在结直肠癌Theranostic Nanovectors设计应用

文摘

结直肠癌(CRC)是一种扩散疾病治疗有限的选项,其中没有一个经常治疗。根据所表达的分子标记和目标组织的影响,众多的新方法已经开发研究和治疗这种疾病。特别是纳米技术领域提供了一个惊人的广泛的创新nanovectors高通用性和适应性诊断和治疗(所谓的“theranostic平台”)。然而,这样的复杂性可以选择一个特定的nanocarrier模型来研究生物医学科学家或医生的复杂的奋进号不熟悉这个领域的调查。本文提供了一个全面的概述这广泛的知识,以大纲的基本要求的临床可行性评估CRC nanovector模型。特别是,差异最重要的设计,其特定优势,技术说明将被处理,永远不会忘记这些系统开发的最终端点:临床实践。

1。结直肠癌(CRC)

1.1。流行病学

CRC是最常见的癌症之一,在雄性和雌性。每年造成的死亡CRC被成千上万的人统计,占恶性肿瘤死亡率的10%。CRC风险一直是相关的增加平均人口年龄和久坐不动的生活方式。事实上,CRC发展环境危险因素包括:超重或肥胖,缺乏体育活动,高肉和饮酒和吸烟。

在CRC,总的5年生存率是∼65%,长时间生存仅略有改善在过去几十年(1]。CRC的主要症状是便血,腹部不适和疼痛,减肥和衰弱。

1.2。发病机理

大肠癌病因学,因为它是许多其他肿瘤的情况下,涉及遗传和环境危险因素。在各种CRC原因,∼75%可以归因于零星的疾病,没有明显的诱发病因学。虽然遗传因素占CRC的少数情况下,积极的CRC的历史有很强的相关性[发生率上升1]。

遗传和表观遗传变化都参与了CRC的发展。CRC的致癌机制的主要模式是所谓的adenoma-carcinoma序列,多个阶段机制涉及到一个特定的事件序列肿瘤起始和进展。CRC-related基因改变似乎主要依靠三个机制:染色体不稳定,高微卫星不稳定,或CpG岛methylator表型。

crc似乎与染色体不稳定性影响主要是左结肠和特点是几个染色体改变包括三倍体染色体臂或删除。这些肿瘤代表了广泛的多数crc,患病率为70%。第二个机制依赖于DNA错配修复系统的沉默导致快速积累大量的突变,包括膜相关蛋白的基因编码。这种机制产生高度抗原肿瘤细胞和免疫细胞渗透更大,允许一个更好的病人预后。最后,特定基因的甲基化是第三机制,体现了肿瘤大多位于近端结肠(2,3]。

如果传统adenoma-carcinoma序列占∼crc的50 - 60%,等替代发展轨迹,锯齿状的通路(锯齿状腺瘤病变经常显示BRAF突变)和慢性炎症(即。colitis-associated CRC发展,TP53突变),被认为是负责其他CRC (4]。

慢性炎症有关的开发和维护不同的肿瘤在每一阶段的自然历史。的慢性炎症维持CRC启动和维护可以由环境因素引起的5)或预先存在的疾病,包括慢性炎性肠道疾病控制。炎症可促进遗传不稳定,这是一个衬底的收购致癌突变(6]。此外,炎症诱发的积累免疫细胞如巨噬细胞抗肿瘤“M1(生产罗斯,il - 1β,肿瘤坏死因子α、il - 6和il - 12)在肿瘤微环境中,然后由M2表型的肿瘤细胞重新编程。特别是,M2极化肿瘤相关巨噬细胞(tam)能促进细胞增殖,抑制细胞凋亡,促进血管生成和转移,通过直接接触或免疫调节细胞因子的生产(如il - 10和TGF -β)[7]。此外,炎症会导致长期的博览会罗斯健康细胞,从而进一步损害DNA (8]。细胞因子可导致肿瘤细胞的去分化成雄蕊的癌症细胞的关键等现象的相关性癌症促进耐药性,治疗后复发9,10]。

炎症,常与缺氧,可以刺激血管生成,由生产的VEGFA tam (11,12)和细胞外基质(ECM)改造通过分泌矩阵metalloproteases [13]。最后,在肿瘤微环境,建立一个immune-suppressive环境通过犬尿氨酸诱导色氨酸代谢通路中发挥着重要作用在肿瘤免疫逃避14]。

1.3。当前的诊断和治疗方法

CRC人口筛查和诊断执行许多不同的技术。的人没有任何症状,大便测试用于隐藏便血。免疫化学粪便隐血试验(iFOBT)和guaiac-based粪便隐血试验(gFOBT)低侵入性测试主要用于筛查项目。然而,这些测试不能歧视如果血液从结肠或胃肠道的其他部分。粪便DNA测试,搜索特定DNA突变,确保更多的特异性15]。Blood-based筛查,如CEA的检测抗原,CRC的最著名的肿瘤标志物,有助于诊断。最近,美国食品和药物管理局已批准的使用一些新奇的技术,如CellSearch™,允许对循环肿瘤细胞的检测;然而,这些技术是昂贵和不容易实现常规。

通常,结肠镜检查是有症状的患者或保留,在粪便检测呈阳性的患者中,仅作为二线治疗常规筛查。然而,这种方法是侵入性的,有问题的病人的依从性和具有一定的风险(包括麻醉和可能的组织损伤)。如果这种方法是不可能的,替代技术,如x射线直肠概述,钡灌肠或更完整的技术包括虚拟结肠镜检查和计算层析结肠镜,然而,在分析前需要清洁结肠和可以检测non-neoplastic异常。

CRC的治疗方法主要是基于肿瘤阶段。最重要的CRC疗法作为一线治疗方法是手术切除肿瘤的质量,但它只适用于如果肿瘤质量是明确的,在某些情况下,物理损伤肿瘤质量本身能引发一些转移。放射治疗手术前使用(通常是结合新辅助治疗),以减少肿瘤质量和使肿瘤边缘更定义,或之后,为了更好地摧毁任何剩余的肿瘤细胞,避免复发。

化疗是第三,治疗方法,可以对CRC极大的好处,尤其是在更高级的阶段,但具有严重的副作用。化疗依赖于三个主要药物:5 -氟尿嘧啶(研究者用)是一种抗代谢物能够抑制胸苷的生产的不可逆地挡住了速率限制步骤的合成thymidylate合酶途径。研究者用也可用口服卡培他滨(前药)和通常可以coadministered甲酰四氢叶酸,强化研究者用细胞毒性效应的稳定drug-enzyme复杂。铂是第二个CRC药物广泛使用,并通过绑定到它的DNA后自发的生物转化。最后,伊立替康是一种前体药物激活其活性代谢物称为SN-38。这种药物引起的抑制topoisomerase-I,导致pro-apoptotic基因损害(16]。

这些药物通常结合在治疗团具体不同的CRC阶段:FOLFOX(研究者用/亚叶酸+铂)用于III期CRC;相反,有效率(研究者用/亚叶酸+伊立替康)或研究者用/亚叶酸+铂和伊立替康(FOLFIRINOX)用于四期。许多其他化疗药物,这些也会导致一系列的严重副作用包括恶心、呕吐、脱发、中性粒细胞减少和疲劳。使用化学疗法的组合允许减少在每个单一药物的服用剂量和最大限度地减少由肿瘤细胞耐药的机会。

最近,靶向治疗特异性靶分子的过表达,或者表达异常的CRC是可用的。主要的策略依赖于使用小分子(所谓的“-inibs”如regorafenib [17])或抗体(例如,西妥昔单抗和帕尼单抗表皮生长因子受体)。贝伐单抗和ramucirumab类似抗体VEGFR-1 VEGFR-2。Ziv-aflibercept是一种生物技术药物组成的片段VEGFR-1和2,融合人类IgG1充当诱饵的Fc受体阻断VEGF的作用。今天,使用治疗性单克隆抗体结合传统化疗被认为是一个主要在许多辅助和新辅助抗肿瘤疗法,包括CRC。

2。纳米技术在结直肠癌的诊断和治疗

在过去的几十年,纳米技术的重大贡献了癌症检测、成像和治疗,大量的研究证明了发展nanobiosensors [18)和几个FDA批准的存在商用nanoparticles-based配方。纳米技术仍然是伟大的承诺未来的改进,实际上许多nanovector-based配方在评价临床试验(19]。

Nanovectors被定义为纳米颗粒直径1和100 nm之间松散至少在一个维度“能够携带和交付一个或多个生物活性分子,包括药物治疗和成像反差增强剂”(20.]。

背后的基本原理的使用纳米技术在肿瘤(在很多其他领域)在于独特的特性,纳米材料提供了定义在2000年由美国国家纳米技术计划21]。例如,将纳米材料在传统诊断化验可能促进克服一些技术上的困难,如多路复用分析物检测,灵敏度高,可再生的信号放大的量化生物标志物出席超低浓度在体液18]。在癌症治疗的框架,最使用的方法是使用静脉注射nanovectors为了提高否则有问题的药物的药代动力学行为。特别是,封装的合并或小说化疗到纳米粒子改善它们的表观溶解度和改善他们的biodistribution向肿瘤,避免不相干的毒性作用。这贡献事实上的提高药物的治疗指数和半衰期,从而减少他们的副作用,同时增加疗效。此外,由于nanovectors内化是由肿瘤细胞内吞作用或macropinocytosis(通过巨噬细胞和树突细胞吞噬作用),化疗药物的封装在这些微粒可以帮助他们绕过多药耐药性(MDR)泵存在于细胞膜,负责免费药物的挤压,穿透细胞的扩散。纳米颗粒封装也非常有利于生物技术药物(如多肽、蛋白质和寡核苷酸),否则后迅速退化为分子诊断,否则缺乏系统性管理或组织特异性或太有毒。

药代动力学改善的相同的概念也可以应用于诊断nanovectors,为了提供更高数量的标签分子CRC,避免他们的毒性作用和提高灵敏度。

纳米粒子应该精心设计,以更好地控制他们的表演在活的有机体内。特别是,应该考虑三个主要方面:(1)NPs瞄准机制,(2)NPs biodistribution和排泄在活的有机体内,(3)NPs内在chemical-physical属性。

2.1。NPs瞄准机制

这种纳米颗粒设计哲学依赖两种互补的策略:(我)被动定位:本设计依靠nanovector的理化特性之间的相互作用和肿瘤微环境。最著名的被动目标模型是提高渗透率和保留效应(EPR), < 200纳米的纳米颗粒直径在哪里能够从体循环通过溢出小窗出现在有缺陷的固体肿瘤neovasculature和保留的组织由于淋巴引流的障碍22]。其他被动定位设计包括使用pH敏感(23),温度敏感(24),氧化还原敏感(25),或酶敏感材料pathology-specific条件下可以调节药物释放。(2)活动目标:这个最近的蓝图依赖的知识针对疾病的分子标记。这些分子通常膜受体是肿瘤细胞过表达或完全表达。因此,构建与配体nanovectors这样的标记增加定位功能对细胞表达标记。

CRC的主要分子标记用于靶向carcinoembrionic抗原(CEA) [26),叶酸受体α(FRα)和表皮生长因子受体(EGFR和HER2)到肿瘤细胞。此外,可能对肿瘤neovasculature目标可以使用,包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)和整合素受体(27]。

这些目标包括抗体的配体(例如,西妥昔单抗表皮生长因子受体和贝伐单抗VEGFR),肽(例如,RGD肽对整合素受体),和小自然分子(例如,叶酸对FRα),等等。此外,由于许多固体肿瘤目前经常不利的胶体渗透压高于正常组织,不利的溢出物的分子(特别是大分子和纳米粒子),活动目标的使用可以改善组织渗透和保留。

这些分子标记也极其相关的新发展在活的有机体内诊断nanovectors肿瘤的检测和成像。

2.2。NPs Biodistribution和排泄在活的有机体内

的调优nanovector biodistribution也需要避免快速通关的有机体。这是通过特定的策略,包括(我)调制的纳米颗粒大小:使用非常小的纳米颗粒可能会导致他们快速通过肾小球滤过肾清除率。反之亦然,使用大颗粒可以诱导他们快速清除单核吞噬细胞系统的吞噬细胞(MPS)出现在肺、肝、脾,大幅减少nanovector到达靶组织(28]。(2)调优nanovector表面的特点:成熟,注射后,高度积极的还是消极的指控,以及疏水纳米颗粒与表面的相互作用范围广泛的单子叶植物分子。这种现象通常被称为“蛋白质电晕”的形成。率,数量,这种蛋白质的合成涂料在确定综合的命运至关重要。特别是,许多与免疫球蛋白的互动和补充蛋白质会导致纳米颗粒opsonisation和快速MPS-mediated间隙。这些交互也能导致纳米颗粒聚集,导致栓塞等严重的副作用,或者他们可以引起过敏反应(29日]。

为了增加nanovector循环时间,实现更好的胶体稳定性,纳米粒子的表面应整体中立或稍带负电荷的亲水性。这是通过涂层亲水性聚合物的纳米系统,聚乙二醇(PEG)的在专题,有能力保护纳米颗粒表面免受外部环境,减缓蛋白质电晕的形成。然而,这种方法不是没有问题,因为即使可以调理的“隐形系统”在某种程度上,可以诱导后antipolymer抗体的生产多个政府(30.]。

在过去的几年,纳米粒子设计的范式被生物仿生概念的革命。这个高度创新哲学依赖于使用的生物分子,给nanovector相同的循环细胞表面礼仪使用自体或同源的细胞组件作为素材。这种方法能够概括的生物复杂性细胞膜成分按照自顶向下的策略,而不是传统的自底向上nanovectors的化学合成。

2.3。Chemical-Physical NPs的属性

纳米材料的功能远远超出了简单的药物或诊断代理的航空公司。事实上,普通材料的固有特性可以从根本上改变在这个规模,开拓新的视野对纳米技术在肿瘤中的应用。在这种背景下,自nanovectors允许使用的组合药物输送和实现的物理疗法,如热消融,“治疗有效载荷”一词常被用来描述纳米系统的研究的治疗作用。此外,两者的结合治疗和诊断的礼节nanovectors引发了使用术语“theranostic”来定义这些小说多任务平台。

这个原理的一个明显的例子是金属纳米粒子。超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)具有高响应性磁场中缺席的散装材料。这个属性,可以当地积累局部磁场的外部应用程序。因为他们的物理性质,SPIONs还可以用于热博览会切除肿瘤的快速交流领域,导致纳米颗粒的加热环境。最后,SPIONs可能工作作为磁共振成像造影剂。这些粒子也被自己的自然高度生物相容性和生物可降解,使它们适合使用治疗和诊断应用程序(31日]。

另一个引人入胜的纳米材料是金。金纳米粒子(AuNPs)很容易合成,毒性相对较低,可以很容易地通过硫醇盐官能团分子,具有一种特殊的表面电子振荡称为表面等离子体共振(SPR)。这个共振只发生在特定的光波长和可以调节纳米颗粒大小,形状,和接近对方允许微调。因此,它是可能产生诊断gold-nanoparticles-based传感器能够改变光波长吸光度在NP聚集(32]。

还可以使用高亮度的吸光度来实现光致消融肿瘤的活性氧(罗斯)生产(光动力疗法,PDT),特别是当使用金纳米棒,nanoshells,或nanocages能够吸收近红外光,这比可见光波更深的组织渗透。

AuNP配方的其他应用程序包括放射治疗增强,x射线造影剂,表面增强拉曼光谱(ser)推动者33]。

尽管AuNPs几十年来被了解,他们的相关性nanovectors至今是最近的研究证明34- - - - - -36]。

此外,仍在努力为了发展创新与改进的特征和多功能性纳米材料,加强放疗和PDT,如copper-cysteamine (Cu-Cy)纳米颗粒37]。所有可能的礼仪的概述的NPs theranostic应用程序示意图如图1。

这些材料的化学工程和formulative技术用于生产不同的nanovectors非常异构和依赖于材料的研究,从合成化学生物技术。这个宽视野值得一个独立的讨论。自本综述的目的是提供一个概览的最新的设计方法和新的进展和趋势nanoparticles-based theranostic应用程序对CRC,读者感兴趣的纳米颗粒配方针对详尽的评论集中在不同的材料(38- - - - - -41]。

许多药物输送和诊断为肠配方设计管理,通过口服或在内镜使用内窥镜探头本身。然而,生物环境,这些配方与远不同于非肠道管理遇到的纳米颗粒。

胃肠道(GIT)腔实际上是极其复杂的。首先,pH值和上皮成分很多不同的GIT段,不同的微生物群组成。此布局更加复杂化可能改变所有这些参数的病理状态。所有这些变量和恶劣的条件需要使用高选择性和稳定的配方能够针对肿瘤组织,坚持它,同时避免吸收和脱靶效应。

非常重要的是,肠particle-based系统管理的制定不是肠外nanovectors受限的规模,由于肠道内腔大小不需要严格的条件以避免栓塞。相反,许多肠道平台是故意设计大直径,以防止这些粒子的肠道吸收,从而避免可能的系统性毒性。

然而,这些配方的大尺寸超过上限,通常为“纳米”的定义(直径200纳米),通常被称为微粒。因此,这些配方不包括在目前的审查。

2.4。纳米粒子对CRC检测和成像

2.4.1。检测的主要肿瘤

(1)Nanovectors静脉管理。在过去的几十年,CRC的手术治疗仍然是一个治疗,和巨大的努力已经使它至少侵入性和尽可能的安全。在这方面,使用腹腔镜手术是一个大跃进。然而,在大多数情况下,删除CRC组织仍然是相当广泛的,包括大部分肠、脉管系统、淋巴结和淋巴系统,如近端为了避免肿瘤复发和转移42]。因此,更好的肿瘤成像可能导致小切除术不增加复发的风险。

有鉴于此,许多进步取得了光学仪器的改进,但仍有需要适当的探针能够协同这些系统。纳米药物有可能配合内窥镜技术实现更精确的和个性化的手术。此外,这个日期的内窥镜分析依赖于肠上皮细胞的形态分析寻找变化和病变。然而,这种技术不允许肿瘤在分子层面的评估。NPs的使用能够探测特定的可溶性分子的存在或受体对CRC特征能大大提高基于实时内镜的诊断。

其中一个配方最近由蒂尔南et al。43]。这些纳米颗粒组成的一个核心的二氧化硅掺杂近红外荧光团NIR664使肿瘤组织高渗透可视化的刺激。这些粒子被携带一种人性化anti-CEA抗体通过使用polyamidoamine (PAMAM)树枝状分子。这配方显示更高在体外积累在结肠细胞培养相比,没有针对性NPs。在在活的有机体内CRC异种移植小鼠,这些纳米颗粒显示出类似的肝脏积累没有针对性制定但是更高的肿瘤相关荧光,这纳米系统适合临床翻译在术中CRC检测。

(2)Nanovectors为当地政府。自从早期手术切除CRC被认为是治疗,就业更好的技术来检测息肉和腺瘤可能导致迅速和有效的手术切除组织不使用放疗和化疗的影响。

有鉴于此,陈等人开发了一个反α-L-fucose积极有针对性的聚乙二醇MSNs-based配方含有荧光素(FITC)光学可视化早期肿瘤病变的内镜后肠管理(44]。α-L-fucose是一个表面的糖中CRC腺瘤和肿瘤早期,已成功目标使用Ulex europeaus agglutinin-1 (UEA1)。同样,msn可以有效负载不会引起任何荧光猝灭荧光分子,和PEGylation证明增加粘液稳定性、粘附和渗透纳米颗粒后肠。

这些UEA1-targeted纳米粒子表现出良好的稳定性在肠道粘液和目标α-L-fucose UEA1-dependent阳性细胞特定的时尚。此外,该系统还能够证据α-L-fucose积极的焦点体外小鼠肠样品,如他们在活的有机体内在DSS / AOM-induced肿瘤小鼠作为证据endomicroscopy分析后局部NPs管理。

NPs-based配方的管腔内的管理可以大大提高灵敏度和提供的信息从一个完善的内窥镜技术。NPs可以提高小和早期肿瘤病灶的检测,从而提供早期检测和更好的预后。此外,使用靶向半个肿瘤的分子特性提供重要的信息。

最近的一项研究从Kolitz-Domb等人组成的测试NPs L-glutamic酸,L-phenylalanine,保利(L-lactic酸)(P (EF-PLLA))。这些纳米粒子含有NIR标签吲哚菁绿(协调小组)CRC腺癌早期检测。近红外荧光团提供一种发射,它可以渗透到组织,从组织吸收不受影响。这个制定了良好的胶体稳定性长期存储,为协调小组提供了良好的耐光性,保留了荧光团。第四政府之后,他们展示了一种宽biodistribution在不同器官和快速间隙没有明显的毒性作用,由于其良好的生物降解性。此外,后NP功能化anti-CEA抗体提供了良好的定位功能,以P (EF-PLLA) NPs在肿瘤道鸡胚绒毛膜尿囊的膜(CAM)模型。最后,P (EF-PLLA)管理通过结肠CRC原位小鼠模型,展示了良好的定位和图像增强的肿瘤病灶45]。

一个类似的研究调查了使用NIRF标签il - 783共轭N - (2-hydroxypropyl)甲基丙烯酰胺(HPMA)共聚物nanovector为基础,积极针对早期CRC标记under-glycosylated mucin-1抗原合成肽EPPT1 (uMUC-1)使用。这个公式能够绑定uMUC-1-expressing细胞培养成正比抗原表达水平。此外,这些配合还可以绑定到CRC患者样本相比健康的组织。此外,当管理通过原位CRC小鼠模型,这种共轭能够绑定明显肿瘤结肠收割后比不属预定目标的制定(46]。

一个非常有趣的和创新的应用核壳金纳米棒是他们测试结合内镜(图2)。特别是,研究金纳米棒,能够吸收近红外光谱,获得光照效果,覆盖着一层介孔二氧化硅加载与阿霉素化疗剂(硅发布的只有在近红外光谱辐照),体内成像的荧光染料,和光敏剂分子,使光动力治疗能产生罗斯在irraidation红色激光不同。最后,该系统与聚丙烯酰胺共聚物涂层和携带与西妥昔单抗靶向目标在体外和在活的有机体内肿瘤细胞。这个复杂和多功能纳米粒子的结合使用特别的内窥镜探头。管理的协议包括纳米颗粒静脉注射,让他们实现肿瘤积累。探针插入到结肠,粒子的荧光染料是为了检测的定位很准确的癌细胞。这种映射使得可能使用探测肿瘤细胞本身的局部消融,然后验证病变的程度对pH值和温度在使用不同的探针传感器与组织接触。红色的进一步应用和近红外激光终于引发了纳米活化和罗斯生产和热,分别与当地的阿霉素的释放。这种多通道相结合治疗显示,老鼠特别高效种植HT-29细胞。纳米粒子以前测试在体外不同的礼仪和展示良好的耐受性和稳定,没有明显泄漏阿霉素激活之前,和一个依赖PDT和PTT影响浓度、辐照时间和效能。不同治疗方法的组合分别有显著提高,单一化疗,PDD或PTT (47]。

在类似的实验中,金等人伪造350海里NPs多元CRC使用内窥镜成像(48]。这些纳米颗粒组成的硅芯涂上SERS-labelled Ag纳米粒子:这个结构进一步涂以介孔二氧化硅层携带荧光标签和特定anti-EGFR或抗vegf抗体(分别F-SERS-A和F-SERS-B)。这个配方展示了非凡的化学稳定性对辐照时间和高耐光性。这些明显的有针对性的配方允许CRC fluorescent-SERS多通道检测的标记(EGFR)和肿瘤微环境的描述(VEGF)。NPs是由局部喷到肿瘤部位原位异种移植小鼠CRC模型。肿瘤的治疗可以有效定位通过荧光(使用相同的荧光团两种剂型)和表皮生长因子受体/ VEGF检测通过使用不同的ser标签。这个系统没有显示任何系统性毒性由于局部管理路线,能够检测信号成比例的小肿瘤细胞密度和剂量。使用不同的抗体靶向半个使得这些NPs相当通用的应用程序不同的肿瘤。

这些配方都是杰出的例子如何实现NPs-based肿瘤检测系统结合建立诊断技术来提高他们的敏感性和肿瘤的分子分析。

2.4.2。检测前哨淋巴结

CRC手术切除的紧迫问题的正确跟踪肿瘤前哨淋巴结(sln),这是更重要的在早期CRC为了防止删除或评估淋巴转移的存在。以来到今天,没有原发肿瘤特性的预测转移,淋巴结的组织学分析是必不可少的适当的肿瘤分期,治疗选择,和预后49]。

目前,最常见的方法来定位sln CRC依靠局部注射可溶性染料的使用或同位素,它们能够从黏膜下层进入淋巴系统,排出的标签sln;然而,这些可溶性染料扩散很快超出了sln,必须实施术中。此外,放射性染料用盖革计数器的使用提出了一些担心他们的安全。最近,一些初步研究了吲哚菁,荧光染料,可以刺激通过红外电子内窥镜SLN追踪,与94%的准确性。

在最近的一项多中心研究74年早期CRC患者,1毫升的150纳米碳纳米颗粒(cnp)注射在黏膜下层内镜手术前24小时。cnp的使用的基本原理是在非常特殊的biodistribution:不同于上述可溶性分子,这些NPs由常驻巨噬细胞吞噬,然后带到最近的淋巴结,死在黑色的。这些纳米颗粒太大血管渗出液,sln中保留超过24小时,不需要任何伴随淋巴结检测工具。

cpn的使用也被证明是有用的改善CRC的淋巴结分期。从王et al。在一项研究中,粘膜下peritumour cnp LN标记在直肠癌患者管理允许更快的手术切除相比更LNs cnp免费的对照组。提取更多的淋巴结反过来允许更精确的转移LN检测、评估由临床医生常常被低估,因为不够LN池从手术和检索作为样本。这可能会导致更好的预后和更好的术后治疗的选择,大大提高治疗疗效[50]。

2.4.3。检测CRC转移

最近就业的生物合成组件的许多创新的配方NPs铺平了道路。一个这样nanovectors NPs由三方结包装RNA (3 wj-prna)来自噬菌体phi29。这些NPs能够自组装三音步的热力学稳定的结构,不受核酸酶的影响,是可生物降解和nonimmunogenic。此外,3 wj-prna NPs与目标根很容易使职能化,将代理和药物。

最近从Rychahou等人使用3 wj-prna NPs积极与叶酸靶向并贴上NIR-detectable荧光团Alexa萤石- 647作为肝脏和肺FR的检测系统α积极的CRC转移。这些纳米颗粒显示非凡的FR的目标α阳性细胞在体外和在活的有机体内。这些纳米粒子并没有积累在健康、自由转移肝、肺实质,避免议员间隙,并通过肾清除率迅速被淘汰。这个平台的通用性和新奇使很有前途的成像和治疗的CRC (51]。

2.4.4。纳米粒子对CRC疗法

纳米医学提供的就业机会重新评估建立在癌症治疗药物批准用于不同的应用程序通过改善他们的表观溶解度和biodistribution。

最近的一个例子,这一原则是由Bhattacharyya等人选择nicosamide (NIC) anti-CRC药物由于其抑制Wnt /能力β连环蛋白通路。这组制定自组装胶束组成的亲水性嵌合elastin-like多肽结合多个分子的疏水性药物nicosamide肽链的两端。这导致了自发的自组装的管状胶束,其中包含核心药物。这个公式能够抑制Wnt通路,减少肿瘤细胞的生存能力在体外。此外,这些纳米颗粒能增加nicosamide原生质的半衰期,并大大降低HCT116-xenografted裸体小鼠的肿瘤生长,略微增加小鼠生存(52]。

2.4.5。Nanovectors对CRC药物输送

尽管历史悠久单克隆抗体(mab)作为靶向半个nanovectors, mab不是摆脱可能的陷阱,包括不稳定的二级和三级结构(折叠和聚集),化学改性的困难(位置专的修改,限制使用有机溶剂,或高温),和抗原性的问题。这些限制促使研究新的、小型nonantigenic且易于功能化分子。一个优雅的解决方案被发现使用的寡核苷酸适配子(摘要),小型工程DNA或RNA寡核苷酸的能力与高亲和力的蛋白质折叠成特定的构象。

这些小说针对代理最近使用的功能化nanovectors,报道在李的研究等。53]。在这个调查,介孔二氧化硅纳米粒子(msn)含有美登素(MDI),自然派生细胞抑制剂药物就是能破坏微管聚合效果远高于长春花生物碱。这些纳米颗粒被覆盖着一个pH-dependent polydopamine (PDA)涂层(允许的药物释放细胞溶酶体的酸性条件)和携带anti-EpCAM进行了功能化挂钩,分别允许靶向和RES回避。EpCAM是粘附分子在许多快速增殖的肿瘤,包括CRC。

这个nanovector展示了在体外SW480高效的肿瘤细胞吸收,抑制细胞生长的影响,并与正常上皮NCM460细胞凋亡相比。此外,在活的有机体内biodistribution实验强调增加积累的积极有针对性的制定比在肝脏肿瘤,肾,肺与不属预定目标的纳米粒子相比,显著降低肿瘤的增长率。

多年以来,纳米粒子的发展用病毒作为nanovectors设计的理想范式。事实上,病毒能够有效地进入体循环,避免快速清除免疫系统,有效地目标特定组织,有效地交付货物。这些都是关键特性所需的适当nanovector行动。

从今以后,生物技术应用于病毒样颗粒的生产,导致创新nanovectors CRC的发展由相同的天然病毒的构建块。

这样的配方之一是由改性乙型肝炎核心抗原(HBcAg),这是35 nm纳米粒子自组装的能力(54]。这种肽进一步修改通过pentadecapeptide nanoglue链接器将叶酸(FA)作为一个活跃的目标对FR一半α肿瘤细胞表达。为了负载在这些nanovectors化疗阿霉素,毒品是静电包裹着polyacrilic酸,形成pH-reversible债券。这个系统显示pH值依赖药物的释放和FA-dependent吸收和CRC HT-29 Caco-2细胞培养,细胞毒性远高于在正常结直肠ccd - 112细胞系。

这个系统显示了如何使用生物组件一起生化改造可以允许快速制定小说nanovectors。

使用多个和现实的临床前动物模型的正确的理解是至关重要的制定正确的治疗潜力。这个要求是在李等人的一项研究强调合成dextran-based NPs包含共价结合阿霉素与顺铂作为交联剂(Dex-SA-DOX-CDDP NPs)。这个配方具有良好稳定性和类似的免费药物的细胞毒性。Dex-SA-DOX-CDDP NPs测试也在广泛使用皮下CRC和在一个小鼠模型N,N′二甲肼dihydrochloride-induced CRC的原位模型。后一种模型被认为是更类似于真正的CRC因为它是原位和发展多级的方式类似于临床CRC表现。在这两种模型,NPs能够减少肿瘤的生长,减少肝脏和心脏毒性的免费药物相比,最终导致肿瘤坏死和增加受试者的生存(55]。

使用血红细胞膜(RBCms)外套NPs是第一个仿生策略采用避免静脉注射NPs MPC间隙,由于红细胞表面是被自己的自然循环细胞。长红血球原生质的半衰期是由表面CD45等“自我”标记。

最近藤黄酸(GA),疏水天然分子,细胞毒性是加载到RBCms-coated PLGA纳米粒子由孤立RBCms共挤压和GA-loaded PLGA纳米粒子组装的乳液蒸发技术。这些纳米粒子表现出良好的稳定性、药物加载、药物释放缓慢,和良好的生物相容性。此外,他们显示48 h在体外对SW480细胞细胞毒性与自由,但与此同时,增加减少肿瘤的大小和生存在活的有机体内与自由GA相比,雄性BALB / c小鼠皮下植入SW480细胞(56]。

然而,由于使用RBCms不提供任何活跃的瞄准能力,同一组创建了一个重组蛋白能够绑定以及表皮生长因子受体整合素受体(anti-EGFR-iRGD蛋白质)纯化转染大肠杆菌。使用双主动目标应协同加强CRC被动定位。从今以后,新配方的anti-EGFR-iRGD-RBCms-PLGA NPs装满藤黄酸被制定。

这个系统显示HT-29细胞球状体普及率远高于不属预定目标的制定在体外,当满载GA,有类似的细胞毒性资料与免费药物。也在在活的有机体内Caco-2轴承实验老鼠,GA-loaded积极有针对性的制定了高肿瘤靶向和实质性的RES回避。此外,这个配方能够大幅淬火肿瘤的生长,而不影响小鼠健康、正常体重和生存证实的增加显示的GA-loaded NPs治疗组(57]。

近年来,肿瘤生物学的进步证明所谓的“肿瘤干细胞”的重要性(二者)亚种群在癌症维护、抵抗治疗,复发和预后不利。这少数肿瘤细胞群的特点是低分化、高耐化学疗法和多能性,尤其难以捉摸,休眠之间,能够将耐药状况和肿瘤细胞,事实上的诱导肿瘤复发(58]。

在这种背景下,新膜分子标记的发现二者可以'小说的发展,积极有针对性nanovectors专门针对这个细胞族群。尤其值得一提的是,在最近的一篇论文从宁et al .,聚合物胶束的聚(乙烯glicol) -co-poly (ε己内酯)和maleimide-poly(乙烯glicol) -co-poly (ε己内酯)携带一个anti-CD133抗体和装载SN-38发达。CD133的胆固醇结合蛋白过表达在很多二者在不同的肿瘤,包括CRC,与更高的组织浸润和转移的形成有关。这个系统显示药物缓慢释放和稳定性好。的在体外测试表明,他们的吸收和细胞毒性依赖anti-CD133马伯靶向和正比于CD133表达在不同细胞系(尤其是CD133-high HCT116和SW620)。的在活的有机体内测试显示大幅减少肿瘤生长后管理和免疫组织化学的分析揭示了有关减少CD133 +细胞在动物体内植入SW620皮下注射(59]。这个系统因此证明二者目标和消除的创新潜力。

现在众所周知,肿瘤诱导和发展是一个复杂的相互作用的遗传和环境因素。特别是,肿瘤微环境建立了一个关键因素在肿瘤发展,入侵,甚至影响治疗结果。肿瘤微环境是由免疫细胞,neovasculature,基质细胞,大量的蛋白质称为细胞外基质(ECM)。后面这两个组件都能够引起实质性组织改造在病理条件下,和许多肿瘤包括CRC预后差时微环境出现硬,纤维(条件定义为“多”),以增加机械压力和减少血液灌注造成的船舶压缩(13]。

因此,肿瘤微环境的正常化现在被认为是一种新的潜在的治疗目标。最近,一个综合开发的目的是基于15 nm AuNPs加载与顺铂(36]。在在体外研究,AuNPs能够减少肿瘤细胞生产pro-fibrotic TGF -等因素β、CTGF和VEGF。这些纳米粒子能够达到CRC肿瘤细胞植入小鼠皮下注射后静脉管理。一旦到达肿瘤部位,这些nonloaded NPs与ECM分子(特别是胶原蛋白我)导致不稳定和整体减少,也与肿瘤相关成纤维细胞减少ECM组件的生产,和他们的扩散。这导致减少固体压力和灌注增加了血管减压。然而,这些纳米颗粒不能减少肿瘤细胞的生存能力在体外也不在活的有机体内。与顺铂后加载,AuNPs能够增加其交付的肿瘤,显著降低肿瘤的生长。

固体肿瘤常常为微环境酸中毒,通常细胞快速增长造成的不正确持续充足的血流量,引起肿瘤细胞的代谢转变对乏氧生活,因此乳酸的生产。这个肿瘤特性也一直在利用被动定位策略以达到肿瘤特异性药物释放。

最近的工作由赵等人专注于制定壳聚糖纳米粒子分子通过共价键ROSs-inducing加载肉桂醛(CA)和10-hydroxy-camptothecin(羟基喜树碱)。这些粒子能够释放药物pH-dependent时尚,导致ER-stress,选择性肿瘤细胞凋亡罗斯生产,防止肿瘤细胞系集落形成和伤口愈合在体外。此外,封装药物显示增加血浆的半衰期在活的有机体内并减少药物的肾毒性,增加肿瘤积累和显著减少肿瘤的生长(60]。

肿瘤微环境的另一个有趣的方面是生产组织改造酶增强进一步入侵和转移性肿瘤的潜力。在CRC,证明增加水平的蛋白水解酶,特别是矩阵metalloproteinase-2和metalloproteinase-9 (MMP-2和MMP-9)。正如前面提到的,这些酶可以被动定位的工程的潜在意思nanovectors释放货物在MMPs-mediated水解(61年]。

这一原则,史等人制定合成自组装纳米粒子组成的PEG-peptide diblock共聚物(PPDC)的疏水肽MMP-2乳沟很敏感。这些纳米颗粒显示MMP-dependent在体外药物释放的anti-angiogeneic药物索拉非尼和化疗CPT的模型。此外,这个系统能够导致CRC细胞系细胞毒性表达MMP-2球状体(HT-29)。该系统还能够抑制angiogeneic信号通过索拉非尼和CPT协同行动,诱导肿瘤细胞凋亡。这个公式显示EPR-mediated瞄准HT-29轴承小鼠肿瘤的好,减少肿瘤的血管化,导致肿瘤坏死,事实上的阻止肿瘤生长与自由相比药物组合治疗(62年]。

2.4.6。Nanovectors对CRC基因疗法

创新的治疗与分子生物技术和基因疗法已经彻底改变了抗肿瘤治疗在过去的几十年。基因疗法也被认为是一个好的选择细胞因子直接管理在抗肿瘤治疗中为了避免严重的系统性毒性的风险,和两个主要策略曾到目前为止在活的有机体内转染:使用病毒载体或病毒的纳米粒子的使用。

后一个选项允许避免使用病毒载体通常提高关心的关于他们的效率和安全性,如重组再活跃和致肿瘤性。然而,寡核苷酸的肿瘤对其稳定性带来了很多挑战和转染效率在活的有机体内和使用特别的nanovectors能满足设计需要良好的肿瘤靶向,屏蔽寡核苷酸的货物通常出现在体循环的核酸酶,和增加渗透细胞的内吞作用,从而提高转染效率。

白细胞介素是强大的炎性分子,可能诱导抗肿瘤免疫反应。然而,他们的不稳定和严重的毒性在系统性管理构成了严重障碍cytokine-based疗法的发展。一个潜在的绕过这个问题的方法是诱导细胞因子的表达在肿瘤组织选择性地使转染肿瘤细胞。在这种背景下,NPs-based配方代表一种很有前途的解决方案。

有鉴于此,刘等人开发了一个小说methyl-PEG-polylactide (mPEG-PLA)和1,2,-dioleoyl-3-methylammonium-propane (DOTAP)为了提供一个白介素质粒(pIL-12)。这个配方是能够产生一个CRC Ct26细胞系转染效率50%以上,诱导il - 12的生产。此外,IL-12-containing上层清液从转染细胞能够引入鼠标spleen-derived t细胞的活化,诱导增殖和肿瘤坏死因子的生产α和干扰素γ。的上层清液激活t细胞能够熄灭肿瘤细胞生长,表明t细胞调节il - 12的抗肿瘤免疫反应。这证实了在活的有机体内实验小鼠肿瘤,纳米粒子能够生产导致增加干扰素诱导il - 12γ和肿瘤坏死因子α在肿瘤环境,因此肿瘤生长没有任何系统性毒性的迹象(63年]。

类似的,最近的一项研究关注的一个特殊的融合质粒DNA包含IL-21和肿瘤抗原NKG2D使用chitosan-based纳米颗粒(64年]。IL-21被认为是高度促炎症细胞因子表达的一系列广泛的免疫细胞。这种细胞因子可以引起CD8 +和NK t细胞激活,可能导致一个抗肿瘤免疫反应。NKG2D是健康组织的抗原不存在但表达的病毒感染和肿瘤细胞,并具有良好的免疫原性的潜力。KGG2D-IL21融合蛋白的表达转染肿瘤细胞有望引发强烈的抗肿瘤免疫反应。这个系统被CRC细胞系有效内化,也能诱导的分泌细胞上清液中KGG2D-IL21证明了免疫印迹。此外,转染细胞能诱导spleen-derived coculture单核细胞活化,导致转染细胞生长的抑制作用。在正常小鼠肌内注射时,NPs能够诱导系统性循环IL-21和大幅增加脾脏CD4 +和CD8 + t细胞激活号码。在肿瘤小鼠注入静脉,这配方能够积累到肿瘤组织。最后,达到肿瘤和使转染细胞后,有一个数量的大幅增加淋巴细胞,NK, CD8 +、CD4 +细胞被激活,进而导致肿瘤生长速度明显降低,增加小鼠存活率。

肿瘤细胞本身可以转染为了表达pro-apoptotic分子为了诱导自己的死亡。这是实现由李et al。(在最近的一份工作65年]。在这项研究中,聚合双定位目标CD44和整合素纳米粒子能够α_vβ₃由CRC细胞过表达(RRPH / PF₃/ pDNA)是肿瘤坏死factor-related含有质粒编码细胞凋亡诱导配体(TRAIL)。这种蛋白质能够绑定到死亡受体4和6 (DR4和DR5),通常在CRC。这些纳米颗粒能有效目标CRC细胞系在体外抑制的过度自由CD44和整合素的存在α_vβ₃分别(HA和RGD)和显示转染效率高,交付fluorescently-stained细胞核DNA。这些nanovectors TRAIL的表达还可以增加CRC细胞,诱导劈裂型caspase-9水平上升,进而导致高水平的细胞凋亡在体外。此外RRPH / PF3 pDNA NPs能够显著降低肿瘤重量和数量的肿瘤结节CRC腹膜转移的小鼠模型。

使用anti-miRNA游客因此被认为是适合这类肿瘤的治疗,可能极大地受益于纳米系统封装可增加肿瘤生物稳定性和交付。

遵循这一原则,MSN-PDA纳米颗粒合成配方,这一次积极有针对性的通过一个antinucleolin适配子(AS1411)和加载anti-miR 155 (66年]。mir - 155是一个小干扰RNA (microrna)在许多恶性肿瘤中,包括CRC、低分化肿瘤有关,高stadiation,耐药性。

该系统稳定性好,耐受性本身并且能够有效地提供反mir - 155肿瘤细胞文化和后续miR155沉默相比则有针对性的制定。此外,这个nanovectors能够将货物交给SW480肿瘤在裸小鼠皮下注射,相对较低的积累在其他器官,从而抑制肿瘤的生长。

此外,这些NPs能够显示一个协同活动当流行性流感减毒活疫苗与5 -氟尿嘧啶(研究者用)。miR155的沉默表明事实上与耐多药resistance-inducing Pgp的表达减少,研究者用缺乏有效性负责。

microrna本身也可以被用作治疗代理人为了调节肿瘤细胞的基因表达,和NPs的使用可以大大提高biodistribution和增加在活的有机体内稳定。

最近的应用这一概念也是由王et al。67年]。这组合成聚合物纳米粒子组成的自组装triblock段共聚物组成的挂钩(达到隐匿性),poly-L-lysine(复杂的校正),和poly-phenylalanine。这些NPs能够复杂microrna - 139,一个游客参与肿瘤的生长和转移抑制(microrna - 139 NPs)。这个公式显示相关毒性CRC细胞系只有当装载microrna - 139。此外,microrna - 139 nps能够大幅减少肿瘤生长在CRC异种移植和原位小鼠模型,相比没有明显毒性的迹象,与自由microrna - 139。这些NPs也能够显著提高生存和减少转移的形成。

这确实是一个显著的例子,如何建立新的治疗药物和抗癌药物都可以受益于纳米药物的应用。

就业的基因疗法可以扩展操纵肿瘤微环境的调节周围的细胞的基因表达,导致其生长和调节细胞外基质的组成。在最近的一项研究中,马尔克斯等人关注治疗肝脏sinuosoidal endothelilal细胞(LSECs),被认为是主要贡献者CRC肝转移的发展(68年]。为实现这一目标,作者封装miR-20a(选择通过微阵列筛选),作为一个可行的货物恢复LSECs的生理基因表达谱。这个microrna是封装到软骨素sulphate-functionalized纳米颗粒(SP-OA-CS)。这些糖基化的纳米颗粒能够有效针对LSECs甘露糖受体和透明质酸受体(38,39]。这些纳米颗粒能有效地目标和使转染小鼠LSECs孤立在体外与一个模型EGFP质粒和减少他们的迁移。此外,这些纳米颗粒能够明显抑制ARHGAP1的表达E2F1,两种蛋白质参与CRC肝转移过程。这个公式也能目标LSECs在活的有机体内从当地枯氏,避免吸收吞噬细胞,减少肝脏转移焦点的数量和减少LSECs转移性渗透。这项研究展示了NPs可以是一个有用的工具测试的新型生物货物确认通过基因筛查,突显出其转化潜力的多功能性。

激活的肝星状细胞(aHSCs)被认为是肝纤维化的主要介质。纤维化是CRC肝转移发展的一个重要因素,因为这可以促进当地巨噬细胞的极化protumor平方米表型,诱发t细胞无力,阻止肿瘤细胞直接接触免疫细胞通过细胞外基质硬度的增加。

在类似的研究中,胡锦涛等人开发了一种新方法治疗CRC的肝转移调制的基础上,细胞外基质与PD-L1协同检查点封锁[69年]。这组封装在NPs松弛素的质粒编码(RLN)。松弛素是一个结合的肽受体RXFP1,从而减少肝纤维化。磷酸的nanovectors转染是聚乙二醇lipid-calcium NPs,也携带氨乙基anisamide积极目标aHSCs及其受体Sig-1R overexpressing转移性细胞。这个配方能够有效地目标CRC和使转染CRC细胞在体外。此外,这些纳米颗粒进行IV能够积累在肝脏,特别是在CRC aHSCs,转染表达RLN。这种protumor转染表达下降有关细胞因子(TGF -βFGF, PDGF CCL2, CCL5 IL4,白细胞介素6、和IL10),减少胶原蛋白的生产水平和减少pSMAD2/3(转录因子参与纤维化),同时增加干扰素等促炎细胞因子的表达γ和IL12。RLN转染与PD-L1检查点封锁还演示了显著的协同作用,通过使转染CRC细胞和aHSCs plasmide编码PD-L1陷阱肽。这种联合治疗的数量大幅增加CD8 +、CD4 +和成熟的树突细胞肿瘤环境,同时减少的数量T监管细胞和MDSC。所有这些微环境改变翻译的几乎完全阻碍肿瘤的生长并导致显著增加生存。

2.4.7。Nanovectors对CRC物理治疗

physical-based疗法的使用,如光照疗法(PTT),在癌症治疗开了新的激动人心的前景。这些策略往往依赖于使用的敏化分子,通常患有稳定性差,溶解度,或者太独立的管理系统也有毒。nanovectors的使用可以帮助解决所有这些问题,用同样的方式提高化疗药物动力学。

这种策略后,张等人最近制定了一个新颖的组合药物输送系统由满silica-coated神经酰胺脂质体阿霉素和吲哚菁绿(Cy7) PTT敏化剂和近红外荧光成像的分子(Gly@Cy7-Si-DOX NPs)。这些球形纳米粒子证明优秀的稳定性和相对较低的毒性在体外和在活的有机体内高效EPR-driven后肿瘤细胞积累和内化。此外,其细胞毒性效应只有在酸性条件下触发,导致阿霉素的释放,在近红外光谱辐照下,造成破坏细胞内化NPs的热量和不稳定,使药物释放。这些NPs能够几乎完全根除肿瘤异种移植在活的有机体内没有任何复发和提高生存。不过多数NPs积累在肝脏和脾脏,导致一些组织学改变70年]。

在类似的研究中,白等人制定氧化铁/黄金混合纳米粒子携带anti-MG1抗体有关的表面通过分子(aMG1-PEG-HNPs)挂钩。这些纳米粒子是多功能theranostic平台的另一个例子,由于铁芯允许MRI检测和黄金涂层允许PTT在800纳米光照射。这个配方是高度稳定和良好的耐受性在活的有机体内和在体外,显示细胞毒性只有在激光NP剂量和激光强度的依赖的方式刺激引起高热。在在活的有机体内实验中,aMG1-PEG-HNPs能够积聚在异种移植肝脏CRC转移,使他们可见显然MRI和肿瘤的检测,激光辐照后,他们能够引起广泛的他们积累的肿瘤病灶坏死。

2.4.8。Nanovectors对CRC Multimodal疗法

多通道疗法结合生理和药理治疗方法提供实现新颖的协同作用在肿瘤治疗的机会。

特别是最近FDA批准的细胞毒性等监管淋巴细胞亚群)抗体表达anti-CTLA-4 ipilimumab和anti-PD-L1 atezolizumab,治疗CRC使用这些新工具在纳米医学的启发,结合治疗能够诱导免疫原性细胞死亡(ICD)和Treg抑制行动。

特别是,最近的一项研究调查了使用聚乙二醇的上转换纳米粒子(PEG-UCNPs)装载NIR光敏剂(Ce6)和toll样受体7受体激动剂(R837)。这个系统能够积累在活的有机体内植入肿瘤并导致PDT-mediated消融在近红外光谱辐照(980海里)。反过来,这导致肿瘤相关抗原的释放(安哥拉)。这结合R836 CTLA-4检查点封锁由特定抗体能产生强烈的免疫应答。这证实了概念证明在体外实验CT26和树突状细胞(dc) cocultures DCs激活的高度与UCNPs-Ce6-R837增强肿瘤细胞治疗后,随后的近红外光谱辐照。这进一步强化了不同在活的有机体内实验中,实现完整的原发肿瘤消融NPs之后,PDT治疗后,也减少甚至取消遥远的肿瘤引起的,增加的百分比CD8 +细胞渗透。此外,这种治疗能诱导抗肿瘤肿瘤后记忆,表现出更高的生存主题重新[71年]。

在类似的研究中,段等人采用基于磷脂和锌的自组装聚乙二醇双氢青蒿素含量测定纳米颗粒负载铂和(DHA)。这些药物都是高细胞毒性,主要是通过生产罗斯,诱导细胞凋亡。这个系统允许良好稳定的快速灭活DHA和CRC细胞系表现出良好的细胞毒性,诱导细胞凋亡和免疫原性死亡率分子的释放模式(抑制)免疫原性细胞死亡(ICD)。这些分子的释放被假设为一个潜在的触发抗肿瘤免疫反应。因此,证明有效后肿瘤积累在活的有机体内,这个系统演示的能力诱导炎性巨噬细胞M1和CD8 + t细胞积累与CRC immune-competent老鼠异种移植细胞,增加生产的促炎细胞因子,如干扰素-γ。这种效应进一步强的双重治疗NPs anti-PD-L1抗体,和老鼠能够开发抗肿瘤抗原的免疫记忆,缺乏为代表的肿瘤细胞系相同的重新后重新形成。相反,当小鼠植入不同的肿瘤细胞,没有观察到免疫反应(72年]。

在另一个最近的研究(73年],EGFR-targeted神经酰胺脂质体携带NIR标签IRDye800CW,核磁共振成像造影剂钆螯合,和卟啉PDT敏化剂(EGFR-CPIG)进行了研究。这个配方允许多通道通过荧光成像和核磁共振。使用这两个互补的成像模式使我们能够克服限制使用的任何一种异常。此外,使用PDT能够诱发肿瘤消融和潜在的触发一个抗肿瘤免疫反应。免疫原性电位可以增强通过使用检查点封锁治疗药物如最近临床批准anti-PD-L1抗体。这个系统显示在体外毒性取决于波长650纳米的激光照射时间和强度后NP管理CRC细胞。此外,EGFR-CPIG NPs能够积聚在肿瘤的异位CRC小鼠模型。此外,该平台允许肿瘤检测通过MRI和FMI成像相比,没有针对性制定演示如何大幅提高NPs表皮生长因子受体靶向肿瘤趋向性。使用PDT在CRC EGFR-CPIG anti-PD-L1抗体IV管理局后小鼠模型演示了这两种疗法相结合的协同行动,导致完成根除肿瘤无复发。肿瘤消融也观察到的诸多CPIG配方+ PDT PD-L1,但复发仍发生随着时间的推移,表明肿瘤靶向允许NPs达到临界浓度能达到完全缓解。最后,这多模式治疗小鼠模型中没有造成任何改变的主要器官(肺、心脏、肾脏、肝脏和大脑),也不是循环红血球数量,白细胞,血小板,和动物没有区别体重增加随着时间的推移,使其成为系统容忍平台。

这些系统的一个显著例子nanoparticles-mediated物理治疗如何协同小说药理疗法,取得效果,不仅仅是单一的治疗方法的总和。

然而,纳米粒子本身也被证明能够诱导抗肿瘤免疫反应。

后一种方法是由徐et al。74年]。这组制定聚乙二醇介孔钌纳米粒子含有抗癌荧光肽RBT和主动靶向双特异性抗体对CEA和CD16 (HMRu@RBT-SS-Fc)。钌纳米粒子优异的敏化用于光照处理,因为这种材料能够产生活性氧在近红外光谱光辐照,ICD的来源。活动目标与东航允许颗粒积累到肿瘤部位,而anti-CD16绑定允许激活NK细胞,启动抗肿瘤免疫反应。这些纳米颗粒药物加载,药物释放缓慢,浓度光照效果,罗斯生产,在储存稳定性好,多个近红外光谱辐照后周期。此外,这个配方是由2 d CRC内源性细胞CEA表达细胞株比例,针对验证NPs活跃。HMRu@RBT-SS-Fc NPs也比自由RBT并显示良好的球体抑制细胞毒性和渗透相比不属预定目标的制定。最后,这些nanovectors能够迅速积累在活的有机体内CRC模型,施加显著降低肿瘤的生长,导致NK细胞活化,特别是在光照治疗。值得注意的是,在原发肿瘤诱导的炎症可以诱发免疫反应对一个未经处理的二次肿瘤,没有辐射。

3所示。结论和未来的角度

纳米技术领域宽,高度异构,快速发展。因此,本文列出的必要性,进行分类,并评估对CRC nanovectors发展的最新趋势,以及他们的临床前和临床试验用的例子最近nanovectors配方。

在过去的几年,领域的纳米技术应用于CRC显著发展,能够适应并补充肿瘤诊断治疗的最新进展远远超出传统范式的纳米粒子药物输送载体一样简单,往往与此相结合的全新的概念和方法以协同的方式,如上例所示。

NPs仍抱着巨大的希望在肿瘤诊断和治疗他们的应用程序,如上面提供的大量的工作证实。然而,许多纳米颗粒配方仍受到一些设计的局限性,尚未完全评估。例如,许多NP平台显示总体目标效率相对较低,与大多数RES的服用剂量仍保留在肝脏和脾脏。stealth-inducing聚合物的使用如挂钩和活动目标的使用只有半个证明有限改善NPs药物动力学中获益。此外,许多研究全球biodistribution仍然不提供量化的,事实上的忽略这个紧迫的问题。因此,开发新的设计范例NPs是急需的,可能会给nanovectors创新的发展大有好处。

特别是生物仿生的概念完全改变了纳米系统的潜在应用程序(75年,76年]。只使用不使用生物或生物技术的分子,但是整个细胞组件(尤其是等离子体膜及其受体)的材料可以使纳米系统能够概括的生物材料,他们制定的复杂性。在理论上,这意味着综合可以解释许多不同的功能由所有整合蛋白介导的组件,进一步提高了纳米系统多任务的潜力。使用这些细胞样的nanovectors还提供了前所未有的机遇,利用细胞间通信来实现更具体的目标,甚至无毒治疗作用;同时,这些系统可以作为“cell-decoys”为了阻止细胞间直接交互或防止由可溶性信号分子(如细胞因子)。

然而,为了获得标准化的配方,特别的细胞培养、蛋白提取和纯化和配方需要建立和验证,特别是在扩大的角度来看。

此外,对癌症免疫疗法的应用是另一个战略领域,可以大大受益于纳米技术的实现。许多研究已经报道如何使用纳米佐剂能增强抗肿瘤疫苗的功效。此外,改进的生物等货物交付校正提供了有效地重组肿瘤相关的免疫细胞基因治疗的可能性,体外或在活的有机体内。

尽管巨大的进步在发展更复杂的和高效的nanovectors,在大多数的研究中,纳米颗粒的生物测试仍然依赖于2 d细胞培养和异位CRC的小鼠模型。这些临床前模型是众所周知的和确认,但是他们只给有限的洞察潜在的临床疗效的配方研究。即2 d细胞培养的特点是由一个简单的和不现实的环境中CRC细胞系被迫只生长在一个表面上。这个条件可以改变细胞基因表达和极化,导致表型不同的发现在实际的CRC组织。此外,没有细胞外基质,没有形成血管,并没有免疫细胞,所有重要的功能成分和结构的固体肿瘤。2 d文化也使过于暴露肿瘤细胞营养和治疗,可能给扭曲的信息关于配方的有效性。

的在活的有机体内模型采用仍然依赖于肿瘤细胞的异位移植到老鼠,主要由皮下或为原发肿瘤腹腔内注射。模拟的转移,肿瘤细胞被注射intrasplenically或IV导致CRC细胞沉积在肝脏和肺,分别。在一些零星病例,CRC是由摄入诱发化学致癌化学物质(例如,azoxymethane)(表1- - - - - -3)。

小鼠模型当然更类似于CRC的诊所,因为CRC生长的动物模型提供了一个组织,提供了一个更现实的架构和概括的大部分生物屏障后的纳米颗粒会遇到可以给一些关于NPs毒性指示和管理。然而,这些技术并不是没有警告。当人类CRC植入,裸体小鼠的使用是需要避免快速免疫细胞的间隙,从而剥夺了肿瘤发展的重要免疫组件的模型。小鼠CRC immune-competent小鼠细胞的使用是一种替代方法,但没有人类组件存在;因此,提高转化可行性的问题。人性化的使用或转基因小鼠可能是黄金标准在这方面,但这些菌株是非常昂贵和生成特别的。此外,因为在大多数情况下,CRC)细胞的道在一个异位组织,细胞生长的微环境中,不同于结直肠[77年]。

最后,在两个在体外和在活的有机体内模型中,只有一个CRC细胞系存在,这意味着所有当前细胞基因完全相同的个体,在每一个。这是简单的,考虑到已知的遗传异质性肿瘤人群在诊所。

在这种背景下,更现实的临床前模型的开发是非常必要的。例如,肿瘤patients-derived 3 d模型的就业(78年)可以提供一个桥差距过于简单化的2 d细胞培养和的局限性在活的有机体内模型。这些新的设计不是为了替代但补充现有技术(79年]。

本文也给一些例子如何诱导免疫原性细胞死亡通过纳米粒子物理和/或药物治疗能刺激免疫反应需要新建立的成功immunomodulating抗癌治疗。最后,液显示的能力再极化肿瘤相关巨噬细胞诱导抗肿瘤免疫反应。仿生粒子的配方能够复制的作用液没有他们的问题再现性是一个非常优雅而迷人的未来。

总之,纳米技术,尤其是纳米,站在一个独特的战略地位在十字路口的许多领域的研究,从生物技术,通过肿瘤治疗和诊断、免疫学。这费尔胭脂连接很多学科拥有创新的承诺和推进这些行调查对新应用程序不仅通过结合他们还通过提供新的优雅的解决方案来面对我们这个时代的伟大的卫生挑战。

的缩写列表

研究者用:	5 -氟尿嘧啶
急性中耳炎:	Azoxymethane
APC:	抗原呈递细胞
摘要:	寡核苷酸适配子
AuNPs:	金纳米粒子
BMDC:	骨骨髓来源树突状细胞
凸轮:	胚胎绒毛膜尿囊的膜
东航:	癌胚抗原
中国出版集团:	碳纳米颗粒
儿童权利公约:	结肠直肠癌
CTLA-4:	细胞毒性t淋巴球Antigen-4
抑制:	死亡率分子模式
DC:	树突细胞
DHA:	Dihydroartemisinin
决策支持系统:	葡聚糖硫酸钠
表皮生长因子受体:	表皮生长因子受体
EpCAM:	上皮细胞粘附分子
EPR:	增强渗透性和保留
食品药品监督管理局:	食品和药物管理局
FITC:	荧光素
有效率:	研究者用/亚叶酸+伊立替康
FOLFIRINOX:	研究者用/亚叶酸+铂和伊立替康
FOLFOX:	研究者用/亚叶酸+铂
FRα:	叶酸受体α
遗传算法:	藤黄酸
gFOBT:	Guaiac-based粪便隐血试验
GIT:	胃肠道
ICD:	免疫原性细胞死亡
协调小组:	吲哚菁绿
干扰素γ:	干扰素γ
iFOBT:	免疫化学粪便隐血试验
IgG1:	免疫球蛋白G1
IL:	白介素
四:	静脉注射
LNs:	淋巴结
马伯:	单克隆抗体
MDI:	美登素
耐多药:	多药耐药性
MHC:	主要组织相容性复合体
microrna的:	丙肝
议员:	单核吞噬细胞系统
近红外光谱:	近红外
NPs:	纳米粒子
游客:	寡核苷酸
PAMAM:	Polyamidoamine
PDA:	Polydopamine
PD-L1:	编程death-ligand 1
PDT:	光动力治疗
挂钩:	聚乙二醇
PLGA:	保利lactic-co-glycolic酸
PTT:	光照治疗
加拿大皇家银行:	红细胞
RGD:	Arginylglycylaspartic酸
ROS:	活性氧
爵士:	表面增强拉曼光谱
核:	小干扰RNA
sln:	前哨淋巴结
SPIONs:	超顺磁性氧化铁纳米粒子
SPR:	表面电浆resonanace
TAM:	肿瘤相关巨噬细胞
TCL:	肿瘤细胞溶解产物
TGF -β:	组织生长因子β
TNBS:	2、4、6-Trinitrobenzenesulfonic酸
肿瘤坏死因子α:	肿瘤坏死因子α
UEA1:	Ulex europeaus agglutinin-1
uMUC-1:	Under-glycosylated mucin-1抗原
VEGFA:	血管内皮生长因子A
VEGFR:	血管内皮生长因子受体。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是由Associazione Italiana / la Ricerca南Cancro-AIRC(研究员格兰特- 2016,批准号19104)和由基金会CARIPARO(儿科科研补助金,2016 - 2018)。

引用

1. e . j . Kuipers, w·m·格雷迪et al .,“结直肠癌,”自然评论疾病引物,1卷,不。1,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. e . r . Fearon和b . Vogelstein结直肠肿瘤发生的遗传模型”,细胞,卷61,不。5,759 - 767年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. m . Muleris o . Delattre s Olschwang et al .,“细胞遗传学和分子方法大肠癌腺癌的多倍化”癌症遗传学和细胞遗传学,44卷,不。1,第118 - 107页,1990。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. m . Cybulska t . Olesinski k Goryca et al .,“挑战作为分层的分子变异patient-derived结肠肿瘤异种移植,”生物医学研究的国际卷,2018篇文章ID 2954208、9页,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. p·博伊尔和b·莱文2008年世界癌症报告研究出版社,国际癌症研究机构,里昂,法国,2008年。
6. t·阿巴斯·m·a·基顿,a·杜塔“Genoic不稳定在癌症,”冷泉港在生物学角度,5卷,p。2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. n . b .郝M.-H。陆,中州。粉丝,杨绍明。关铭曹,Z.-R。张,S.-M。杨:“巨噬细胞在肿瘤微环境与肿瘤的发展,“临床免疫学和发展ID 948098条,卷。2012年,11页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. 路透社,美国c·古普塔m·m·查图尔维迪,比比Aggarwal“氧化应激、炎症和癌症:它们是如何联系的?”自由基生物学和医学卷,49号11日,第1616 - 1603页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. j . Bollrath和f . r . Greten IKK / NF-κB和STAT3通路:中央信号中心inflammation-mediated促进肿瘤转移,”EMBO报告,10卷,不。12日,第1319 - 1314页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. j . e . Visvader g·j·林德曼,“癌症干细胞在固体肿瘤:越来越多的证据和未解决的问题,“自然评论癌症,8卷,不。10日,755 - 768年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. e . y .林,肯尼迪。李,l . Gnatovskiy et al .,“巨噬细胞调节血管生成开关在乳腺癌的老鼠模型,”癌症研究,卷66,不。23日,第11246 - 11238页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. p .吴“癌症相关的炎症和肿瘤血管生成(第9章)”肿瘤血管生成InTech,美国,Ed的哲理,伦敦,英国,2012年。视图:谷歌学术搜索
13. s . Crotti m . Piccoli f . Rizzolio佐丹奴,d . Nitti和m . Agostini”细胞外基质和结肠直肠癌:周围的微环境如何影响癌细胞的行为?”细胞生理学杂志,卷232,不。5,967 - 975年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. s . Crotti大肠德安杰洛,c·贝丁et al .,“沿着犬尿氨酸和色氨酸代谢血清素途径揭示大量结肠癌和直肠癌的差异,“代谢组学,13卷,不。12日,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. e·h·Schreuders a . Ruco l . Rabeneck et al .,“结直肠癌筛查:全球概述现有的项目,“肠道,卷64,不。10日,1637 - 1649年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. K.-i。藤田,y日本久保田公司、h .石田和y佐佐木,“伊立替康,转移性结直肠癌的主要化疗药物,”世界胃肠病学杂志》上,21卷,不。43岁,12234 - 12248年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. s . m .威廉j .杜马斯l . Adnane et al .,“Regorafenib(湾73 - 4506):一个新的口服multikinase血管生成抑制剂,基质和致癌和强力的临床抗肿瘤活性受体酪氨酸激酶,”国际癌症杂志》上,卷129,不。1,第255 - 245页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. c·贝丁s Crotti、e·塔锡奥蒂和m . Agostini”循环生物标志物检测和量化诊断设备,”当前药物化学,25卷,不。34岁,4304 - 4327年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. c·李有传言,“纳米进展:批准,临床实验的纳米药物。”P & T,42卷,不。12日,第755 - 742页,2017年。视图:谷歌学术搜索
20. m·法拉利“癌症纳米技术:机遇与挑战”自然评论癌症,5卷,不。3、161 - 171年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 美国华盛顿特区,2019年,NSCT / NSET,国家科技技术委员会和小组委员会纳米科学、工程和技术,国家纳米技术计划:计划和实施计划,NSCT / NSET。
22. Maeda h . j .吴t . Sawa y Matsumura,和k . Hori“肿瘤血管渗透性和大分子疗法的EPR效应:复习一下,”《控释,卷65,不。1 - 2、271 - 284年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. E.-K。Lim, b . h .钟和美国j .钟”最新进展pH-sensitive智能在癌症治疗药物输送,聚合物纳米粒子”目前的药物靶点,19卷,不。4、300 - 317年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. p . Sanchez-Moreno j . de韦森特s Nardecchia j . Marchal h . Boulaiz,”温纳米材料:合成和生物医学应用进展,”纳米材料,8卷,不。11,935年,页2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. 程郭x, y,赵x, y罗,j . Chen和w·e·元,“redox-responsive药物输送系统的肿瘤微环境的进步,”《纳米生物,16卷,不。1,p。74年,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 佩雷拉,f·苏萨·肯尼迪和b•萨尔门托,“Carcinoembrionic antigen-targeted nanioparticles加强抗癌药物的结直肠癌细胞,”国际制药学杂志,卷549,不。1 - 2、397 - 403年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. b . a .池:爱神,i崔,a . Tavakkoli o . c . Farokhzad和c .很“结直肠癌靶向纳米颗粒,”纳米,11卷,不。18日,第2456 - 2443页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. g .歌曲,j . Petschauer a·马登,w . Zamboni“纳米颗粒和单核吞噬细胞系统:炎性疾病,药物动力学和应用程序”当前的风湿病学评论,10卷,不。1,22-34,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. n·伯特兰,p . Grenier m . Mahmoudi e·m·利马·e·a·Appel et al .,“机械的理解体内蛋白质电晕形成聚合物纳米粒子在药物动力学和影响,“自然通讯,8卷,不。1,p。777年,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. j·s·Suk,徐问:金、j·哈和l . m .旗”PEGylation所需的性能:提高它作为战略配有纳米级药物和基因传递,“先进的药物输送的评论卷。99年,28-51,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. g . Kandasamy和d . Maity”最新进展超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)体外和体内癌症nanotheranostics”国际制药学杂志,卷496,不。2、191 - 218年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. 研究。叶、b . Creran和v . m . Rotello“金纳米粒子:制备、性质和应用生物”纳米级,4卷,不。6,1871 - 1880年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. a . Saji和t . Ashutosh功能化金纳米粒子:合成、性质和应用程序审查,”纳米科学和纳米技术杂志》上,15卷,不。3、1869 - 1894年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. c。j·李,h . Kim Yu et al .,“Doxorubicin-loaded寡核苷酸结合金纳米粒子:一个有前途的体内药物输送系统结直肠癌药物治疗”欧洲药物化学杂志》上卷,142年,第423 - 416页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. j . f . Hainfeld和d·n·斯莱特金”使用金纳米粒子增强放疗在老鼠身上,“物理学在医学和生物学卷,49号18日,N309-N315, 2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. x赵,j·潘,w•李•杨(george w . bush), l .秦和y锅,“金纳米粒子增强顺铂递送和减压加强化疗的大肠癌血管,”国际期刊的纳米13卷,第6221 - 6207页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. l z . Liu, g .欧阳et al .,”调查的铜半胱胺纳米粒子作为一种新型radiosensitiers结直肠癌治疗,”科学报告,7卷,不。1,p。9290年,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. l . Freitas de Freitas g . h . c . Varca j·g·多斯桑托斯巴蒂斯塔和a . Benevolo Lugao,”金纳米粒子的合成的概述使用辐射技术,”纳米材料,8卷,不。11,939年,页2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. r·卡米尔和d . Nazih化学路线共聚物合成含有目标挂钩,成像和药物输送的目的,“制药学,11卷,不。7,327年,页2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. a . w . Zhuqing, w .沙沙村,j . Wang, g·魏,“碳nanofiber-based功能性纳米材料传感器应用程序。”纳米材料,9卷,不。7,1045年,页2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. s . Kralj t . Potrc p . Kocbek s Marchesan和d . Makovec”设计和制造药物输送的磁响应性的人们,”当前药物化学,24卷,不。5,454 - 469年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. m . Rentsch t . Schiergens a . Khandoga和j·维尔纳,“手术治疗直肠癌cancer-trends、发展和未来的视角,“发自肺腑的医学,32卷,不。3、184 - 191年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. j·p·蒂尔南:英格拉姆,g·马斯顿et al .,“CEA-targeted纳米粒子允许特定的结肠直肠癌体内荧光成像模型,”纳米,10卷,不。8,1223 - 1231年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. N.-T。陈,j·s·对牛群,工程学系。程et al .,“Lectin-functionalzied介孔二氧化硅纳米粒子的内窥镜检测癌变前的结肠病变,“纳米:纳米技术、生物学和医学,13卷,不。6,1941 - 1952年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. m . Kolitz-Domb。格林贝格、大肠Corem-Salkmon和s . Margel”工程的近红外荧光proteinoid-poly (L-lactic酸)粒子体内结肠癌症检测,”《纳米生物,12卷,不。1,p。2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. Kogan-Zviagin, y Shamay,日产,o . Sella-Tavor m·戈兰高地和a .大卫,“Intra-colonic政府的polymer-bound NIRF调查改善大肠癌检测在结肠镜检查中,“《控释卷,192年,第191 - 182页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. c·h·李,y Lee歌et al .,“内窥镜集成透明生物电子学和theranostic纳米粒子结肠癌的治疗,”自然通讯》第六卷,没有。1,文章ID 10059, 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. y金,宋,k . o .荣格et al .,”同时检测EGFR和VEGF在结直肠癌使用fluorescence-Raman内镜,”科学报告,7卷,不。1,p。1035年,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. a . Resch”在结直肠癌淋巴结分期:旧争议和最新进展,”世界胃肠病学杂志》上,19卷,不。46岁,8515 - 8526年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 邓h . y . Wang, h . Chen等人“术前黏膜下注射的碳纳米颗粒提高淋巴结分期的准确性直肠癌新辅助化疗后,“美国外科医生杂志》上,卷221,不。5,923 - 930年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. p . Rychahou f . Haque y蜀et al .,“RNA纳米颗粒成结直肠癌转移的系统性管理,“ACS Nano,9卷,不。2、1108 - 1116年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. j . Bhattacharyya X.-R。任,r . a . Mook Jr et al .,“Nicosamide-conjugated多肽抑制Wnt信号和结肠癌生长的纳米颗粒,”纳米级,9卷,不。34岁,12709 - 12717年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. y, y两人,美国保et al .,“EpCAM aptamer-functionalized polydopamine-coated moseoporous二氧化硅纳米粒子含有DMI在结直肠癌靶向tharapy”国际期刊的纳米》12卷,第6257 - 6239页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. r . Biabankhankhadani n . b . m . Alitheen k . l . Ho和w·s . Tan“pH-responsive病毒样纳米粒子与增强tmour-targeting配体对癌症药物输送,”科学报告》第六卷,没有。1,文章ID 37891, 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. z . m . Li, d . Zhang et al .,“Doxorubicin-loaded多糖纳米颗粒抑制小鼠结肠癌癌的生长和抑制小鼠乳腺转移癌在动物模型中,“生物材料,51卷,第172 - 161页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 张z h .钱,杨m . et al .,“藤黄acid-loaded仿生纳米颗粒在结直肠癌治疗中,“国际期刊的纳米》12卷,第1605 - 1593页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. z藏,h .钱,黄j . et al .,“Anti-EGFR-iRGD重组蛋白改性仿生纳米粒子含有藤黄酸增强目标和抗肿瘤能力在结直肠癌治疗中,“国际期刊的纳米13卷,第4975 - 4961页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. r·b·Moharil潜水,s . Khandekar和a . Bodhade“癌症干细胞:一个洞察力,”口腔颌面病理学杂志》上,21卷,不。3,p。463年,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. s . t .宁s . Lee m . f .魏et al .,“针对大肠癌干细胞样细胞anti-CD133 antibody-conjugated SN-38纳米颗粒”ACS应用材料&接口,20卷,不。8,17793 - 17804年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. c .赵w·曹h .郑et al .,“Acid-responsive纳米颗粒作为新颖的氧化压力抗癌治疗结肠癌,代理人”国际期刊的纳米,14卷,第1618 - 1597页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. c·f·安德森和h .崔”Protease-sensitive纳米材料对癌症治疗和成像,”工业化学与工程化学研究卷,56号20日,第5777 - 5761页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. l . Shi, y,林a . et al .,“基质金属蛋白酶通过simulataneous响应性纳米粒子协同治疗结直肠癌的抗血管生成化疗,”Bioconjugate化学,27卷,不。12日,第2953 - 2943页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 郑x, x高,s . et al .,“改性纳米颗粒介导il - 12 immunogene治疗结肠癌,”纳米:纳米技术、生物学和医学,13卷,不。6,1993 - 2004年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. l . Tan汉,美国丁et al .,“壳聚糖nanoparticle-based交付融合NKG2D-IL-21基因抑制结肠癌生长在老鼠身上,“国际期刊的纳米,12卷,不。12日,第3107 - 3095页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. l·李·r·邓、y . Su和c·杨“双定位纳米粒子具有优良的基因转染效率基因治疗结直肠癌腹膜转移,”Oncotarget,8卷,不。52岁,89837 - 89847年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. y, y这双j . Bi et al .,“反mir - 155的目标交付功能化介孔二氧化硅纳米颗粒结直肠中航集团药物治疗”国际期刊的纳米13卷,第1256 - 1241页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. f . y . Wang Costanza, c . et al .,“PEG-Poly(氨基酸)s /微复杂纳米粒子有效逮捕大肠癌的生长和转移,”生物医学纳米技术杂志》,12卷,不。7,1510 - 1519年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. j .马尔克斯Fernandez-Pineiro, m . j . Arauzo-Bravo et al .,“针对肝脏正弦内皮细胞与miR-20a-loaded纳米颗粒减少小鼠结肠癌转移到肝脏,”国际癌症杂志》上,卷143,不。3、709 - 719年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. l·m·胡y . Wang徐et al .,“松弛素基因传递和检查治疗,减轻肝转移和加强”自然通讯,10卷,不。1,p。2993年,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. 梁张x, x, x, r·侯x,和f·王,“高度稳定的近红外染料结合神经酰胺脂质体荧光成像制导协同chemo-photothermal治疗结直肠癌,”生物材料科学,7卷,不。7,2873 - 2888年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. j .徐,徐、王c . et al .,“Near-infrared-triggered光动力治疗与多任务处理上转换纳米粒子结合检查点封锁immunotherapty结直肠癌,”ACS Nano,11卷,不。5,4463 - 4474年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. x段,c . Chan w·汉:郭,r . r . Weichselbaum和w·林,“免疫刺激性纳米药物协同检查点封锁免疫疗法根除结直肠肿瘤,”自然通讯,10卷,不。1,p。1899年,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. x y, y Du, t梁et al .,“EGFR-targeted脂质体nanohybrid神经酰胺脂质体:theranostic功能和免疫抑制小鼠模型的检查站结直肠癌,”纳米级,10卷,不。35岁,16738 - 16749年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. m .徐y, y刘et al .,“空心介孔钌纳米粒子共轭双特异性抗体靶向anti-colorectal癌症联合治疗的反应,”纳米级,11卷,不。19日,9661 - 9678年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. m . Evangelopoulos a . Parodi j . o·马丁内斯和e·塔锡奥蒂”趋势在开展生物仿生,”纳米材料,8卷,不。9,637年,页2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. a·帕斯托f·佐丹奴,m . Evangelopoulos a . Amadori塔锡奥蒂和大肠“细胞膜蛋白功能化的纳米颗粒作为一种新的肿瘤策略,”临床和转化医学,8卷,不。1,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. d . Golovko d . Kedrin o . h . Yilmaz和j . Roper”评论:美国拼写结直肠癌模型新药物发现,“专家意见在药物发现,10卷,不。11日,第1229 - 1217页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. m . Piccoli e D天使,美国Crotti et al .,“脱细胞结直肠癌矩阵作为体外生物活性微环境3 D癌症研究,“细胞生理学杂志,卷233,不。8,5937 - 5948年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. f·森西,大肠德安杰洛,s D 'Aronco r·莫里纳罗和m . Agostini“临床前三维结直肠癌模型:下一代的体外药物疗效评价,“细胞生理学杂志,卷234,不。1,第191 - 181页,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. j .严雪,h . Chen等人”的多中心研究使用碳纳米粒子跟踪T1-2结直肠癌淋巴结转移,”外科内镜,28卷,不。12日,第3321 - 3315页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. n . x Wang Wang y杨et al .,“Polydopamine纳米粒子携带肿瘤细胞溶解产物作为结直肠癌的潜在疫苗免疫疗法,”生物材料科学,7卷,不。7,3062 - 3075年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. s . b .白色,d·h·金,y郭et al .,“Biofunctionalized混合磁金纳米粒子作为催化剂光热光谱分析烧蚀的结直肠肝转移,”放射学,卷285,不。3、809 - 819年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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