炎症生物标记作为反应在泌尿肿瘤免疫治疗的预测因素

文摘

免疫治疗是癌症治疗的新时代,因为它的有前景的结果在不同癌症类型。在泌尿肿瘤,使用immune-checkpoint抑制剂(艾多酷)正日益蔓延。虽然不是所有的病人并不是所有疾病同样应对免疫疗法,越来越需要找到应对艾多酷的预测标志。病人和肿瘤因素可能参与中小学抵抗免疫疗法:tumor-derived蛋白质和细胞因子,肿瘤突变负担,病人肿瘤反应性能状态和并发症可以条件艾多酷。最近,一些这些因素的评估的潜在生物标记物反应,与冲突的结果。迄今为止,编程death-ligand 1的表达(PD-L1)和缺陷的存在错配修复(dMMR)在肿瘤组织是唯一的生物标志物能够指导临床医生的决定在移行细胞癌和前列腺癌,分别。在这次审查中,我们进行了全面的搜索的主要出版物的生物标记物预测响应在泌尿肿瘤艾多酷。我们的目的是理解现有的数据是否有潜在的临床决策在不久的将来。

1。介绍

肿瘤的免疫治疗正迅速成为新边疆,伴随着能够战胜癌症的明确的梦想。虽然大幅改善生存一直以来首次用于免疫治疗黑色素瘤,反应仍然很低。使用不同类型的immune-checkpoint抑制剂(艾多酷),尤其是程序化死亡1 /编程death-ligand 1 (PD-1 / PD-L1)轴,导致更好的结果的反应和可管理性。近年来,提出了治疗泌尿肿瘤,尤其是肾细胞癌(RCC)和移行细胞癌(加州大学)。然而,nonresponding病人的识别的问题依然存在。根据肿瘤免疫微环境(时间)分类(1),肿瘤可分为4组基于炎性浸润的存在(直到)和PD-L1表达:T1 (PD-L1⁻,直到⁻),T2 (PD-L1⁺,直到⁺)、T3 (PD-L1⁻,直到⁺)和T4 (PD-L1⁺,直到⁻)(图1)。虽然分类预测有较大影响的时候,有一个越来越需要找到预测标记的应对艾多酷。

2。因素参与中小学在实体肿瘤抗艾多酷

几个因素可以直接或间接地影响免疫反应,因此有助于引起耐药机制。如图2,这些因素可以分为两类:(1)危险因子:承认患者在临床条件差有较低的免疫反应。然而,这仍然不是理解底层机制。事实上,锅等人报道,一群合作东部肿瘤表现分(ECOG PS) 2在黑色素瘤患者的预后较差,当艾多酷使用(2]。相反,一项研究进行UC患者接受atezolizumab表明,反应率(RRs)没有不同患者不同的PS (3]。最近,加州大学展示了几个试验进行一个较短的患者总生存期(OS) ECOG PS > 2相比ECOG PS 0 (3- - - - - -6]。一些并发症也影响免疫反应:自身免疫性疾病(7,8)、糖尿病(9),移植(10- - - - - -12)(包括骨髓移植)和感染(13]。另一个重要host-related因素是肠道微生物群:多项研究表明,恢复一些细菌家庭(Ruminococcaceae [14),Akkermansia muciniphila(15),而脆弱拟杆菌(16])与更长的反应治疗黑色素瘤鼠anti-PD1药物。因此,使用抗生素或在ICI类固醇治疗可能影响治疗的结果。特别是最近两项研究[17,18]表明,使用beta-lactams,喹诺酮类、大环内酯类在艾多酷疗法也导致更短的无进展生存(PFS)和贫穷RR RCC的病人。(2)肿瘤因素:这类可分为2个子类:瘤内和微环境因素。

2.1。瘤内因素

在肿瘤的因素,不同的组织学和染色体改变影响免疫反应的存在。例如,强烈的非整倍体肿瘤表现出一种内在的抗艾多酷(19]。这是由于穷人表达标记能够激活免疫反应。相反,高表达的基因突变,即。,tumor mutational burden (TMB), especially if mismatch repair genes are involved, correlates with a high RR to ICIs, regardless of histology [20.- - - - - -23]。在加州大学最近的一项研究显示患者更高的RR改变以下基因:ATM, BRCA2, ERCC2, FANCA, MSH6,极24]。但是,与实体肿瘤,提高三甲一直在与预后不良相关血液癌症,例如,多发性骨髓瘤(25]。三甲的兴趣增长导致了发展的研究旨在测试neoantigens的功效,结构在新的分子,如嵌合抗原t细胞受体疗法(CAR-T)。几项研究也进行了碾压混凝土(患者26- - - - - -28)和前列腺肿瘤(PCa) (29日]。

PD-L1表达在肿瘤组织中是一个最著名的活动中和免疫系统的机制。高PD-L1表达式的结果在一个没有使用艾多酷的预后差(13]。然而,PD-L1并不总是能够预测响应艾多酷(30.,31日]。事实上,虽然在加州大学响应率的基础上显著差异PD-L1地位,碾压混凝土的病人(这不是理由32,33]。

到目前为止,CTLA-4和PD1 / PD-L1轴并不是唯一分子参与免疫反应的调节。其他分子目前正在调查作为潜在的免疫新艾多酷检查点,例如,lymphocyte-activation基因3 (LAG-3), t细胞免疫球蛋白mucin-3 (TIM-3)和B7-H3 B7-H4 / B7x / B7S1。

LAG-3分子位于细胞表面的免疫细胞;其配体是二类MHC和结合亲和力高于CD4 (34]。LAG-3会使CD4细胞的免疫反应⁺- - - CD8⁺激活细胞。事实上,其负面活动一直在观察CD8⁺肿瘤浸润淋巴细胞和CD4(尖)⁺亚[35]。

TIM-3是监管在先天免疫细胞表面的分子表达;CD8⁺尖通常coexpress PD-L1 TIM-3,引起强烈的抑制细胞因子的分泌(36]。到目前为止,TIM-3 / PD-L1 coexpression也一直在CD8学习⁺细胞黑色素瘤患者。在一项研究中,阻塞PD-L1和TIM-3导致修复细胞因子分泌的37]。

B7-H3和B7-H4(也称为B7x / B7S1) 2的成员B7 super-family表达不仅通过免疫细胞也nonlymphoid组织,包括前列腺癌和睾丸细胞(38]。尽管B7-H3最初被描述为一个costimulatory分子,最近的研究表明它的双重活动。在某些情况下,它充当一个upregulator免疫反应和其他人,downregulator [39]。

2.2。微环境因素

肿瘤微环境中发挥着重要作用抑制免疫反应。通常,高尖的存在与PD-L1表达式(40,41)和更好地应对ICI治疗(23]。028年的主题研究测试pembrolizumab 20种不同肿瘤的功效。结果表明,艾多酷更有效地治疗患者尖,独立于肿瘤组织学(42]。

另一方面,上述时间分类(1强调尖之间的联系和PD-L1决定应对艾多酷。然而,生产与反应的相关性仍在评估(43]。T2组,例如,特点是尖的存在和更高的PD-L1表达式,刺激TIL-mediated移行细胞的生产(IFN -γ)。这群与高RRs接受艾多酷。与T2、T3组表达尖但不是PD-L1(可能由于nonexpression诱导因素,如干扰素-γ)。在这种情况下,使用OX-40或4-1BB受体激动剂可能将肿瘤分为T3转化为T2 (44,45]。T1和T4子组不同,因为他们缺乏尖。许多肿瘤都有这个特点,通常与艾多酷与接受相关治疗。有不同的方法来刺激免疫反应,例如,通过使用anti-CTLA4抗体或CAR-T-cell疗法。然而,一些负面PD-L1肿瘤可能回应anti-PD-L1药物。积极和消极的组织学检查可能不能反映整个肿瘤的共同特征。因此,肿瘤患者的异质性可能会负责ICI响应PD-L1-negative活检(1]。随着时间的推移它也是一个不稳定的特点;事实上,治疗可以选择改变肿瘤细胞能够激活免疫逃逸过程中,阻止免疫系统激活,甚至将积极直到转变为消极直到肿瘤。这种情况被描述在不同的肿瘤类型,如肺癌和乳腺癌和碾压混凝土(46- - - - - -48]。特别是,在初选PD-L1状态之间的冲突和转移性网站一直在观察到20%的碾压混凝土患者(49]。immune-silencing过程归结为几种机制:激活Wnt -β连环蛋白通路(50];失去PTEN与AKT激活(51];和免疫原性损失(52MHC类的差别通过几种机制(包括对这些分子,降低免疫原性抗原)的生产。

肿瘤微环境的研究,发现了其他分子参与immune-silencing机制。例如,indoleamine-2 3-dioxygenase (IDO)是一种分子中产生尖能够刺激免疫渗透,减少色氨酸的浓度是必要的细胞毒性T细胞的活化,并允许他们转型为调节性T细胞亚群)。这可以促进免疫抑制微环境在肿瘤附近。因此,我是一个有前途的生物标志物,高浓度与预后差相关。然而,我作为新药物开发的目标一直令人失望,和被罩抑制剂的使用并没有显示任何优势ICI治疗(53]。除了我之外,有一个高表达的肿瘤微环境中的其它分子,包括TGF -β由成纤维细胞(分泌54),和其他各种细胞因子参与immune-silencing机制。在这些分子,CXCL9和CXCL10 CXCR3配体,显示与TIL-positive时间子组,而TIL-negative子组缺乏这些趋化因子(55,56]。

此外,几项研究已经评估预后和预测作用的一些参数,比如neutrophil-to-lymphocyte比率(NLR)和系统性免疫性炎症指数(他们)。NLR预后指数和最广泛的测试在不同肿瘤类型与预后有关(57]。同样,他们结合中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数在一个单一的参数,表明在不同的癌症与预后显著相关(58- - - - - -60]。在生产中,他们和NLR应对常规治疗的预后和预测作用在几个回顾性试验(61年- - - - - -63年]。特别是,Lalani等人最近表明,早期减少NLR(6周)与一个大大改善了mRCC结果ICI治疗后患者(64年]。此外,Raccioppi等人发现preoperatory NLR值预测响应non-muscle-invasive BCG治疗膀胱癌(65年]。

3所示。潜在的预后和预测生物标志物在UCs接受艾多酷

3.1。PD-L1和尖

PD-L1是研究最广泛的(潜在的)生物标志物在免疫疗法,和一些研究调查其在UCs的预测价值。表1通过免疫组织化学方法列出了临床试验,评估PD-L1表达式(包含IHC)或IHC-based结合积极的分数(CPS)开发可再生的PD-L1计分法,可用于识别病人最有可能响应治疗。CPS获得如下:CPS = 100×PD-L1染色细胞(肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)/总可行的肿瘤细胞。在碾压混凝土,PD-L1不是一个有用的预测响应ICI治疗。PD-L1-negative和PD-L1-positive肿瘤对免疫疗法,患者尽管较高的RR和PFS PD-L1表达式。事实上,将军214年的人口转移碾压混凝土试验,结合nivolumab + ipilimumab获得客观RR PD-L1表达患者的37% < 1%,相比58%的PD-L1表达式> 1%31日]。151年IMmotion试验中,患者PD-L1≥1%显示长PFS当接受贝伐单抗+ atezolizumab [66年]。相反,结合axitinib pembrolizumab(主题423试验)或axitinib avelumab(标枪肾101)没有产生不同的疗效结果的基础上,不同PD-L1状态(67年,68年]。同样,Motzer等人发现使用nivolumab anti-VEGFR抑制剂治疗后改进操作系统独立于PD-L1状态(69年]。与RCC, PD-L1被公认为UCs预测生物标志物。转移性/局部晚期UC, atezolizumab pembrolizumab证明抗肿瘤活性和可接受一线治疗的耐受性cisplatin-ineligible患者(3,5]。基于这些结果,美国食品和药物管理局(FDA)批准atezolizumab和pembrolizumab子群。然而,FDA的处方信息更新一线pembrolizumab和atezolizumab cisplatin-ineligible病人,使它强制使用批准PD-L1诊断测试(Dako PDL-1我22摄氏度₃PharmDx化验®公司Ventana PDL-1化验®)选择病人。因此,FDA迹象显示修改如下:cisplatin-unfit病人有资格获得pembrolizumab atezolizumab如果肿瘤表达PD-L1 (CPS≥10 pembrolizumab和PD-L1 atezolizumab≥5%) (70年]。在病人没有资格获得白金,pembrolizumab atezolizumab可以在一线管理无论肿瘤PD-L1表达式。postplatinum UC患者,一些试验已经证明了ICI功效[71年- - - - - -75年),ICI-treated PD-L1-positive TIL-positive UCs显示更高的RRs。210年IMvigor试验,使用atezolizumab获得全面反应率(ORR)的16%,这是更高的患者(28%)≥5% PD-L1表达式(71年]。275年挫败,肿瘤患者集群三世被证明是最有可能获得一个更好的应对nivolumab (30%) (73年]。2其他研究也获得了类似的结果。在标枪试验中,avelumab证明或者17%所有患者和50%显示PD-L1表达式(75年]。durvalumab 1/2期临床试验,获得了奥尔总人口的31%,46%患者PD-L1表情,0%,那些没有PD-L1表达式(76年]。基于这些结果,FDA批准pembrolizumab作为首选药物,与atezolizumab nivolumab,和durvalumab作为替代首选药物,无论PD-L1表达式。欧洲药品局(EMA)最近批准pembrolizumab治疗转移性/不可切除的UCs一线铂类治疗后复发患者和nonpretreated cisplatin-unfit患者CPS > 10。教育津贴也批准atezolizumab第一线和二线治疗UC和nivolumab二线中使用的设置。虽然癌症疫苗,sipuleucel-T,显示活动在PCa延长操作系统中,没有一个新艾多酷已获批准。这是由于有限的抗肿瘤免疫浸润和穷人PD-L1表达这种肿瘤类型(77年,78年]。在生殖细胞肿瘤,PD-L1表达式已经观察到73%和64%的精原细胞瘤患者和包含类型,分别为(79年),与结果。低水平的PD-L1与更好的PFS [80年]。尽管PD-L1表达式的预后价值,pembrolizumab没有显示活动作为单药治疗难治性生殖细胞肿瘤(81年]。因此,PD-L1是唯一公认的生物标志物在UC患者,但其预后和预测作用仍然是开放的辩论nonurothelial泌尿肿瘤。160 UC患者的最近的一项研究显示,尽管PD-L1积极性≥5%,肿瘤细胞并不是预测的操作系统,这是预测如果直到细胞表达82年]。Mariathasan et al ., 210年从IMvigor评估数据之后第二阶段试验,报告说,PD-L1差异也存在于肿瘤细胞和炎症细胞在尖54]。因此,争论PD-L1表达在肿瘤的不同价值和nontumor细胞(尖)仍然是开放的。

3.2。预后和预测TIM-3, B7-H3, B7-H4

肿瘤相关巨噬细胞诱导免疫抑制表型,导致增强TIM-3和PD-1 CD4的表达⁺和CD8⁺T细胞。TIM-3和PD-1-positive CD4的浓度⁺和CD8⁺尖的T细胞是高于在RCC患者外周血83年]。最近,Granier PD-1等人了⁺Tim-3⁺CD8⁺T细胞不能提高在体外强烈的刺激,这表明这些细胞不能重新激活后PD-1-PD-L1封锁[84年]。在PCa患者中,恶性肿瘤细胞显示TIM-3表达高于良性细胞,表达与TNM分期系统关联,分级,PFS [85年]。朴等人证明Tim-3表达CD4 +和CD8 + T细胞在PCa与先进的疾病和不良预后密切相关的患者(86年]。其他研究已经评估了B7-H3和B7-H4 ut预后的作用。碾压混凝土和PCa,过度B7-H3和B7-H4与不良预后和复发性和转移性疾病的风险更高87年,88年]。此外,在碾压混凝土,B7-H3 B7-H4免疫和内皮细胞表达的:在743年RCC的病人,B7-H3-positive尖观察肿瘤样本的17%和95%的肿瘤脉管系统(89年]。另一项研究报告B7-H4 211 RCC患者的积极表达肿瘤脉管系统(90年,91年]。在UCs, B7-H3在所有肿瘤阶段及其表达式可以被杆菌Calmette-Guerin-based刺激疗法(92年]。

3.3。预后NLR和他们的角色

在过去的几年里,NLR和他们的预后作用评价泌尿和nonurological癌症。虽然一些研究已经证明了NLR和预后之间的相关性和NLR和治疗反应,其预后的作用仍不确定(93年,94年]。在加州大学和碾压混凝土,NLR与预后显著相关(95年- - - - - -97年]。如乳腺癌[98年淋巴细胞减少,也与患者的不良预后相关RCC (99年]。在研究老年人口接受一线舒尼替mRCC,淋巴细胞减少了消极的预后因子(One hundred.]。血小板增多也被确定为消极RCC患者的预后因子(101年]。最近发表的一项研究评估他们的角色在患者RCC PD-1抑制剂nivolumab和参加意大利扩展访问计划。作者表明,正常体重指数结合提高他们死亡的风险增加了两倍,这表明他们的操作系统是一个重要的预后因素进行预处理RCC患者治疗期间nivolumab [102年]。最近一篇文章证实他们的预测作用(治疗期间及其变化)在患者mRCC舒尼替103年]。最近,一项研究评估他们的结合和单核细胞/淋巴细胞比率(高)作为新的上呼吸道UC的预后因素。作者表明,他们明显与PFS和操作系统有关,而高钙与OS显著相关,但不与PFS。他们和高钙与一个增强传播疾病的风险(104年]。在PCa、风扇等人报告说,他们有一个消极的独立预后作用的OS阿比特龙在患者和多西他赛,独立于治疗序列(105年]。

3.4。干扰素的预测作用γ和其他细胞因子

25-gene IFN -γ签名是评估患者的转移加州大学参加275年二期试验将军,审判聚焦nivolumab用作一个代理。分析表明,更高的干扰素-γbasal-1子群签名表示,对应于集群三世TCGA的分类。这组患者更有可能对艾多酷(72年,73年]。最近,干扰素,γ全身的细胞因子(CXCL9和CXCL10)也被证明是积极的预测响应atezolizumab IMvigor试验(71年]。

3.5。三甲和遗传不稳定的预后和预测作用

在PCa、2个大型III期试验没有病人报告的失败anti-CTLA4 (ipilimumab) [106年,107年]。最初的临床数据表明,5% - -12%的患者转移PCa可能受益于艾多酷(108年,109年),可能由于PCa突变负荷低,这是与低neoantigen负担(110年]。错配修复(MMR)基因是一个单链DNA修复机制。不匹配repair-deficient (dMMR)癌症的特点是微卫星不稳定和hypermutator表型,与化疗耐药相关但免疫治疗敏感性[111年]。在一项由艾耶et al ., dMMR或高MSI (MSI-H)被发现在3%的424 UC患者(112年),两个子组显示更高的响应艾多酷(112年]。最近发表的第二阶段试验包括胆管癌患者、结直肠、子宫内膜癌、胃和小肠癌症证明dMMR预测临床受益pembrolizumab [20.]。在PCa, dMMR患病率在12%到22%之间变化在不同的研究中,可能是因为不同的化验检测染色体畸变(113年,114年]。最近的证据表明,dMMR癌症可能受益于pembrolizumab [20.)导致FDA批准pembrolizumab治疗转移性/不可切除的实体肿瘤与dMMR或MSI-H前进展的患者治疗。最初,这个迹象包括几个癌症但不是PCa。后的结果主题- 028 - 1 b阶段试验发表(109年],FDA将先前的指示范围扩大到包括患者转移PCa预处理与MSI-H或dMMR不足(115年]。然而,dMMR癌症并不总是回应免疫疗法,而不是所有癌症对艾多酷dMMR (20.,21,116年]。事实上,最近的一项研究表明,dMMR肿瘤构成亚型与降低生存时间,但只有高突变比例加载和显示PD-L1包含IHC染色。因此,dMMR肿瘤代表异质群体,可能需要进一步的子分类理解他们的临床行为和响应艾多酷(117年]。然而,机构的指导方针仍然建议dna修复基因突变检测所有患者高危地区或转移PCa (115年]。

4所示。结论

在UCs,几个艾多酷已经被批准在转移性疾病和一些研究正在nonmetastatic设置。到目前为止,2生物标记已经在临床实践:PD-L1 dMMR。FDA和EMA允许使用pembrolizumab和atezolizumab UC cisplatin-ineligible患者表达PD-L1和接受一线治疗转移性疾病。存在dMMR或MSI-H也代表了一个预测因子对艾多酷的PCa和导致FDA批准pembrolizumab子群。尽管,几个悬而未决的问题依然存在:为什么有些肿瘤表达尖和一些不?为什么有些肿瘤不表达PD-L1呢?调节免疫逃避机制是什么?PD-1和PD-L1表达的作用作为一个预测生物标志物仍不清楚,使用不同的方法和截止点试验复杂的验证。所显示Mariathasan et al .,可能来自不同的另一个差别PD-L1表达在肿瘤细胞和免疫细胞(54]。此外,患者低或负PD-L1表情回复艾多酷。因此,必须寻求更合适的生物标志物。在不久的将来,希望肿瘤的生物学特性能够推动临床决策,从而导致更多的个性化治疗。在UCs, TCGA等新分类系统将进一步增加有价值的信息,允许病人更好的选择。此外,生物标志物表达分类成三种免疫表型”免疫发炎,”“免疫排斥,”和“免疫沙漠”可以提高我们的知识不同的免疫途径,从而更有效地利用艾多酷如mono -或联合疗法(118年]。

在过去,nanoparticle-based已经假设了治疗癌症的药物。这些药物的人们可以提高药物的治疗效果,穿透深入组织和克服身体障碍与药物释放119年]。在这个场景中,识别新的癌症特异性生物标记的发展可能导致新的nanocarrier药物针对癌症特异性司机生物标志物。在不久的将来,新生物标志物的鉴定能力的预测结果和作为分子癌症治疗的目标将是可能的,由于更大的理解,调节免疫系统活动的内在机制。同时,寻找新的、可靠的预测生物标记将在三个主要方向:体液(细胞因子),免疫组织化学(新的或未知的检查站)和基因(突变,基因不稳定)。

的利益冲突

尤格德Giorgi已收到个人费用从阿斯特拉顾问/咨询公司,拜耳,BMS,日常,詹森,默克公司诺华,辉瑞、赛诺菲。其他作者声明没有利益冲突。

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