可以被视为默认在早期雌激素受体阳性和her2阴性乳腺癌的情况下满足条件低PgR和高ki - 67。

5。结论

我们的结果表明,ki - 67为雌激素受体阳性患者的复发和生存预后价值和早期乳腺癌her2阴性的上下文中只PgR表达水平较低。因此,PgR表达式也应该考虑在评估乳腺癌患者的预后使用ki - 67。

数据可用性

人口统计学和临床数据收集统计分析的目的来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

补充材料

附录1:recurrence-free生存(RFS)根据ki - 67指数截断值14%。附录2:recurrence-free生存(RFS)根据ki - 67(截断值14%)低孕激素受体的子集。附录2 b: RFS根据ki - 67(截断值14%)高孕激素受体的子集。(补充材料)

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