mTOR-Mediated抗氧化剂活化固体肿瘤的抗辐射性

文摘

放射治疗被广泛用于治疗癌症患者,但肿瘤抗辐射性呈现严重的治疗挑战。肿瘤抗辐射性密切相关,高水平的mTOR信号在肿瘤组织。因此,针对mTOR通路可能是一个策略来促进实体瘤对电离辐射的敏感性。抗辐射性与增强抗氧化机制癌细胞。因此,考试mTOR信号之间的关系和抗氧化剂mechanism-linked抗辐射性需要有效的放射治疗。特别是mTOR的影响信号Keap1-NRF2-xCT抗氧化剂谷胱甘肽诱导的途径是本文中描述。本文将协助识别治疗佐剂提高放射治疗的疗效。

1。介绍

电离辐射是一种治疗方法,可以通过直接或间接的损害会导致肿瘤细胞的死亡,如共价键断裂和活性氧(ROS)积累在细胞1- - - - - -3]。虽然放疗疗效有所不同根据肿瘤类型、优秀成果已被证明在许多临床报告4]。因此,大约有50%的实体肿瘤患者接受放射治疗(5]。然而,抗辐射性一直在观察到的几种类型的肿瘤,包括黑色素瘤(6,7]。一般来说,辐射上调抗放射性的基因在肿瘤细胞(8]。这些调节基因生存机制密切相关,如DNA修复、代谢变化,肿瘤复发、恶变(9]。因此,控制信号与辐射诱导耐药相关基因可能是放疗的主要策略减少辐照负担在主机10,11]。出于这个原因,针对抗放射性的分子佐剂的发现是重要的有效放射治疗(12,13]。

mTOR是一个主要的信号蛋白可以通过交互影响细胞的生存与其他细胞信号级联。mTOR, serine-threonine激酶,可以形成两种截然不同的multiprotein复合物,mTOR复杂1 (mTORC1)和mTOR复杂2 (mTORC2) [14]。mTORC1包括五个蛋白质,即哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR) regulatory-associated mTOR的蛋白质(猛禽),脯氨酸AKT衬底40 kDa (PRAS40) DEP-domain-containing mTOR-interacting蛋白质(Deptor)和哺乳动物致命Sec13蛋白8 (mLST8) [15]。一般来说,mTORC1激活是由能源地位,氨基酸,氧条件,和各种生长因子(图1)[16]。mTORC1一旦激活,脂质合成、蛋白质合成、线粒体代谢,及微管组织可以诱导细胞(17]。然而,自噬是被mTORC1作为显示在图1。固醇调节元件结合蛋白1 (SREBP1)可以刺激脂肪合成,但抑制油脂1的核(18]。然而,激活mTORC1促进SREBP1-mediated通过抑制脂质合成油脂1移位入核诱导其磷酸化(19]。过氧物酶体proliferator-activated受体-γcoactivator-1α(PGC-1α)控制线粒体生物起源和促进线粒体代谢(20.]。此外,PGC-1α调节活性氧生成在线粒体氧化磷酸化(OXPHOS) [21]。PGC-1 mTORC1激活这些功能α(22]。此外,mTORC1不仅促进微管组织通过细胞质链接器蛋白- 170(剪辑- 170)磷酸化也控制蛋白质合成通过核糖体蛋白S6激酶beta 1 (S6K1)和真核翻译起始因子4 e (eIF4E)结合蛋白1 (4 e - bp1) [23,24]。此外,mTORC1抑制Unc-51-like自噬激活激酶1 - (ULK1)介导的自噬(25]。因为mTOR连接到网络由各种信号通路在细胞的生存过程中,mTOR信号在肿瘤研究中是很重要的。

mTOR / PI3K / AKT通路与肿瘤发生有关,转移和抗肿瘤治疗26]。特别是,肿瘤病人的生存影响调节PI3K / AKT / mTOR级联的活动。mTOR磷酸化中观察到肿瘤组织的64.1%来自胆囊癌症(GBC)患者和mTOR磷酸化水平与患者的不良预后相关(27]。穷人生存的人类肝细胞癌(HCC)患者与增强phospho-AKT水平(491/528;92.99%)和phospho-S6 (466/528;88.26%)在肿瘤组织(28]。mTOR的感应激活也与不良预后相关的实体瘤患者,如乳腺癌、黑色素瘤、胃癌,移行细胞癌(29日- - - - - -32]。尽管增强mTOR信号激活报道不与一些肿瘤患者的生存有关,针对mTOR信号仍然是一个合理的方法对肿瘤放射治疗(33- - - - - -36]。任何mTOR / PI3K / AKT通路中的蛋白可以针对临床抑制mTOR激活肿瘤组织(37,38]。特别是,临床上针对mTOR信号在肿瘤放射治疗可能会增加辐射敏感度(39]。西罗莫司类似物(rapalogs和mTOR),如everolimus temsirolimus, ridaforolimus,不仅提高了放射治疗效率,也降低了肿瘤复发(40- - - - - -43]。这些以前的研究表明,阻断mTOR信号在放射治疗肿瘤可能是一个有效的策略。

高水平的抗氧化分子在肿瘤已经被确认为使抗肿瘤治疗困难的因素在许多先前的研究[44,45]。因此,针对抗氧化机制可能是一个不错的治疗策略有效放射治疗(46]。最近的研究报告说,抗氧化机制可以由mTOR信号(47- - - - - -49]。综述,mTOR的影响抑制抗氧化Keap1-NRF2通路在实体肿瘤放疗和底层机制评估。

2。mTOR激活抗氧化防御机制在抗放射性的实体肿瘤

2.1。线粒体ROS生成和KEAP1-NRF2通路

NADH期间生成糖酵解和三羧酸(TCA)周期两个电子转移到复杂我(NADH:泛醌氧化还原酶)在线粒体基质50]。FADH₂三羧酸循环的生产也将电子转移到复杂二世(琥珀酸脱氢酶)51]。电子从复合物和III随后转移到泛醌,复杂的三世(辅酶Q细胞色素C还原酶),和复杂的IV(细胞色素C氧化酶)52]。复杂IV转移电子氧,然后,减少氧形成水通过反应有两个氢离子(53]。H⁺离子注入的线粒体膜间隙空间通过配合物我,III, IV电子转移过程中,生成氢离子梯度内线粒体膜(54]。atp合成使用的能量引起的H⁺通过复杂的离子进入膜间隙空间V (ATP合酶)55]。电子泄露从我和第三部分减少氧复合物形成活性氧,如过氧化物在OXPHOS [56]。据估计,大约有90%的细胞内ROS产生OXPHOS中线粒体(57]。适当的ROS水平刺激细胞增殖,调节信号级联,并启动免疫反应,但过度ROS水平导致细胞死亡58]。因此,当活性氧诱导细胞激活抗氧化体内平衡机制(59]。一旦在线粒体超氧化物、锰超氧化物歧化酶(MnSOD / SOD2)将其转换为过氧化氢(60]。过氧化氢,ROS之一,必须转化为水。谷胱甘肽(GSH)和硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)系统控制的Kelch-like ECH-associated蛋白质1-nuclear因子红细胞两个相关因子2 (KEAP1-NRF2)途径是必需的化学变化(图2)[61年]。细胞内氧化应激可以直接和立即促进抗氧化酶的表达通过KEAP1-NRF2通路(62年]。KEAP1诱发NRF2退化通过其polyubiquitination NRF2-ECH homology-like NRF2域2 (Neh2)域的细胞在正常情况下(63年]。然而,当诱导细胞内活性氧,活性氧氧化半胱氨酸残基(IVR) KEAP1干预地区,和结构修改KEAP1脱离NRF2 [64年]。免费NRF2易位到细胞核形成异质二聚体与小肌肉筋膜纤维肉瘤(sMaf),然后转录因子结合抗氧化反应元素(战神)促进抗氧化基因表达65年]。SLC7A11 (xCT)形成一个复杂的称为xCT系统,与CD98 (SLC3A2或4 f2)和CD44 (CD44v)[变异对碘氧基苯甲醚66年]。CD98和CD44v有助于xCT的稳定系统;特别是,CD44v有助于定位xCT在细胞表面(67年]。xCT系统、cystine-glutamate逆向转运,介导细胞外胱氨酸的流入和流出的谷氨酸改变了谷氨酰胺酶1 (GLS1)从谷氨酰胺[68年]。一个胱氨酸分子运输到细胞减少到两个半胱氨酸分子胱氨酸还原酶(CR) [69年]。半胱氨酸和谷氨酸合成γ通过heterodimeric -glutamyl-cysteine glutamate-cysteine连接酶(GCL)组成的GCLC(催化亚基)和GCLM(调制单元),然后结扎产品转化为谷胱甘肽通过谷胱甘肽合成酶- (GSS)介导的甘氨酸(70年]。谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)促进H₂O₂减少到H₂O在谷胱甘肽的氧化(简化型)二硫化谷胱甘肽(GSSG,氧化形式)71年]。氧化GSSG返回的简化型谷胱甘肽,谷胱甘肽还原酶(GSR) [72年]。除了谷胱甘肽系统,NRF2诱导基因表达的硫氧还蛋白系统[73年]。硫氧还蛋白还原酶(TXNRD)氧化NADPH辅酶ii⁺减少硫氧还蛋白的氧化形式(公司)74年]。减少的时候诱发H₂O₂减少到H₂O通过氧化还原反应的酶类(插件可以)(75年]。因此,KEAP1-NRF2通路可以被视为一个重要的抗氧化防御机制。

2.2。在实体肿瘤mTOR-Dependent抗氧化机制

活性氧可以由NRF2-mediated控制在正常细胞的抗氧化机制,因此维持细胞内稳态(76年]。然而,在各种实体肿瘤,因为抗氧化机制被激活在水平高于正常细胞,肿瘤细胞可以更宽容过度ROS水平比正常细胞(77年]。NRF2-dependent SOD等抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)、谷胱甘肽还原酶(GSR)、酶类(插件可以)和硫氧还蛋白还原酶(TXNRD)调节肿瘤细胞,和这些蛋白的高表达与肿瘤患者的不良预后相关(表1)[78年- - - - - -83年]。线粒体SOD2显示是卵巢癌患者中高度表达,为抗肿瘤治疗抵抗(84年]。非小细胞肺癌(NSCLC)细胞overexpressing GPX1耐cisplatin-induced ROS通过PI3K / AKT途径激活(85年]。在胰腺癌细胞,GPX4具备干细胞的维护至关重要,这种破坏是所需p38-mediated入侵(86年]。高水平的PRX2与结直肠癌患者肿瘤进展和可怜的诊断(87年]。抑制GSR和TXNRD减毒肿瘤生长在NSCLC patient-derived异种移植模型(88年]。高γ-glutamylcysteine合成酶(γgcs)活动在人类肝癌细胞与抗辐射性89年]。一般来说,辐射促进谷胱甘肽合成(90年]。因为雷帕霉素和everolimus可以影响谷胱甘肽合成,mTOR的使用可能会增加放疗的效果(91年,92年]。除了抗氧化酶,NRF2-dependent xCT系统可以促进实体肿瘤的抗辐射性。xCT有关人类乳腺癌和抗辐射性小鼠黑色素瘤细胞系(93年,94年]。CD98导致抗辐射性在头颈部鳞状细胞癌(95年]。CD44v诱导抗辐射性在人类胰腺癌细胞通过增加xCT稳定(96年]。这些结果表明,抗氧化蛋白KEAP1-NRF2途径可以控制的因素,使肿瘤治疗困难。因此,针对KEAP1-NRF2通路可能是一个策略以提高放射治疗的疗效。据报道,在最近的一项研究中,xCT被mTOR调制信号在人类黑色素瘤接受辐射(97年]。的转录活动可以由mTOR NRF2。Temsirolimus抑制NRF2易位在RCC4细胞核细胞,人类肾细胞癌(RCC)细胞株(98年]。Everolimus减少NRF2的磷酸化ARPE-19成人视网膜色素上皮细胞(99年]。一般来说,KEAP1 NRF2的转录调控是重要的。细胞内ROS通过KEAP1的结构性转变促进NRF2活性64年]。mTORC1 KEAP1 NRF2也可以分离的。mTORC1磷酸化丝氨酸351 Keap1互动应承担的地区(吉珥)sequestosome 1 (SQSTM1 / p62) [One hundred.]。磷酸化SQSTM1 /中p62促进KEAP1降解选择性自噬(101年]。退化KEAP1通过自噬激活不一定发生在一个mTOR-dependent方式(102年,103年]。此外,mRNA的表达NRF2依赖的转录活动eIF4F [104年]。激活mTORC1信号干扰的抑制效果4 e - bp1 eIF4E通过磷酸化4 e - bp1 (105年]。换句话说,mTORC1信号激活可以调解NRF2表达式。结节性硬化症配合物1和2 (TSC1和TSC2),也称为hamartin薯球蛋白,通过抑制Ras同族体分别减弱mTORC1活动丰富的大脑(Rheb) [106年]。在TSC1-null膀胱癌异种移植模型中,不仅mTORC1 hyperactivation还调节NRF2, GCLM, GCLC, GSR表达式被观察到107年]。总的来说,以往的研究表明,抗氧化机制可能是由NRF2, NRF2表达和激活可以依赖mTOR信号(图3)。

2.3。抗氧化防御的规定通过抑制mTOR实体肿瘤受到辐射

肿瘤组织由控制癌细胞扩散形成(122年]。随着肿瘤组织的发展,它是困难的对于某些肿瘤细胞获得营养和氧气,因为血管分布不均在组织123年]。特别是OXPHOS和线粒体活性氧产量取决于氧的供应124年]。因此,应考虑肿瘤微环境中的氧含量的抗氧化剂防御通过mTOR抑制实体瘤。线粒体OXPHOS是稳定诱导肿瘤细胞在足够的氧气供应,但不是pseudohypoxic条件下(125年]。虽然高活性氧水平诱导肿瘤细胞比正常细胞ROS水平可以通过KEAP1-NRF2途径妥善控制(126年]。因为肿瘤细胞暴露于营养和各种生长因子、表皮生长因子(EGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)、mTOR信号激活促进在常氧条件下细胞(127年]。此外,辐射促进不仅ROS生成,而且OXPHOS。一般来说,辐射导致线粒体损伤和活性氧的生产(128年]。辐照肿瘤细胞可能使用通过糖酵解代谢而不是OXPHOS因为线粒体损伤129年]。然而,单剂量的照射5 Gy提升OXPHOS通过mTOR-mediated酶抑制肿瘤细胞系的己糖激酶二世(乳腺癌MCF-7细胞,结肠癌HCT116细胞和胶质母细胞瘤U87细胞)与Warburg效应(130年]。这意味着辐射可能增强OXPHOS迅速增殖的肿瘤细胞。因此,抑制mTOR信号可能会使肿瘤细胞对辐射诱导敏感ROS通过衰减NRF2-mediated常氧条件下的抗氧化机制。与普通氧气条件下,缺氧可引起肿瘤细胞位于肿瘤组织小血管分布(131年]。OXPHOS和ROS生成的水平可以减少在肿瘤细胞持续低氧条件下132年]。缺氧促进低氧诱导因子- 1的稳定性α(HIF-1α)[133年]。HIF-1α导致监管的发展和DNA损伤反应1 (REDD1)表达式[134年]。完全抑制mTOR活动REDD1-overexpressing细胞常氧条件下,和持续缺氧可以削弱其在肿瘤细胞的活动135年,136年]。因此,可能很难预期mTOR的监管作用抑制肿瘤抗氧化防御极端缺氧的条件下。然而,在这种情况下,不仅可能线粒体OXPHOS, ROS生成,mTOR活动减少,但也坏死细胞死亡可能在缺氧诱导肿瘤组织(137年]。因此,抑制mTOR信号将使肿瘤细胞对辐射诱导敏感ROS通过KEAP1-NRF2路径衰减,除了不断的肿瘤组织缺氧地区(图4)。

3所示。在放疗诱导的细胞死亡机制mTOR抑制

3.1。促进细胞死亡在辐照mTOR抑制肿瘤

辐射诱导减少肿瘤体积,抑制肿瘤转移(138年,139年]。mTOR,比如rapalogs,已经证明在先前的研究增加肿瘤的放射敏感性。雷帕霉素是一种有效的药物来增强辐射敏感度在不同肿瘤类型(39,140年]。Everolimus抑制epithelial-mesenchymal过渡(EMT)和血管生成(35,40]。Everolimus也具备干细胞抑制肿瘤复发(141年,142年]。因此,mTOR阻滞剂的使用可能是一个理性的方法时使用放疗治疗肿瘤患者。电离辐射主要是导致肿瘤细胞凋亡(143年]。各种类型的细胞死亡包括坏死、凋亡、pyroptosis, ferroptosis,自噬可以诱导取决于佐剂的属性(144年- - - - - -147年]。抑制mTOR信号诱导自噬(148年]。肿瘤细胞可以通过自噬在不营养条件下生存,但自噬可以导致肿瘤细胞死亡取决于周围的环境(149年]。抗细胞凋亡和辐射已经观察到在各种肿瘤类型(8]。因此,针对mTOR信号可以有效地诱导自噬细胞死亡在apoptosis-resistant肿瘤放射治疗(150年]。

3.2。抑制mTOR Ferroptosis放疗

诱导肿瘤细胞死亡的一个重要战略,促进肿瘤的放射敏感性。的感应ferroptosis最近报道来提高抗肿瘤治疗在肿瘤研究中(151年]。Ferroptosis是一种细胞死亡与形态类似于坏死,伴有过多的铁积累和脂质过氧化作用[152年]。但是,与坏死,ferroptosis是调节细胞死亡的一种形式由芬顿反应(153年]。最近的一项研究表明,干扰素-γ由CD8分泌⁺T细胞可以诱导肿瘤细胞免疫治疗期间ferroptosis anti-CTLA-4和anti-PD1154年]。然而,需要进一步的调查来确定ferroptosis可以诱导肿瘤肿瘤放疗期间提高辐射敏感度。抑制mTOR激活可以诱导自噬在肿瘤组织中。自噬促进铁蛋白的降解,其中包含铁^{2 +},从而增加了铁^{2 +}细胞质中的水平(155年]。mTOR过度抑制ferroptosis,而mTOR损耗增强ferroptosis在心肌细胞(156年]。高水平的NRF2谷胱甘肽抑制ferroptosis,但mTOR抑制减少NRF2和谷胱甘肽的抑制效应ferroptosis [157年]。这表明ferroptosis可能与自噬过程(158年]。在最近的一项研究中,纳米粒子绑定到erastin和雷帕霉素有效地抑制肿瘤的生长159年]。因此,抑制mTOR信号可能诱发ferroptosis以及自噬在辐照固体肿瘤。

4所示。结论

电离辐射不仅要减少肿瘤体积也抑制肿瘤复发肿瘤放射治疗。然而,由于辐射抵抗各种实体肿瘤中观察到,适当的佐剂的使用有效地治疗肿瘤患者是很重要的。佐剂用于放疗应该不仅增加肿瘤放疗的敏感性,还诱导最佳的细胞死亡。特别是,监管的诱导细胞死亡(RCD)在宿主免疫佐剂是必要的放射治疗。综述,抑制mTOR对肿瘤放射敏感性的影响进行了讨论。肿瘤细胞可以通过mTOR-mediated抗活性氧的抗氧化防御。因此,这些肿瘤的抑制mTOR信号类型可以减弱抗氧化酶的表达,使ROS肿瘤敏感。此外,抑制mTOR可能诱发RCD,自噬和ferroptosis等,在照射肿瘤。缺乏监管效果的验证mTOR放疗期间抑制抗氧化机制。因此,进一步研究mTOR需要高效的放射治疗。 In this review, the attenuation of the KEAP1-NRF2 pathway through inhibiting mTOR signaling has been suggested as an approach to enhance radiosensitivity.

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究受到了基础科学研究项目的资助韩国国家研究基金会(NRF),由科技部,ICT和未来规划大韩民国(2018年2014 m2b2a9030381 2015 m2b2a6028602, r1d1a1b07049097)。

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