人类乳头状瘤病毒和肛门癌:患病率,基因型分布,从巴西中西部地区和预后方面

文摘

背景。大约90%的肛门癌症与人类乳头状瘤病毒(HPV)相关联,特别是高危基因型如人类乳头瘤病毒16和18。客观的。探讨肛门癌症相关的临床和预后方面的存在,以及人类乳头状瘤病毒(HPV)基因型的分布。方法。在10年期间,进行的一项回顾性研究使用临床和分子数据,与PCR分析和反向杂交(INNO-LIPA工具包),在肛门癌症。使用描述性的单变量统计数据分析,和生存曲线用kaplan meier和log-rank方法。结果。81 formalin-fixed和石蜡包埋标本,HPV感染率为69%,明显高于在鳞状细胞癌(SCC)比其他肛门肿瘤( )。女性患者有较高的患病率的人乳头状瘤病毒( )。多重感染被发现在14.3%的情况下。33岁的最普遍的基因型人类乳头瘤病毒16和18。60个月的整体存活率是44.3%,预后因素包括性别( )以更大的生存为男性(52.9%)相比,女性(29.6%),组织学类型( ),鳞状细胞癌(54.4%)、腺癌(37.5%),其他癌(14.2%),和远处转移的存在( )。生存不会受到人乳头状瘤病毒( )。结论。协会HPV肛门癌症被发现在这项研究中,特别是在鳞状细胞癌。然而,人乳头状瘤病毒的存在不影响肛门癌患者的预后。

1。介绍

全球大约5%的癌症与人类乳头状瘤病毒(HPV)相关联,和肛门癌归因于人乳头状瘤病毒的比例是90%,与基因型16和18中发现这些癌症的70%以上(1- - - - - -5]。肛门癌是一种罕见的肿瘤,相当于大约2%的癌症,影响胃肠系统(6]。大约48000新病例的肛门癌诊断在世界范围内,每年的发病率高峰年龄组58和64年之间(7- - - - - -9]。

在巴西,肛门癌稀缺的数据,但据估计对应于1%到2%的直肠癌(10]。2010年,274人死于肛门癌都被记录下来,与98例男性和176例女性(11]。2013年,348人的死亡记录,106男性和242女性。2014年,1100例新病例的肛门癌在巴西的估计(10]。哥亚尼亚根据癌症登记处的人口,在1989年至2008年之间,总共117例肛门被诊断出癌症,但最近的数据目前还不清楚。在哥亚尼亚进行的一项研究中,一个城市在中西部地区的巴西,描述了42例肛门癌,其中38例检测HPV DNA和76%阳性HPV DNA的存在(12]。

最常见的组织学类型的肛门癌是鳞状细胞癌(SCC),其次是腺癌(2,6,13]。人乳头状瘤病毒可以被认为是一个重要的因素为鳞状细胞癌的发展,以及它的前驱病变如肛门上皮内瘤(AIN) [14,15]。几个因素导致HPV-induced肛门致癌性,如早发性的性行为,性行为,包括肛交,之前接触高危HPV基因型,肛门-生殖器损伤、历史和其他癌症与人乳头瘤病毒有关。主要的风险人群包括与男性发生性关系的男性,变性妇女,和个人携带人类免疫缺陷病毒(HIV) (14- - - - - -18]。

HPV在肛门癌的预后的作用了解甚少,以及对肿瘤的临床方面的影响(14- - - - - -16]。尽管病人诊断为原发性癌症与人乳头状瘤病毒治疗反应良好,有第二个风险敞口或HPV感染的复发14,18]。举办的经典方面,如肿瘤大小、淋巴结转移和远处转移,仍是主要因素,影响肛门癌的预后(6,19,20.]。

本研究的目的是评估预后,社会人口,和肛门癌患者的临床方面与人乳头状瘤病毒的检测和基因型的分布,以及HPV感染对这个肿瘤的预后的影响。

2。方法

2.1。类型的研究样本的选择

这是一个回顾性研究调查人乳头状瘤病毒患病率和基因型分布在一群肛门癌症患者辅助哥亚尼亚癌症参考中心,巴西中西部地区的一个中型城市,十年期间。

样本量计算并不是由于我们执行旨在研究中包括的所有用例被诊断为肛门癌病理部门的中心。我们的参考样品来自病理实验室的注册表,所以最初,140例诊断为肛门癌症的列表从2000年到2010年是咨询。后病理/临床检查,85例肛门癌症被认为是合格的。包含和排除标准的描述的情况下提出了图1。

所选病例那些提出肛门癌的组织病理学诊断证实了两个病理学家,那些临床医疗记录数据,和那些有石蜡块可用的和足够的分子分析。情况下没有确认为主要的肛门癌被排除在外。因为我们旨在评估五年总生存期,2016年开始考虑患者的回顾性研究,直到2010年被诊断出。

本研究协会的研究伦理委员会批准抗击癌症在戈亚斯(CEP / ACCG)在CEP: 272288。

2.2。准备样品

后的选择包含肿瘤标本的石蜡块,每一块分段连续使用切片机和部分装在正确识别2毫升无菌超小型电子管。切片机刀样品之间的改变,设备清洗与乙醇为每个新块。从每个块,幻灯片包含肿瘤碎片准备和使用苏木精和伊红染色和病理学家了。肛门癌的诊断确认为每一个案例中,根据世界卫生组织的肿瘤分类标准(21]。

2.3。DNA提取

病毒DNA提取使用phenol-chloroform-isoamyl酒精方法执行;清蜡是用有机溶剂二甲苯和细胞与蛋白酶k消化了。最终的DNA与异丙醇沉淀了DNA纯化以70%乙醇。脱蜡的样本会导致组织损失和顺向退化的DNA样本中22),DNA的提取及其纯度进行评估通过分光光度法(热科学NanoDrop产品)。样本提交聚合酶链反应(PCR)扩增内生控制,人类基因的片段glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH)。负样本re-extracted内生控制。

2.4。检测HPV基因型

我们的研究使用INNO-LiPA HPV基因型额外测试(Innogenetics NV,根特,比利时)检测和基因型人乳头状瘤病毒DNA,遵循制造商的指示。这个分析可以确定28种不同HPV基因型,包括所有已知HR-HPV基因型和概率HR-HPV基因型(16,18岁,26岁,31岁,33岁,35岁,39岁,45岁,51岁,52岁,53岁,56岁,58岁的59岁,66年,68年,73年和82年),以及几个LR-HPV基因型(40 6日,11日,43岁,44岁,54岁,和70)和许多其他类型(69、71和74年),基于嵌套PCR扩增的片段(65个碱基对)L1 HPV基因组区域。立即放大产品在碱性条件下变性和孵化的测试条杂交缓冲。结果视觉解读为两个独立的调查人员通过比较分析提供的模板。这个工具包允许同时检测多个基因型在一个样本。一些出版物已经证明的性能测定颈擦伤和formalin-fixed和石蜡包埋组织(FFPE)。

研究采用INNO-LiPA HPV基因型额外测试(Innogenetics NV,根特,比利时)检测和基因型人乳头状瘤病毒DNA。这个试验是一个反向杂交试验验证了之前的研究。人乳头状瘤病毒的物理状态没有调查。

在基因分型,只有那些单一的HPV基因型展示样品视为单一感染,和样品多个HPV基因型被认为是多重感染。在多种人类乳头瘤病毒感染的情况下至少有一个高风险的基因型,结果被认为是高危人乳头状瘤病毒。只包含低风险的基因型的情况下,样本被认为是低风险的人乳头状瘤病毒。

整个实验过程中,从样品处理到人乳头状瘤病毒检测和基因分型,遵循国际标准HPV检测由世界卫生组织(23]。

2.5。统计分析

社会人口和临床和病理数据收集适当的形式和转移到电子表格、Microsoft Excel, 2013年版。数据库是由两个独立的研究人员和比较数字化数据验证和数据库清理。数据被转移到GraphPad Prism 4.0版本使用描述性统计和分析,以生成患病率与各自的置信区间估计。

年龄段,平均值和标准偏差计算。为了评估可能的分析变量之间的关联,进行单变量分析考虑水平的意义和卡方检验(χ²)。为了评估获得的结果之间的关联人乳头状瘤病毒检测和其他变量,优势比(或)计算95%置信区间(CI)和5%的显著性水平。

kaplan meier方法用于计算生存,和生存率较被用来比较生存曲线和肛门癌的预后因素。死亡被认为是独立于它的原因。

在场的情况下包含在研究没有艾滋病毒感染状态在病人注册文件,因此,这些数据并没有作为一种预后因子。

3所示。结果

3.1。样本特征

样本包括81例肛门癌。肛门癌患者的特点提出了在桌子上1。


	n	%

性别
女	51	63.0
男性	30.	37.0
在诊断年龄(年)
< 61年	38	46.9
≥61岁	43	53.1
婚姻状况
单	37	45.7
结婚了	40	49.4
种族
白色的	29日	35.8
布朗(帕尔多)	48	59.3
黑色的	4	4.9
吸烟者
是的	22	27.2
没有	54	66.6
酒精消费
是的	17	21.0
没有	58	71.6
肿瘤的位置
肛管	59	72.8
肛门边境	8	9.9
这两个	14	17.3
组织学类型
鳞状细胞癌	42	51.9
腺癌	32	39.5
其他人	7	8.6
治疗
手术	65年	80.2
放射治疗	62年	76.5
化疗	51	63.0
没有治疗	4	4.9
肿瘤的大小
T1-2	58	71.6
T3-4	22	27.2
未指定	1	1.2
淋巴结转移
是的	21	25.9
没有	60	74.1
远处转移
是的	7	8.6
没有	74年	91.4
网站的远处转移
肝	2	2.5
肺	2	2.5
膀胱	1	1.2
子宫	1	1.2
阴道	1	1.2
死亡记录
是的	45	55.6
没有	36	44.4

鳞状细胞癌:鳞状细胞癌。其他:嗜碱性癌、神经内分泌和cloacogenic。患者数量的数据不知情:婚姻状况4 (4.9%);吸烟5 (6.2%);酒精消费6 (7.4%);和未指定大小的肿瘤1例(1.2%)。

大多数患者是女性(63%)。年龄从36到92年不等,在诊断和整体平均年龄为61.57岁(±12.73);女性的平均年龄为62.47岁(±13.01),男性60.03年(±12.30)。

淋巴结转移是在25.9%的患者报告,和腹股沟淋巴结最妥协(数据没有显示)。远处转移中描述该集团8.6%的股权,肝脏和肺是受影响最严重的器官。60个月的末尾诊断后,55.6%的患者死亡报告。

大部分的样品(52%)诊断为肛门鳞状细胞癌,腺癌(39.5%)紧随其后。大多数的鳞状细胞癌和腺癌在t1 - t2阶段( )。其他类型的肛门癌症晚期,但没有淋巴结扩散。癌和腺癌伴有远处转移的情况下提出的。

3.2。人乳头状瘤病毒DNA的患病率

评估集团HPV DNA的患病率为69.1%。只有25例为阴性人乳头状瘤病毒DNA。表2介绍了HPV的患病率及其与社会、人口、临床和病理特征研究。人乳头状瘤病毒在女性比男性更普遍(或3.18 95%可信区间1.19 - -8.48)。组的平均年龄在诊断类似HPV-negative±11.6(63年)和患有乳腺癌患者(61年±13.2)。人乳头状瘤病毒与肛门鳞状细胞癌显著相关(或9.51 95%可信区间2.96 - -30.50)(表2)。


变量	人乳头状瘤病毒+ (n)	%	人乳头状瘤病毒−(n)	%		或(CI 95%)

性别
女	40	78.4	11	21.6	0.01	3.18 (1.19 - -8.48)
男性	16	53.3	14	46.7
在诊断年龄(年)
< 61年	26	68.4	12	31.6	0.89	0.93 (0.36 - -2.41)
≥61岁	30.	69.8	13	30.2
婚姻状况
单	24	64.9	13	35.1
结婚了	29日	72.5	11	27.5	0.46	0.70 (0.26 - -1.84)
吸烟者
是的	15	68.2	7	31.8	0.97	0.98 (0.33 - -2.86)
没有	37	68.5	17	31.5
酒精消费
是的	11	64.7	6	35.3	0.63	0.76 (0.24 - -2.39)
没有	41	70.7	17	29.3
病变位置
肛管	38	64.4	21	35.6	0.55	0.60 (0.11 - -3.26)
肛门边境	6	75.0	2	25.0
这两个	12	85.7	2	14.3
组织学类型
鳞状细胞癌	37	88.1	5	11.9	0.0001	9.51 (2.96 - -30.50)
腺癌	14	43.8	18	56.2
其他人	5	71.4	2	28.6
肿瘤的大小
T1-2	41	70.6	17	29.3	0.44	1.50 (0.52 - -4.25)
T3-4	14	63.6	8	36.4
淋巴结转移
是的	14	66.7	7	33.3	0.77	0.85 (0.29 - -2.48)
没有	42	70.0	18	30.0
远处转移
是的	5	71.4	2	28.6	1.00	1.13 (0.20 - -6.25)
没有	51	68.9	23	31.1
死亡
是的	30.	66.7	15	33.3	0.59	0.76 (0.29 - -2.00)
没有	26	72.2	10	27.8

鳞状细胞癌:鳞状细胞癌。其他:嗜碱性癌、神经内分泌和cloacogenic;患者数量的数据没有被告知,他们为HPV阳性:婚姻状况3;吸烟4;酒精消费4;和大小的肿瘤未指定1。统计上显著的值。

3.3。人乳头瘤病毒基因型分布

所有患者的肛门癌阳性HPV DNA, 85.7%有一个则感染,14.3%有多种HPV类型。人乳头状瘤病毒的基因型的分布和存在单个和多个感染的基因样本描述和呈现在图2。的最普遍的基因型在鳞状细胞癌和肛门腺癌是人类乳头瘤病毒16,18岁,33。在其它类型,最常见的是人类乳头瘤病毒16 - 33(表3)。


人乳头状瘤病毒	鳞状细胞癌(37/42)		腺癌(14/32)		其他癌(5/7)
人乳头状瘤病毒	n	%	n	%	n	%

人乳头状瘤病毒16只	25	67.6	9	64.3	2	40.0
人类乳头瘤病毒16和其他人	4	10.8	1	7.1	1	20.0
人乳头状瘤病毒18只	2	5.4	1	7.1	0	0.0
人乳头状瘤病毒18和其他人	0	0.0	0	0.0	0	0.0
人类乳头瘤病毒16和18人乳头状瘤病毒	1	2.7	1	7.1	0	0.0
其他单一人乳头状瘤病毒	5	13.5	2	14.3	2	40.0
HPV阴性	5	11.9	18	56.3	2	28.6

其它人乳头状瘤病毒:人乳头状瘤病毒6,11日,33岁,35岁,39岁,52岁,56岁的58和74。其他癌:嗜碱性癌、神经内分泌和cloacogenic。

3.4。生存

肛门癌症患者的总体生存在60个月为44.3%(图3)。平均随访31个月(±59.4)至少1个月,最多191个月。被女(图的预后因素4(一)鳞状细胞癌(图)4 (b)),远处转移(图的存在4 (c))。生存不是受人乳头状瘤病毒的存在(图的影响4 (d))、淋巴传播( ),或肿瘤大小( );然而,所有患者T3 38个月后或更大的肿瘤是已故。

(一)

(b)

(c)

(d)

4所示。讨论

人乳头状瘤病毒存在于肛门癌样本的69%,和人乳头状瘤病毒16是最流行的基因型(78.5%),其次是33(10.7%)人乳头状瘤病毒和人乳头状瘤病毒18 (8.9%)。尽管HPV在肛门癌症的患病率评估低于其他研究报告的总百分比(2,8,14,15,20.- - - - - -25),值得注意的是,这项研究包括一个相对大量的肛门腺癌(39.5%),很少有研究调查协会的HPV肛门癌的组织学类型23- - - - - -26]。鳞状细胞癌的组织学类型与人乳头状瘤病毒的存在。在我们的研究中,病毒的流行率在这个组织学类型为88%,和人乳头状瘤病毒16出现在82%的基因样本。HPV在肛门SSC的高患病率也被观察到在其他15个研究中,中HPV的总体发病率从60.6%到100%不等(1,2,8,14- - - - - -16,20.- - - - - -28]。这些大量的鳞状细胞癌病例HPV阳性表明病毒感染是一个必要的原因这种类型的肛门癌,宫颈癌,主要是因为肛管的过渡区非常类似于宫颈squamocolumnar结。因为HPV病毒高度热带地区被鳞状上皮覆盖或高增殖的细胞活动,这些网站变得更容易受到病毒感染(6,29日]。

与鳞状细胞癌,腺癌的肛门不是本质上与HPV感染有关。在一些研究中,这种组织学类型不是分析,因为它被认为是一个扩展的直肠癌(30.]。在这项研究中,包括腺癌(39.5%)经病理和临床分类主要肛门癌症,其中43.8%是由人乳头瘤病毒(HPV)感染主要由高危基因型,如HPV 16。

样本两个人被分类为低风险的人乳头状瘤病毒(HPV 6和人乳头瘤病毒11)基因分型。这些基因型负责papillomatous损伤和不考虑致癌29日,31日]。复杂是定义癌症协会或前体病变与特定的HPV基因型,由于分子的基因分型方法一般不保存组织架构(22]。此外,PCR方法检测人乳头状瘤病毒在肿瘤基因组,但不区分人乳头状瘤病毒是否转录活跃,从而无法得出结论,基因型(s)实际上是参与致癌作用[1,4,17]。

多重感染中观察到14.3%的患者,价值大大高于在其他研究25,28,32,33]。在这项研究中使用的基因分型是反向杂交技术的基础上,本研究发现更多的HPV基因型和多重感染的存在。这种方法使用SPF10底漆寡核苷酸能够放大广泛的HPV基因型由于其灵敏度高(2,13,32]。

正如预期的那样,人乳头状瘤病毒16的最普遍的基因型,在多重感染的100%。基因型16被认为是高风险和倾向于坚持长时间的主机(34]。其致癌潜力与病毒癌基因蛋白的高表达E6、E7及其能力的病毒基因组整合到宿主细胞的DNA (29日,31日]。细胞HPV病毒癌基因蛋白主要是复审委员会和p53的目标;然而,潜在机制与其他细胞蛋白可能发生在致癌作用导致细胞周期进展,逃避凋亡、DNA损伤,抑制免疫反应的35]。

在分析肛门癌,HPV 33是第二个最常见的基因型(10.7%),其次是HPV 18 (8.92%)。人类乳头瘤病毒16和18的存在已经建立,和两人乳头状瘤病毒预防性疫苗的目标(13,36- - - - - -39]。在我们的研究中,只有两个样品显示这两个基因型。人乳头状瘤病毒的高患病率33被发现在其他的研究中,从2到11.9%20.,24,25,27),表明这种疫苗可能拥有更大的覆盖范围,如果这个基因型被包含在免费的疫苗接种计划在发展中国家如巴西、相似,例如,引入nonavalent疫苗,包括基因型人类乳头瘤病毒16,18日,31日,33岁,45岁,52岁,58岁的6和1136]。

关于分析性别、HPV在肛门癌症的患病率高于女性(78.4%),观察到在其他研究[1,2,25,32,37]。持久长期的人类乳头瘤病毒感染或新近感染可能导致增加女性的易感性与激素或免疫状态变化时(1,2,32,37,40]。

肛门癌的发病率随年龄增长,发病率高峰出现在50和70年平均诊断年龄是62年(2,32]。在这项研究中,年龄从36到92年不等,平均诊断年龄是61岁。相似的年龄是在不同的研究报告(2,13,25,26]。

总体生存在60个月为44.3%。在美国,肛门癌的5年生存率较高,在67%左右(41]。重要的是要强调,巴西仍然是一个许多社会经济问题的国家,并获得卫生服务,虽然免费,失败由于延迟病人服务,和病人并不总是获得教育信息对疾病的预防和治疗。这样,肛门癌症最终被侮辱,被偏见所包围。此外,他们的症状非常类似于肛门的常见疾病,让他们的诊断被忽视,因此,诊断执行更高级的阶段和不容易治疗6,42,43]。

对人乳头状瘤病毒在肛门癌症的预后重要性,和研究处理的数量之间的关系在肛门癌生存和HPV感染低(19,20.,24,34,44]。病毒的存在作为一种预后因子在本研究调查;然而,获得的结果对这些变量不允许一个重要结论。一些研究认为是病毒的存在肛门癌的预后的一个重要因素19,20.,34]。生物标志物如p16一直在追究预后使用肛门上皮内瘤和肛门癌(20.,34,44]。

在这项研究中,性别( ),组织学类型( ),和远处转移的存在( )观察预后因素。女性肛门癌的预后更差(29.6%)相比,男性(52.9%)。这些数据反映的需要后续的女性,不仅与子宫颈抹片检查,这是用于检测宫颈癌的癌前病变和其他生殖疾病,但也引入anuscopy女性肛门癌的筛查方法检测(43]。

关于组织学类型、肛门腺癌患者有较短的比鳞状细胞癌患者的生存。一些研究表明,肛门腺癌患者预后差,但这些研究样本容量是有限的37,45]。虽然腺癌的病因非常类似于鳞状细胞癌,它来源于腺组织一般从肛管的上部,很难区别于直肠低的腺癌(24,30.,45,46]。富兰克林(2016)研究表明,肛门和直肠腺癌患者的生存期明显比那些肛门鳞状细胞癌不管治疗的类型,这表明腺癌表现出独特而攻击行为与其他癌的网站(45]。

目前尚不清楚样品对HPV DNA实际上是消极的还是这些不利情况下实际上已经引发了其他致癌物质。在分子考试,只有五个42的鳞状细胞癌样本为HPV阴性。其余的负面肛门癌症是腺癌或cloacogenic,嗜碱性,神经内分泌癌。

医疗记录的一些相关信息的缺乏限制了能力调查一些变量,如性行为,这是众所周知的,增加HPV感染的风险(14,43,47]。即便如此,我们的数据充分代表个体的现实与肛门癌中西部地区的巴西,服务区的转诊医院。

人乳头状瘤病毒肛门癌症协会已经证明在这项研究中,特别是在鳞状细胞癌。然而,人乳头状瘤病毒的存在不影响肛门癌患者的预后。33岁的最普遍的基因型人类乳头瘤病毒16和18。进一步研究HPV及其基因型在肛门癌形成的作用需要计划,和肛门癌的预后方面需要更好的阐明。高危人群考虑肛门癌由主要的艾滋病病毒感染者和与男性发生性关系的男性;然而,在这项研究中,女人需要被包括在这个群体的新公共政策。

数据可用性

医疗记录,组织病理学报告,和协议分析的样本数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者在请求或包括在本文中。任何额外的信息,应请求larisse.dalla@gmail.com。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢医院Araujo豪尔赫和病理部门的团队。布莱恩令用英语编辑这篇文章。作者感谢FAPEG, Fundacao德帕罗尽管做Estado de戈亚斯,金融支持(没有。05/2012)和斗篷,Coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de含量优越,提供学术支持。

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