Ultrasound-Induced血脑屏障开放增强抗癌功效治疗胶质母细胞瘤:现状和未来前景

文摘

多形性胶质母细胞瘤(GBM)广泛浸润正常脑组织。血脑屏障(BBB)的存在带来了困难目前抗肿瘤药物的靶向。小说脑药远非令人满意的神经胶质瘤治疗策略。最近,聚焦超声(付)结合微型气泡提供了一个短暂的,可逆的,为当地的感应BBB开放和非侵入性的方法。这种策略演示了其潜在增加当地浓度神经胶质瘤的诊断和药物治疗。现状和相关的物理机制的药物输送技术进行了综述。输出效率增强在许多临床神经胶质瘤模型是通过FUS-BBB开放结合不同的纳米粒子。,临床转化将讨论FUS-BBB的地位。

1。介绍

多形性胶质母细胞瘤(GBM),其特点是高复发和预后不良,是成年人最主要恶性脑瘤1,2]。神经胶质瘤患者的预后仍然很差经过巨大的努力在这两个基础和临床研究。患者接受辅助化疗和放疗治疗后积极手术。然而,5年生存率小于5%,平均生存时间的大约12 - 14个月(3]。

血脑屏障(BBB)是一个高度专业化的大脑结构(4]。BBB是由大脑微血管内皮细胞。内皮细胞(EC)是由紧密连接密封(套),外膜细胞的基底膜,end-feet星形胶质细胞。它作为一个选择性维持体内平衡的物理屏障的大脑通过调节免疫细胞运输、化学物质的被动扩散,条目的外源性物质(5,6]。在生理学,BBB有选择地只允许某些物质通过脑组织和血管。因此,BBB保护大脑免受可能的有毒元素,不幸也严重阻碍潜在的抗肿瘤药物为神经胶质瘤。在这种情况下,它是非常必要的和重要的扰乱BBB,允许扩散或交付的治疗或诊断用药物进入大脑(7- - - - - -9]。

开发了各种方法来克服BBB神经胶质瘤治疗的问题。Gliadel晶片,可生物降解的1,3 -二(2-chloroethyl) 1-nitrosourea包含薄片(BCNU),在1995年被FDA批准治疗神经胶质瘤(10]。神经胶质瘤切除术后,他们表面的植入手术切除腔为当地BCNU的释放。它可以绕过BBB,因为它涉及当地的外科治疗。Convection-enhanced交付(CED)直接提供高浓度的药物脑内或周围肿瘤的手术放置导管进入大脑。它还绕过血脑屏障和限制系统性暴露的化学疗法。清洁能源的药物神经胶质瘤表明承诺在动物实验和临床试验11,12]。然而,这种方法也需要侵入性手术暴露的大脑。

超声是指机械波频率大于20 kHz,人类听觉的声音限制。超声波最好称为实时、无创医学成像方法使用声波。聚焦超声(付)使生产精确聚焦声能量在一个体积小动物(13]。聚焦超声(付)结合微气泡可以在本地扰乱BBB。

这个过程通常是无创和可逆的几个小时内,系统后注射治疗药物,从而为治疗提供巨大潜力特工溢出到神经胶质瘤靶向区域(14]。

1.1。与聚焦超声波BBB破坏机制

聚焦超声(付)诱导BBB破坏了微气泡。付家微型气泡膨胀和收缩在声波降解法,产生空化效应。一般来说,有两种穴蚀现象:稳定和惯性穴蚀现象,如图1。稳定的空化引起的相对低振幅的付家,指的是重复的收缩和扩张微气泡的15]。Microstreamings振荡微气泡周围形成,细胞周围将经历剪应力,并最终产生孔隙形成细胞膜。惯性空化发生在声压是放大,然后微气泡会被破坏或倒塌7]。当冲击波和微型喷气发动机产生,紧密连接将暂时分解,血管通透性增加,因此药物运输将增强最终[16,17]。

诱导这些生物效应,利用微气泡是很重要的。微气泡显著降低美国功率由至少两个数量级,与美国相比没有微气泡(18]。微气泡,小型化微球,充满了疏水像全氟化碳、六氟化硫气体。通常是由脂质微泡材料,变性蛋白质(白蛋白)、表面活性剂或聚合物。三种商用微型气泡:Optison Definity [19],充盈了开放BBB和付家成功(20.,21]。

除了微气泡,不同的超声参数还显示各种对BBB破坏的影响。蔡等人表明,即使是很短的脉冲超声波可以开放血脑屏障(BBB)。在他们的研究中,一个3.5母环(2.3 -μ年代)脉冲发出的还要更多。微气泡,使右旋糖酐是管理我。v和共焦显微镜的结果揭示了右旋糖酐的扩散与不同分子量BBB破坏后(22]。陈和Konofagou发现FUS-BBB开放期间,与其他参数相比,高声压负责与大分子量右旋糖酐通过BBB [23]。他们的数据表明,不同分子大小被允许穿透BBB需要不同的声学压力。这也意味着可以选择合适的声压提供药物根据其分子大小。一般来说,各种声学参数,如脉冲重复频率,曝光时间,24)压力振幅,(24),和脉冲持续时间25),在先前的研究充分测试。和不同类型的微气泡21,26和剂量的微气泡25]也导致了不同的BBB开放效果。例如,Marquet等人利用付500 kHz频率达到BBB在非人灵长类动物。列出的声学参数如下:在0.3 MPa和0.45 MPa压力振幅,脉冲10 ms的长度,在2赫兹脉冲重复频率,120年代的总曝光时间。两种microbubbles-Definity和定制microbubbles-were用于这项研究[27]。

大多数研究表明,BBB在几小时后恢复声波降解法。然而,BBB开放的持续时间可以保持开放数日甚至可以永久损坏当参数是次优的。线性比例被发现声波降解法之间的持续时间和BBB的开口大小(28]。的大小FUS-BBB开放研究由于各种声波降解法参数之间有很大差别。在过去的几年中,许多安全性研究FUS-BBB开放已经彻底调查包括组织病理学变化,神经功能、生理反应、生化检测(29日),和行为任务(30.]。对于安全、成功的临床翻译FUS-BBB开放,声学参数的实时反馈控制了近年来(31日,32]。被动空化器(PCD) Maimbourg等人用来量化微气泡的声信号时用的聚焦超声(33]。反馈控制算法对实时监控微气泡的声排放在付家评估了Bing et al。21]。

1.2。FUS-BBB开放在治疗神经胶质瘤靶向化疗交付

许多化疗失败穿过BBB,因此临床应用已经受到了限制。阿霉素(阿霉素)是一种广泛使用的化学治疗剂的抗肿瘤的功效。然而,阿霉素不穿过BBB。其脑组织中积累不足导致神经胶质瘤治疗疗效差。利用mri引导下的聚焦超声打开BBB,治疗等人取得足够浓度的阿霉素在脑部肿瘤,和抗肿瘤功效也显著增强34]。另一个例子是1,3 -二(2-chloroethyl) 1-nitrosourea (BCNU),用于神经胶质瘤的化疗药物,只显示在短期生存的研究相对有限的影响。相比之下,刘等人采用FUS-BBB交付BCNU glioma-bearing老鼠。它大大增加了BCNU的浓度在正常大脑(340%)、肿瘤(202%)的大脑。重要的是,抑制肿瘤进展和存活率既提高了这些聚焦超声和BCNU联合治疗(35]。

在临床实践中,目前的标准治疗新诊断的神经胶质瘤包括最大安全切除,紧随其后的是放疗和化疗,辅助temozolomide (TMZ)使用六个周期3,36]。然而,标准治疗的生存中值是仍然只有4.0个月(37]。主要原因可能在于穷人TMZ交付效率。为了克服这个问题,刘等人发现增加TMZ交付到老鼠glioma-bearing处理后付和微气泡38]。TMZ降解时间也增加了从1.02到1.56小时U87神经胶质瘤动物模型,并与TMZ FUS-BBB有效抑制肿瘤的生长。在另一份报告中,Beccaria等人使用超声波打开BBB,从而显著增强的浓度都temozolomide (TMZ)和伊立替康(CPT-11)在新西兰白兔(39]。和聚焦超声设备不同,在他们的实验中,声波降解法是由使用1.05 mhz平面换能器与注入的微气泡。

1.3。药物微气泡在神经胶质瘤治疗药

近年来,一些进步中可以看到药物微气泡为神经胶质瘤治疗药。硼中子俘获治疗(真挚里)显示一些高档神经胶质瘤患者的临床疗效40]。然而,成功的治疗神经胶质瘤的真挚里需要更高效的硼交付代理(41,42]。硼高效tumor-targeted交付,风扇等人伪造PEG-b-PMBSH-Loaded MBs,由boron-containing形成纳米颗粒(PEG-b-PMBSH)耦合微气泡,GL261-bearing老鼠神经胶质瘤模型治疗(43]。介绍测量显示,肿瘤快速吸收硼付后,与三倍增加tumor-to-normal-brain比率。化疗drug-BCNU被封装在MB的磷脂壳Ting et al .,装载量为68.01±4.35%,显著延长BCNU的半衰期5倍(44]。付家受声波的作用是应用于tumor-implanted老鼠与BCNU-MBs注入后,展示优秀的抑制肿瘤恶化,生存中值是显著延长。

神经胶质瘤已报告高度表达与血管内皮生长因子(VEGF),促进肿瘤的血管生成。风扇等人设计VEGF-targeting药物微气泡,通过接合VEGF-A配体BCNU-loaded微气泡(VEGF-BCNU-MBs)。它大大提高了glioma-targeted BCNU释放和减少肿瘤模型大鼠神经胶质瘤进展后的组合FUS-BBB开放(45]。这些微气泡打开BBB暴露在付家,而且它还可以延长BCNU的循环时间。

然而,药物微气泡的装载能力相对较低是由于限制微气泡的表面面积。达到治疗效果,注射量可能需要增加的水平,应做安全的血液循环。

1.4。在治疗神经胶质瘤BBB开放和药物载体

紫杉醇(PTX)是一种广泛使用的临床有效的化疗药物。PTX脂质体开发应对其极亲脂性的性质。因此,脂质体显著增加最大耐受剂量(MTD)的PTX。然而,交付PTX脂质体为神经胶质瘤由于BBB的存在是有限的。沈等人表明PTX脂质体的交付效率有效提高BBB开了脉冲时付声波降解法。他们用付10 ms与微气泡脉冲长度参数,提高PTX-LIPO在裸小鼠神经胶质瘤的治疗效果模式46]。

最近,李等人开发了聚山梨酯80 - (ps - 80)修改PLGA纳米粒子含有紫杉醇(ps - 80 - ptx - nps PPNP)治疗神经胶质瘤(47]。纳米粒子的大小为170.5±7.1 nm,电动电势为-54.7±0.46 mV。本地增强体内药物输送到大脑是通过结合FUS-BBB开放。U87-luc轴承小鼠平均存活时间增加到37天与PPNP被注入后,与对照组相比(26天)。免疫荧光染色的紧密连接(TJ -)相关蛋白(ZO-1)和22 (P-gp)透露,付家可能会扰乱ZO-1蛋白质和减少P-gp的表达式。PPNP附有ApoE受体的帮助下ps - 80,然后激活受体介导内吞作用。因此,PPNP FUS-BBB增强紫杉醇的药物输送和antiglioma功效。然而,每一种药物的药代学和药效学运营商需要探索人类使用安全。

1.5。FUS-BBB开放和在治疗神经胶质瘤磁/超声聚焦系统

聚焦超声(付)可以增加BBB的渗透性,结合循环微气泡。然而,自由扩散的药物进入大脑的输出效率在这个被动的方式很低,因为高孔隙流体压力(奖学金)在神经胶质瘤药物抑制对流运输。探究出了很多策略,目标antiglioma药更有效(48]。例如,外部磁场应用(MT)能够实现目标和局部给药的纳米粒子在根深蒂固的神经胶质瘤(49,50]。结合使用FUS-BBB开放和外部太可以提供治疗粒子在BBB被动和主动。陈等人铁制作的₃O₄/ SPAnH纳米颗粒(基于)与化疗BCNU固定化和基于[51]。固定比率为86.2%,大小约为10 - 20海里。磁/超声聚焦系统,目标较低剂量的化疗和临床治疗监测。首先,FUS-BBB开放的啮齿动物神经胶质瘤增加药物的被动扩散。随后,磁场是用来加强本地化,神经胶质瘤。定量分析表明,铁的MT /付系统粒子积累增加了26倍,相比之下,动物没有太只注射和基于/付。吨/付和BCNU-MNP增强BCNU交付,有效缩小肿瘤。

刘等人还开发了epirubicin-MNPs在另一个文档。他们的数据显示,MNP积累在大脑中可以检测到t2加权磁共振成像(52]。治疗和基于一起付每公吨和基于改进的沉积和控制肿瘤进展在C6-bearing鼠神经胶质瘤模型。

超顺磁性氧化铁(SPIO)纳米颗粒被批准临床MRI诊断对比药物。风扇等人设计了一个SPIO-labeled phospholipid-based微气泡,阿霉素(阿霉素)纳入它(53]。这DOX-SPIO-MBs显示统一的大小分布为1.04±0.01μ米,R2 relaxivity为107.3毫米¹年代¹。磁场(MT)是应用FUS-BBB后开放。SPIO浓度大大提高了肿瘤的22.4%。DOX-SPIO-MBs可以由付受到声波的作用,以及核磁共振和成像,打开BBB,允许太增强glioma-targeted药物输送。如何扩大人类应用程序的设置将是有意义的,但具有挑战性。

1.6。图像引导FUS-BBB开放和纳米颗粒在治疗神经胶质瘤交付

纳米粒子对诊断和治疗是有效的神经胶质瘤治疗的潜力。迪亚兹等人的小说携带表皮生长因子受体抗体的国民生产总值。纳米粒子被mri引导下的交付在BBB付,使谱映射的纳米粒子在体内肿瘤跟踪(54]。最近,张等人开发的纳米颗粒的基础上^99米Tc-labeled超微铜_{2 -x}Se。这个纳米粒子使双模态光声(PA)成像和SPECT成像在同一时间。因此,非侵入式监测开放FUS-BBB和BBB体内的复苏状况证明在本研究55]。

磁共振成像(MRI)已应用多年监测体内BBB破坏。监控BBB中断和个人船只,有限的核磁共振成像的空间分辨率不是最好的选择。核磁共振,双光子显微镜是利用在大鼠颅骨切开术,曹et al。56]。在这项研究中,各种声学负峰值压力用于体内血管反应的可视化。声压可以控制中断FUS-BBB打开容器的类型和大小。

光声成像演示可能克服光学成像的限制,允许可视化根深蒂固的神经胶质瘤的57]。最近,吴等人构建小说theranostic纳米系统下的神经胶质瘤治疗PA成像(58]。在这项研究中,铜_{2 -x}Se-PEG-SH被嫁接到空心介孔organosilica纳米颗粒(HMONs),使优秀的PA图像原位U87-Luc神经胶质瘤在鼠标的头骨。阿霉素(阿霉素)加载到中空纳米颗粒内部,指定为DOX-HCu。结合FUS-BBB开放,DOX-HCu证明肿瘤恶化的抑制。U87-bearing小鼠平均存活时间接受DOX-HCu和付家是52天,比老鼠更长的治疗DOX-HCu(35天),如图2。然而,开展的安全性和有效性仍需集中检测临床使用。和体内稳定、降解和间隙的纳米颗粒临床翻译也是很重要的方面。

1.7。FUS-BBB开放和神经胶质瘤基因治疗的治疗

为有效治疗神经胶质瘤基因治疗的承诺。米德等人意识到系统管理DNA-bearing BBB症(DNA-BPN)交付。本地化和持续的转基因表达了在老鼠大脑59]。在这项研究中,聚乙二醇DNA-BPN基于表面(PEI)制定。FUS-BBB开放增强DNA-BPN交付在BBB,大脑中显示星形胶质细胞和神经元细胞转染。金等人设计了一个新颖的DNA-loading气泡,显示潜在的基因传递载体,如图3(60]。

目标交付“自杀”的基因植入神经胶质瘤被认为增加灵敏度选择高活性化合物。本地交付神经胶质瘤基因治疗对患者很重要不响应标准化疗(61年]。最近,锅等人证明了非侵入性和地方自杀基因传递。在他们的研究中,用于BBB开放,和单纯疱疹病毒胸苷激酶基因传递给神经胶质瘤。接触GCV后,加强体内antiglioma功效和较长的生存时间观察glioma-bearing老鼠(62年]。仍有许多工作需要完成翻译神经胶质瘤基因治疗的临床治疗。

1.8。FUS-BBB开放和在治疗神经胶质瘤免疫治疗

神经胶质瘤经常经历复发在诊所,因为抵抗化疗和放射治疗。免疫疗法可能代表一种很有前途的方法,旨在消除残余神经胶质瘤细胞(63年]。通常,脑部肿瘤的免疫耐受可能部分地克服宿主免疫防御,这限制了主要免疫反应(64年]。il - 12已报告刺激抗肿瘤免疫反应,发挥抗血管生成和antiglioma效果。15恶性神经胶质瘤患者参与测试的安全性和临床反应重组人白介素12 (rhIL-12) [65年]。陈等人报道,FUS-BBB开放增强immune-modulating代理在其他神经胶质瘤轴承鼠(66年]。他们发现,结合FUS-BBB白介素显著增加,导致增加的细胞毒性t淋巴细胞和细胞毒性t淋巴细胞/ Treg比,抑制肿瘤恶化,和动物生存延长。

FUS-BBB开放承诺的交付基于抗体的抗癌治疗。贝伐单抗VEGF抗体,FDA批准的复发性胶质瘤治疗。刘等人报道,FUS-enhanced贝伐单抗交付显著提高其渗透神经胶质瘤和推迟肿瘤进展显著增加生存中值(67年]。木下光男报道,赫赛汀对HER2单克隆抗体,也可以交在老鼠大脑通过BBB利用mri引导下FUS-BBB开放技术(68年]。这些技术被广泛应用之前,biodistribution免疫疗法,安全问题需要被理解。

1.9。临床试验

亚历山大等人进行了阶段1/2a试验测试植入式SonoCloud设备的安全性和有效性,为BBB打开脉冲我们反复69年]。BBB的病人开了每月使用脉冲微气泡。目前,mri引导下付家已经在多个临床试验用于大脑肿瘤的治疗70年]。5例胶质瘤患者参加临床试验(NCT0234399)和BBB安全、成功打开如图所示由钆增强磁共振成像(71年]。,瞬态FUS-BBB开放与化疗是安全的和可行的。

2。结论和观点

有效的交付各种诊断或治疗药物穿过血脑屏障(BBB)在神经胶质瘤的治疗仍然是一个主要挑战。聚焦超声(付)结合摘要潜力无创和可逆BBB破坏。技术优化和进一步临床应用这项技术,深入研究需要关注的确切机制的深入了解参与FUS-mediated BBB的中断。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突声明。

确认

这项研究由科技部支持的关键研究和发展计划中国(2018号yfc0115900),中国国家自然科学基金(批准号81527901),广东省自然科学基金(批准号2017 a030313651),深圳市科技创新委员会(批准号。JCYJ20170413100222613和JCYJ20170307165254568),和深圳重点实验室超声波成像和治疗(ZDSYS201802061806314)。

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