miR-221/222在肿瘤发展中的作用和底层机制

文摘

MicroRNA-221/222 (miRNA-221/222 miR-221/222)是一个非编码microRNA广泛分布于真核生物和深入参与基因表达的转录后的调控。根据最近的研究,表情异常miR-221/222密切相关的各种恶性肿瘤的发生和发展。miR-221/222在肿瘤发展中的作用及其可能的分子机制在各种癌症,包括肝癌、结肠癌、宫颈癌,卵巢癌,子宫内膜癌,进行了总结和综述。此外,潜在的转化生物标志物miR-221/222水平异常在肿瘤中的作用或血液循环肿瘤诊断也进行了讨论。

1。介绍

小分子核糖核酸(microrna)短,内生,非编码rna的核苷酸年龄在18岁至25岁之间的长度。在人类基因组中,数千的microrna编码,调节超过30%的基因,从而参与几乎所有的细胞功能的规定,如细胞分化、增殖、生长、迁移、和细胞凋亡。作为插图,microRNA-221/222 (miRNA-221/222 miR-221/222)是一个非编码microRNA广泛分布于真核生物和深入参与基因表达的转录后的调控(1- - - - - -4]。

hsa - mir - 221和hsa - mir - 222编码染色体Xp11.3衔接着,这是高度同源microrna共享相同的“种子序列。“本研究调查miR-221/222的角色,扮演着一个重要的监管作用,肿瘤的发展和发展,在促进或抑制癌症(5]。因为有不同的亚型喜欢miR-221/222 3 p或者5 p的异质性可能执行不同的生物功能,他们的新进展也进行了综述。miR-221/222的生物起源是类似于其他microrna的生物起源,最初主要转录RNA聚合酶通过RNA聚合酶II或III只要主副本和进一步处理的核核糖核酸酶Drosha和细胞质核糖核酸酶帽子生成前驱microrna并成熟的microrna,分别(图1)[6]。在细胞质中,microrna可以识别并结合部分互补网站(3′UTR)的3′端非翻译区目标mrna,导致平移镇压或目标退化(7]。

最近,积累调查显示的异常表达miR-221/222参与各种肿瘤起始和进展。如上所述,异常miR-221/222表达促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移,促进具备干细胞,细胞生存,药物抗性或癌细胞的复发5,8]。综述,的作用及其可能机制的研究进展miR-221/222在肿瘤发展进行了总结和讨论。

2。miR-221/222在肿瘤发生和发展的作用

2.1。上游的监管miR-221/222

近年来,研究发现,在microrna的生物起源(图1),由Drosha pri-miRNA发夹,帽子可能导致改变长度的5′-或3′端microrna的(9]。因此,microrna的同种型比共识microrna的长度(长还是短10]。异质性的5′端可能导致“种子的变化,从而改变预期的目标基因池(11),而5′的发生变化是相对少见的。相比之下,发现3′非均质性,更常见的情况下(12- - - - - -14]。作为一种重要的酶生产成熟的microrna,更多的研究人员建议小礼帽与mir - 222的规定。建筑师等人报道(15]Dicer-disrupted细胞表现出调节细胞间的细胞粘附molecule-1 (ICAM-1)表达和增强对CTL-mediated细胞溶解,直接表明,mir - 222功能目标的3′UTRICAM-1信使rna与荧光素酶报告实验。与帽子siRNA转染后,或抑制剂mir - 222,流动仪分析和免疫印迹结果建议小礼帽的抑制或mir - 222的增加ICAM-1表达在人类恶性胶质瘤细胞,促进细胞毒性淋巴细胞(ctl)的敏感性。张等人表明,腺苷脱氨酶作用于RNA(阿达尔月)1可以促进microrna的表达- 222通过络合帽子和phosphatase-and-tensin的表达(PTEN)蛋白显著减少microrna - 222的目标PTEN基因3′UTR [16]。陈等人发现帽子表达显著增加gefitinib-resistant非小细胞肺癌(NSCLC) PC9 / GR细胞株与gefitinib-sensitive NSCLC PC9细胞系相比,虽然沉默帽子诱导对吉非替尼的敏感性的差别在非小细胞肺癌细胞中通过对这些miR-221/222增加caspase-3的蛋白质水平(17]。科克伦等人发现miR-221/222高雌激素受体1 (ESR1) -乳腺癌细胞系比阳性乳腺癌细胞系和miR-221/222直接目标小礼帽和ESR1(18]。

细胞因子发挥关键监管角色在miR-221/222亚型的表达(图2)。人类多核苷酸磷酸化酶(hPNPaseold-35),一个高度进化保守基因催化3′- 5′磷酸解以及5′- 3′RNA聚合,充当一个三聚物在miR-221/222亚型的表达。Das et al。19)报道,过度的hPNPaseold-35由i型干扰素治疗导致健壮和优先与顺向upregulation miRNA-221/222差别有针对性的对这些目标细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27的抑制^Kip1。内贾德等人发现i型干扰素刺激选择性降低的水平再mir - 221 - 3 - p和mir - 222 - 3 - p亚型,而保留短的(20.]。Yu et al。21]分析了内生长度变异在乳腺癌肿瘤样本和观察到的模板化的频繁发生3′isomiRs miRNA-221/222。在乳腺癌细胞系MCF10A, mir - 222(延长2 - 4核苷酸的3′端)细胞融合和促进细胞凋亡减少了表达下调PI3K-AKT, mir - 222显示的时间越长核本地化倾向增加,这表明不同亚型的microrna的可能有不同的功能。当这些亚型调节,细胞活动也受到影响。Panneerselvam et al。22]发现IL-24可以降低的水平mir - 222 - 3 - p和5 p,从而增加目标PPP2R2A mir - 222水平,抑制活化的蛋白激酶B (PKB AKT)和抑制肺癌细胞的一种蛋白激酶的表达。洛奇报道(23细胞因子TNF -]α由巨噬细胞可以提高miR-221/222, miR-221/222结合的表达CD4信使rna。它也可以发现,细胞因子不仅调节miR-221/222的表达也有选择地减少同种异体细胞为了实现细胞活动的监管。

2.2。监管竞争miR-221/222内源性RNA

竞争内源性RNA的命题(龙头)是基于一系列研究RNA(之间的“对话”24]。他们提出一个假说,电抗器,逆转RNA相互影响的水平,争夺有限的microrna的本质上是指“RNA⟶microrna”也是一个补充”的传统理论microrna⟶RNA。“在癌症、假基因和长非编码rna (IncRNAs)可以作为潜在的肿瘤抑制和致癌基因通过他们的龙头、功能绑定microrna的反应元素(研究硕士)。陆等人使用分子网络的识别,电抗器(MNIceRNA)构建miRNA-mRNA-IncRNA网络在甲状腺癌,而hsa-miR-221/222作为主要动力过程中rna (25]。刘等人证实的表达IncRNA GAS5 HCT116和SW480细胞株中显著降低的价格相比正常NCM460细胞系,而mir - 222 - 3 - p的表达明显高于[26]。dual-luciferase记者化验,RNA免疫沉淀反应(IP)和RNA拉化验显示,mir - 222 - 3 - p可以专门结合PTEN和IncRNA GAS5并暗示IncRNA GAS5可以通过竞争性结合调节PTEN mir - 222 - 3 - p。

2.3。miR-221/222分子调制的目标和途径

PTEN,TIMP3(金属蛋白酶组织抑制剂3),p27,p57著名的肿瘤抑制基因,但他们的表情常常在人类癌症特异表达27]。研究表明,mir - 221和mir - 222直接目标的3′UTRp27和p57信使rna和蛋白质水平的下降p27和p57,从而激活AKT通路(28]。另一方面,mir - 221和mir - 222也有针对性的PTEN和诱导小道宽容和增强细胞迁移29日]。彪马是bcl - 2蛋白家族中的一员,有很强的proapoptotic效应(30.),而miR-221/222可以绑定到3′UTR彪马信使rna抑制的表达彪马然后抵抗正常细胞凋亡(31日)(表1)。

2.4。miR-221/222失调在人类癌症

异常高表达miR-221/222参与各种癌症(表1),它促进了恶性增殖、免疫逃逸,入侵和转移的肿瘤细胞(94年]。通过数据库的检索和统计数据(包括科学PubMed和Web),癌基因调节miR-221/222的过度表达,包括胶质母细胞瘤(31日),胃癌32,33),膀胱癌(35),肝细胞癌(38,39,51,59),肺癌36,37),肝癌29日,51],乳腺癌[60- - - - - -63年],宫颈癌[64年,68年,95年],卵巢癌[66年,69年,70年),子宫内膜癌(74年],黑色素瘤[75年,76年[],胰腺癌77年),甲状腺癌(78年,79年),多发性骨髓瘤(80年),慢性淋巴细胞白血病(79年),口服癌(82年),视网膜母细胞瘤(83年,96年],鼻咽癌[84年),和前列腺癌85年),总结了。然而,miR-221/222 upregulation,也被称为肿瘤抑制microrna的,针对癌基因过表达,导致肿瘤的一种。例如,miR-221/222集群直接针对Ecm29和减毒在前列腺癌(PCa细胞迁移和入侵61年]。miRNA-221/222同样目标工具包⁺在erythroleukemic细胞(86年)和胃肠道间质肿瘤发病机理(87年),抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。功能分析和荧光素酶报告基因分析表明,mir - 222抑制口腔舌鳞状细胞癌的细胞入侵目标基质金属蛋白酶1(MMP1锰超氧化物歧化酶)和2 (SOD2)mrna [88年]。此外,在人类HuH28胆管细胞型肝癌细胞的研究,Okamoto和他的同事们发现mir - 221可以目标phosphoinositide-3-kinase,调节亚基1 (PIK3R1),抑制HuH28细胞增殖和赋予宝石敏感性[89年]。

3所示。miR-221/222在各种癌症

3.1。miR-221/222在肝癌中的作用

肝细胞癌(HCC)是一种最高死亡率恶性肿瘤(97年]。最近,歌曲等。98年)发表了一份综述超表达的miR-221/222对肝癌的影响几年前,关注mir - 221的超表达与肝细胞癌之间的关系,而mir - 221年和-222年之间的更多细节和HCC报告最近的论文(38,79年,90年,91年,99年]。数篇论文表明miR-221/222水平与肿瘤TNM分期(39,One hundred.,101年),其中福等人发现mir - 221主要位于等离子体首先[102年]。李等人。103年]发现miR-221/222水平更高的肝癌患者,和整体存活率mir - 221高表达组明显低于mir - 221的低表达组根据分析46肝癌患者和20名健康正常对照组rt - pcr。孙et al。104年]研究肝癌患者的血清exosomal microrna的水平并与观察到的水平在慢性乙型肝炎(慢乙肝)或肝硬化(LC)患者。因此,水平的血清exosomal mir - 221和mir - 222肝癌患者明显高于慢性乙肝患者或LC。

已经证明,PTEN、TIMP3和p27 / CDKN1B被确定为miR-221/222在肝癌样本的目标29日,51];因此,G1 / S过渡是HCC失控。Gramantieri和他的同事们(41)使用三个预测算法(米兰达,TargetScould PicTar)预测和荧光素酶报告实验证实骨髓衰竭(BMF),一个proapoptotic BH3-only bcl - 2家族的成员,是mir - 221的目标105年]。最近的报告表明,mir - 222针对3′UTR mRNA的b细胞lymphoma-2绑定组件3 (BBC3) HepG2细胞系(48]。黄等。39)建议一种蛋白激酶信号是主要途径受到mir - 222和PPP2R2A在硅片mir - 222的目标,从而提高肝癌细胞入侵和能动性。Pineau et al。51]发现mir - 221表达可以区分恶性和相邻的肝硬化组织和识别DNA damage-inducible成绩单4 (DDIT4)作为直接mir - 221的目标。异位超表达的组蛋白脱乙酰酶6 (HDAC6)导致物/ c-Jun激活,导致肝癌细胞自噬细胞死亡(106年]。Bae et al。42)发现mir - 221增加根据满足/ JNK-activated c-Jun和细胞因子诱导的NF -κBp65转录因子的激活,mir - 221抑制HDAC6从而促进肝细胞恶性转化和扩散。Zhang et al。47)发现α抑制活性多肽3 (GNAI3)抑制肝癌细胞迁移和入侵,但GNAI3在HCC在蛋白质水平表达下调,但不是在mRNA水平。他们还发现mir - 222直接结合的3′UTR GNAI3和转录后的调控GNAI3表达式。Epithelial-mesenchymal过渡(EMT)增加上皮细胞的迁移能力和转移的癌细胞中发挥着关键作用[105年];一些报道表明,mir - 221促进EMT在肝癌细胞株针对脂联素受体1 (AdipoR1)和细胞因子信号3 (SOCS3),这意味着JAK / STAT3信号通路可能参与(44,45]。乙肝病毒X (HBx)蛋白起着重要的作用在肝细胞癌(HCC)的发展。陈等人。46]发现mir - 221促进与乙型肝炎病毒有关的肝癌肿瘤细胞增殖通过直接瞄准在雌激素受体1 (ERα)。

miR-221/222不仅是作为生物标志物在肝癌患者也直接目标肝癌(图的关键目标3)。佛罗伦et al。43]表明caspase-3 mir - 221在肝癌的直接目标,进一步表明mir - 221抑制治疗方法旨在对比抗索拉非尼。此外,microrna的角色是上下文相关的。例如,汉et al。50)确认,α2δ1(由基因编码CACNA2D1)是一种表面标记,标记肝癌肿瘤起源细胞(抽搐),他们发现mir - 222通过控制具备干细胞在肝细胞癌肿瘤抑制和致瘤性α2δ1⁺抽搐,直接针对pre-B-cell白血病同源框3 (PBX3),激活的表达CACNA2D1。

3.2。miR-221/222在结直肠癌中的作用

结直肠癌(CRC)是最常见的癌症之一,第五世界广泛[癌症死亡的最常见原因。97年]。一些报告显示miR-221/222水平升高在人类crc (58]。早期有效的检测对疾病预防至关重要;然而,CRC是无症状的早期阶段,很难诊断,直到晚期阶段。因此,有一个引人注目的需要确定分子生物标志物CRC的大规模筛查和早期诊断。一份报告显示,mir - 221 ( )明显高于在大肠癌患者外周血71与80匹配的健康对照组相比107年]。邱和同事评估了等离子体(mir - 221水平108年)和凳子mir - 221水平(109年),发现等离子体mir - 221有一个灵敏度高(86%),但可怜的特异性(41%)和AUC的只有0.61。相比之下,凳子mir - 221 0.73的AUC,敏感率为62%,特异性率为74%;因此,mir - 221的检测粪便是一个更好的方法。有一些报道,研究的变化miR-221/222循环肿瘤细胞(ctc)和microrna的ctc CRC治疗期间,发现数量的变化反映了疾病进展和/或化疗反应;然而,CTC miRNA级别(包括miR-221/222)显示瞬时表达,不与CTC计数(110年]。

致癌基因喀斯特诱导表达的增加人类CRC miR-221/222细胞系(111年]。它已经表明,p27 /CDKN1Bp57 /CDKN1C,PTEN被确认为目标的miR-221/222 CRC细胞(49,53,54,57]。廖et al。52)表明,mir - 221促进细胞增殖的CRC通过抑制自噬和有针对性的肿瘤蛋白质53-induced核1 (TP53INP1)。刘等人。58)提出了一个miR-221/222-NF -κB-STAT3人类CRC开发和发展积极的反馈回路。他们证明了miR-221/222调节NF -κB和STAT3信号通过直接绑定rela编码区和稳定rela信使rna。此外,miR-221/222上调RelA和STAT3蛋白通过绑定的3′UTR PDLIM2 RelA和STAT3的E3连接酶。

CRC的压倒性的死因是转移和降级(图4)[112年,113年]。秦和罗114年)发现mir - 221调节CRC细胞迁移和入侵在体外和体内,他们证明了mir - 221可以直接绑定到reversion-inducing-cysteine-rich蛋白质与Kazal图案(顾虑)3′UTR CRC和促进转移。更多的报告表明,哺乳动物STE20-like蛋白激酶3 (MST3)可能mir - 222的目标,因此,mir - 222的超表达起着至关重要的作用在调节CRC细胞迁移和入侵56]。高et al。55]表明,mir - 222增强了CRC细胞迁移和入侵的3′UTR专门针对黑色素瘤抑制活动成员3 (MIA3)。然而,mir - 222可能是一个肿瘤抑制microrna在CRC (92年]。科学家调查的角色ADAM-17 (disintegrin和metalloprotease 17)作为一种新颖的多药耐药性(MDR)机制在耐多药CRC和发现mir - 222是直接针对ADAM-17,在耐多药CRC下调细胞和癌细胞的凋亡增加。

3.3。miR-221/222在宫颈癌中的作用

尽管已经取得了大量的科学研究近年来,妇科癌症的死亡率持续上升(97年,115年]。早期诊断和有限的治疗选择先进的妇科癌症是高死亡率的因素。然而,microrna的表达水平在妇科疾病诊断癌症密切相关,临床病理特征,预后标记,虽然已经发现,miR-221/222,常见的异位microrna的,几乎是在妇科癌症的异常表达水平(116年]。

太阳et al。67年)发现mir - 222的表达在宫颈癌组织中是2.48倍,在邻近正常组织癌症的样本18例。mir - 222的upregulation与宫颈癌的恶化,和分析表明,p27 / Kip1 PTEN和mir - 222负相关,影响了海拉细胞的增殖和迁移和SiHa细胞,这表明mir - 222可能是宫颈癌治疗的新目标。萎蔫et al。95年]分析了不同表达谱的microrna在宫颈癌的发展,他们发现mir - 221的高表达HPV阳性宫颈癌是一个特殊的标记。宫颈鳞状细胞癌(CSCC),最常见的组织学亚型宫颈癌,传播主要是通过迁移到淋巴管或侵犯邻近软组织。魏et al。116年)表明,有一个更高层次的mir - 221 - 3 - p,在人类原发性宫颈癌组织来源于宫颈癌患者或无淋巴结转移,提高宫颈癌细胞的恶性肿瘤。计算和实验表明,扭转同族体2 (TWIST2)针对启动子区域mir - 221 - 3 - p。

由于宫颈癌淋巴细胞的转移,mir - 221的转录和表达——3 - p是刺激,和mir - 221 - 3 - p针对3′UTR捻同族体2,从而加速宫颈癌淋巴细胞的转移。一些最新的报道证实,mir - 221 - 3 - p是典型的丰富和转让CSCC-secreted液进入人类淋巴内皮细胞(HLECs)促进HLECs迁移和管体外形成和促进淋巴血管生成和转移淋巴结(LN)体内根据功能和功能丧失的实验。此外,他们确定vasohibin-1 (VASH1)作为小说的直接目标mir - 221 - 3 - p通过生物信息学预测目标和荧光素酶记者化验(64年]。高机动组AT-hook1 (HMGA1、以前HMG-I / Y)架构转录因子,参与肿瘤的生物学过程。傅et al。68年)表明,HMGA1 CSCC组织中高度表达,促进宫颈癌细胞的迁移和入侵和显示HMGA1癌症机制促进目标是启动子区域miR-221/222加强miR-221/222的表达。其中,miR-221/222针对金属蛋白酶3的3′UTR组织抑制剂(TIMP3),而TIMP3表达下调和MMP2、MMP9调节和miR-221/222-TIMP3-MMP2 / MMP9轴参与迁移和入侵过程(图5)。

3.4。miR-221/222在卵巢癌中的作用

卵巢癌上皮(转换端)是最常见的类型的卵巢癌,卵巢癌占总数的90%,5年生存率较低,这是在妇科恶性肿瘤死亡的主要原因117年,118年]。因此,早期发现和化学敏感性是必不可少的控制疾病发展,减少死亡率。一些研究发现mir - 221的表达和mir - 222在人类卵巢癌组织和细胞系达到最高水平的microrna的相对于不灭的卵巢表面上皮文化(119年,120年]。研究表明,mir - 222是过表达在上皮卵巢癌病例p27的差别,促进细胞增殖,通过对这些基因^Kip1(71年]。商等人起诉,患者积极表达人类表皮生长因子受体2 (HER2),信号传感器,激活转录3 (STAT3)和p-STAT3或负面的表达抑制细胞因子信号3 (SOCS3)有较短的生存时间72年]。此外,应等人表明mir - 222 - 3 - p在液浓缩释放曲线端细胞,它可以转移到巨噬细胞。超表达mir - 222 - 3 - p M2巨噬细胞激发极化的表型。TargetScould预测和3′UTR的荧光素酶试验证明SOCS3遭到mir - 222 - 3 - p在这些研究中。Downregulation SOCS3的与表达增加有关STAT3激活和诱导激活JAK / STAT通路,这增加了M2巨噬细胞在肿瘤微环境,促进血管生成和lymphangiogenesis加速发展的曲线端(121年]。

更多的研究表明,mir - 221在63年被调节的卵巢癌组织样本,mir - 221水平调节和较大的肿瘤大小,更深的肿瘤入侵,和更高的菲戈阶段。之间存在着负相关的表达细胞凋亡蛋白酶激活1 (APAF1)蛋白质和mir - 221 5 63卵巢癌组织和细胞系,包括A2780 OVCAR3 SKOV3, 3 ao5。APAF1基因被证实属于mir - 221的直接目标,诱导卵巢癌细胞的增殖和卵巢癌细胞体外的细胞凋亡受阻69年]。mir - 221还在bcl - 2修改目标因子(BMF)促进卵巢癌细胞系SKOV3细胞增殖(70年]。Amini-Farsani等人证明,在人类卵巢癌上皮细胞系A2780和A2780 / CP, miR-221/222上级表达A2780 / CP细胞。体外细胞生存能力的差别分析表明,对这些miR-221/222敏化A2780 / CP细胞cisplatin-induced细胞毒性。生物信息学分析和荧光素酶化验证明miR-221/222记者被发现直接目标PTEN目标,miR-221/222诱导顺铂耐药性PTEN介导PI3K / Akt通路(73年]。

像上述癌症,其他的研究也发现,高表达的mir - 222 - 3 - p和mir - 221 - 3 - p具有抗癌作用。例如,高mir - 222 - 3 - p的表达可以抑制癌细胞的恶化,高表达患者似乎拥有更高的存活率和更长的存活时间。福等人分析了mir - 222 - 3 - p表达式中存在74年转换端患者,结果表明的意思表达水平越高mir - 222 - 3 p值总体生存时间越长曲线端。mir - 222 - 3 - p的表达在六个卵巢癌细胞系(塔拉R182, SKOV3, SKOV3DDP SKOV3IP, HO8910,和HO8910-PM)检测中存在的分析,然后,低水平的mir - 222 - 3 - p被发现在SKOV3 / DDP和塔拉R182细胞细胞生长速率高。SKOV3和HO8910-PM细胞细胞增长率较低表达高水平的mir - 222 - 3 - p。mir - 222 - 3 - p的过度表达在SKOV3 / DDP细胞线表明,肿瘤细胞的迁移受阻。当mir - 222 - 3 - p在六个细胞系中,发现mir - 222 - 3 - p目标一种蛋白激酶磷酸化蛋白质调节器G蛋白α抑制活性多肽2 (GNAI2),而抑制一种蛋白激酶磷酸化降低卵巢癌细胞的增殖(91年]。最近,还有一些调查显示,mir - 221 - 3 - p的高表达与更好的转换端患者的总生存期。吴等人研究了mir - 221 - 3的表达水平在三个曲线端- p细胞系(SKOV3, SKOV3-IP SKOV3-R),显示低表达水平在SKOV3-IP和SKOV3-R但显示那时和迁移。

体外实验表明,mir - 221 - 3 - p抑制曲线端细胞增殖和迁移。通过执行后续系统的分子生物学,生物信息学分析和荧光素酶记者分析,科学家们发现并证实ADP-ribosylation因素(ARF) 4是mir - 221 - 3 - p′s目标基因(90年]。有趣的是,威廉姆斯et al。66年)发现的表达CDKN1C(p57)蛋白在转换端miR-221/222呈负相关,而表达CDKN1B(p27)蛋白质并不与miR-221/222在转换端(图6)。

3.5。miR-221/222在子宫内膜癌中的作用

子宫内膜癌(EC)是第四个发达国家中最常见的女性恶性肿瘤和女性生殖道中最常见的癌症;然而,子宫内膜癌的发病率已经搬到年轻的人口由于肥胖和在中国生活方式的因素122年]。雌激素是一个典型的病因对子宫内膜肿瘤发生[123年]。在子宫内膜癌中,管制α基因组和表观遗传造成的畸变是一个普遍现象,降低ER的表达α和相关的广泛入侵和较高,预后不良124年,125年]。

刘等人发现mir - 222 - 3 - p的表达在ER低得多α比ER阳性的α-子宫内膜癌组织样本,mir - 222 - 3 - p的表达水平较低的肿瘤低年级和早期阶段。TargetScould和荧光素酶记者化验显示,ERα是一个mir - 222 - 3 - p的目标。因此,mir - 222 - 3 - p在ERα-子宫内膜癌肿瘤与优质,后期阶段,和淋巴结的转移,高水平的mir - 222 - 3 - p是一个阻力雷洛昔芬在子宫内膜癌治疗的机制。此外,显著增加子宫内膜癌患者血清mir - 222水平被发现存在microrna分析46 EC患者和28没有癌症的女人的历史。它可能作为一个适当的标记为子宫内膜癌的诊断在未来126年]。

4所示。结论

正如上面总结的,microRNA-221/222 (miR-221/222)是一个非编码microRNA广泛分布于真核生物和深入参与基因表达的转录后的调控。重要的是miR-221/222表达水平与肿瘤分期和预后密切相关。它可能被用作生物标志物的诊断癌变前的肿瘤(104年),为肿瘤治疗提供新的目标(8- - - - - -33,35,38,51,94年),作为耐药的治疗工具或对抗癌药物的敏感性127年]。

然而,更多的问题也需要回答翻译成临床策略。首先,考虑到复杂网络的癌细胞,miR-221/222的角色在不同细胞的背景以及它的目标基因需要更细致的说明。例如,实验室宣布,mir - 222促进人类非小细胞肺癌细胞系的增殖H460 [128年];相比之下,几乎在同一时间,山下先生和他的同事们129年]表明miR-221/222提升H460细胞系的生长而mir - 221抑制其他四个非小细胞肺癌细胞株的生长。另一个例子是,低表达miR-221/222抑制血管平滑肌细胞的恶性增殖130年),但也抑制了心肌细胞的生长和增加运动引起的肌肉细胞增殖标记(131年]。值得注意的是,microrna的分析模型和转染肿瘤样本可能isomiR属性,这可能会导致一些结果是矛盾的。

其次,随着研究的深入,mir - 221的表达水平和mir - 222不是正比于肿瘤的发展,虽然其功能非常丰富。因此,mir - 221的比例和mir - 222表达水平预计将成为一个新的研究领域66年]。

最后,预计一个microrna的可以作为抑制剂在治疗癌症细胞通路通过调节不同的基因参与网络。例如,miR-221/222可以抑制ER的表达αFOXO3A转录因子,导致整体的变化通过ER的表达抑制基因表达αFOXO3A在转录后的阶段。抑制ER -α有能力负调控miR-221/222,镇压FOXO3A阻塞的转录激活p27和荡妇(63年]。这表明microrna的规定可能对各种癌症研究对未来的治疗。回到临床策略,有效地抑制onco-miRNA,锁核酸——(放大器)基于寡核苷酸被证明有巨大的潜力为抑制剂的小RNA的目标(132年]。

数据可用性

部分或全部数据、模型或代码生成或使用期间的研究可从相应的作者的请求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作得到了中国国家重点研发项目(2018 yfc0310900),国家重点实验室开放研究基金的生物有机和天然产物化学(SIOC, CAS)和复旦大学优秀人才计划(2025年复旦优秀)。

引用

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