探索女性乳腺密度对癌症预后的作用参加基于人群的筛查项目

文摘

背景。我们的目的是评估的角色乳腺密度对乳腺癌死亡率和复发,考虑病人和肿瘤特征和治疗收到女性参加基于人群的筛查项目。方法。我们进行了一项回顾性队列研究50 - 69岁的女性参加基于人群的筛查项目,诊断为浸润性乳腺癌在2000年至2009年之间,跟从了多达2014。乳腺密度是归类为低密度(组织密度≤25%),中间密度(25 - 50%)和高密度(≥50%)。Cox比例风险回归模型来估计调整风险比率(aHR)和95%置信区间(95% CI)对于死亡和复发,调整患者的特点,检测方式(癌症筛查检测与间隔)和肿瘤特性。结果。死亡和复发的比例较高的女性中间,与低密度和高密度的乳房比女性乳房(死亡;递归)。Cox比例风险调整回归模型显示,胸部中间,高密度的女性有更高的死亡风险比女性低密度的乳房,在统计上显著的中间密度(aHR = 2.19(95%置信区间:1.16—-4.13),aHR = 1.44(95%置信区间:0.67—-3.1),分别)。没有发现协会乳腺密度和复发之间的关系。结论。乳腺密度与更高的死亡风险,但不复发,女性参与乳腺癌筛查。这些发现强化了女性需要提高检测灵敏度与致密的乳房和定期评估乳腺密度,不仅对其作为乳腺癌的危险因素,但对癌症的预后也对其潜在的影响。

1。介绍

乳腺乳腺密度的定义是相对的射线可透过的元素(脂肪组织)和不透射线的乳房(fibroglandular组织)的元素。它已成为乳腺癌筛查的一个关键因素,因为它对乳腺癌风险双重影响:乳房密度高损害检测异常的乳房,乳房x光检查的敏感性下降(1,也是乳腺癌的一个独立危险因素,因为大多数癌症发展的腺实质(2]。最近,乳腺密度被假定为一个健壮的候选人裁剪筛查间隔,建议年度筛查可能是更有效的比两年一次高危筛查妇女由于致密乳房结合其他风险因素(3]。然而,这种方法还没有实现任何筛查项目,因为它需要更多的个体层面的数据,在许多其他未解决的问题和挑战4]。

乳腺密度的变化在一个女人的一生可以由几个相关的内部和外部因素影响的激素环境。乳腺密度与年龄呈负相关,绝经前女性小于50年更可能有致密的乳房5,6]。使用激素替代疗法减缓与年龄相关的趋势,脂肪组织,尤其是那些女性雌激素和黄体酮的结合组件(7]。此外,一些研究报道,在致密的乳房肿瘤发展中更容易表达激素受体如雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR) (8,9),建议积极与基质成分和动情的微环境。

然而,而乳腺密度增加乳腺癌是一种常见的危险因素,乳腺密度和乳腺癌预后之间的关系仍然是有争议的。一些研究报道致密乳房的女性死亡的风险增加(10,11),而其他人则找到了一个逆协会(12][或没有关系13]。此外,只有少数的研究一直局限于乳房x光检查筛查(的背景下14- - - - - -16),也给出了矛盾的结果。因为这个群体具有特定的特征(例如,平均风险的女性,女性在45/50年,主要是绝经后),执行研究关注于这个群体可能提供有用的信息,以便更好地理解乳腺密度和癌症预后的关系和最终提供量身定制的筛选策略。

我们的目的是评估乳腺密度在死亡率和复发的作用,考虑到病人和肿瘤特征和治疗收到女性参加基于人群的筛查项目。

2。材料和方法

2.1。设置和研究人群

本研究中进行了回顾性队列1086人患有乳腺癌的妇女,年龄在50到69年,两名西班牙地区接受乳腺癌筛查(加泰罗尼亚和加那利群岛;CAMISS回顾性队列)。所有人都从2000年到2009年被诊断出患有乳腺癌,随访至2014年6月。这项研究包括无症状女性癌症在常规筛查发现乳房x光检查和有症状的女性癌症检测x光检查两个(间隔癌症)。

乳房x光检查筛查在西班牙是欧洲质量保证指南建议在乳腺癌筛查和诊断(1750到69岁),提供所有女性自由两年一次的检查。两个乳房摄影预测(中间外侧的斜和身高视图),使用BI-RADS(乳腺影像报告和数据系统)分类乳房x光检查阅读(18]。

随着乳腺密度不是例行公事地记录下所有参与筛查项目,我们决定乳腺密度的子用例。样本大小计算估计风险比为2.5 (15),死亡率为14.5%(从整个CAMISS队列)。显著性水平为5%和80%,55岁受试者需要高密度组。子样品包括所有可用区间癌症的筛查和诊断乳房x光检查和随机样本的癌症筛查检测,匹配筛选计划和年癌症的诊断。乳腺密度评估后,这导致了375年侵入性乳腺癌,79人分配到高密度组,从而保证足够的样本量分析。

研究伦理委员会批准的协议的帕洛阿尔托研究中心3月德你好,巴塞罗那(de你好。帕洛阿尔托研究中心3月)。特定的病人同意并不是必需的。

2.2。乳腺密度评估

本研究的目的,乳腺密度被三名有经验的放射科医生回顾性评估遵循一个一致同意的协议,其他地方的详细(19]。总之,每个放射科医师确定癌症乳腺癌的乳腺密度目前诊断使用博伊德的规模,半定量的分数的六大类使用的密度的百分比:答:0%;B: 1 - 10%;C: 10 - 25%;D: 25 - 50%;艾凡:50 - 75%;F: 75 - 100%20.]。用于统计目的,乳腺密度陷入低密度(≤25%),中间密度(25 - 50%)和高密度(密度≥50%)。

2.3。研究变量

诊断病人的信息,包括年龄、绝经状态,激素替代疗法(/没有),和一级乳腺癌家族史的筛查项目的从数据库中获得。获得信息在诊断疾病负担,我们手动审查临床记录识别并发症的存在和构建Charlson发病率指数(CCI) [21]。CCI是分层分为三个类别:CCI = 0, CCI = 1, CCI≥2。

信息模式的检测得到筛查项目数据库和通过合并数据和基于人群的癌症登记,医院最低基本数据集,和医院癌症登记。我们之间的分化乳腺癌检测(即常规筛查性乳房x光检查,screen-detected cancers) and cancers detected between 2 screening mammograms, or within 24 months for women who reached the upper age limit (i.e., interval cancers). Further details on the identification of interval cancers are explained elsewhere [19]。肿瘤相关的信息,包括肿瘤大小、淋巴结focality,组织学类型、组织学分级、和生物标志物表达,从癌症登记处检索,医院注册和临床记录。生物标志物表达数据包括ER、PR、人类表皮生长因子受体2 (Her2) p53, Ki67的地位。生物标志物表达的积极性标准遵循国际建议和他们更新整个研究期间(22,23]。肿瘤分为以下四个表型基于ER的表达,公关,和Her2:(1)腔的答:ER + / Her2−或公关+ / Her2−;(2)腔的B: ER + / Her2 +或公关+ / Her2 +;(3)Her2:呃−/公关−/ Her2 +;(4)三阴性:ER−,公关−,Her2−[24]。

从临床记录的审查,我们获得的信息接受治疗。我们考虑两种类型的手术:激进(包括所有的乳房切除,是激进还是简单)和保守。乳腺癌手术和腋窝淋巴结解剖信息(ALND)治疗倒塌成一个单一的解释的变量。信息辅助治疗被归类为:化疗、放疗、激素治疗;放射治疗和激素治疗;和其他的治疗方法。

2.4。后续信息

复发的信息(包括局部区域和远处复发),第二个乳房肿瘤,和重要地位随访结束时(活着还是死了)从癌症登记处获得和临床记录。局部区域复发被定义为在身体的同侧的乳房或胸壁复发,在同侧腋窝淋巴结,内乳淋巴结或锁骨上淋巴结。遥远的递归定义为网站除了乳房疾病复发或区域淋巴结(骨骼、皮肤、或内脏转移)。第二个肿瘤被认为是作为第二原发性癌发展同侧或对侧的的乳房。

总体生存之日起计算,乳腺癌的诊断从任何原因死亡。在他们最后的日期医院患者审查访问。Recurrence-free生存从乳腺癌诊断日期计算到第一个局部区域或遥远的复发,哪个先发生。女性失访或那些去世的人审查上次访问或死亡。平均随访期为8.7年(四分位距(差):7.2 - -10.6)。

2.5。统计分析

描述性分析病人和肿瘤特征和治疗收到根据乳腺密度使用应急表类别进行了探讨。

总体死亡率和复发的生存曲线生成使用相比kaplan - meier方法和生存率较。Recurrence-free生存和总生存期是由乳腺密度策划类别。5年和10年生存率及其95%置信区间(95% CI)计算。

我们安装两个多变量Cox比例风险回归模型来估计风险比率(人力资源)及其95%可信区间死亡和递归使用逐步向后变量选择方法。初始模型包括所有的预测因子。在最后的模型,我们被迫包括年龄,筛选项目,和CCI作为调节变量,尽管他们没有统计学意义。比例风险假设被评估确定的双对数图生存。测试的统计显著性乳腺密度变量作为一个整体,我们执行一个瓦尔德测试模型。

统计测试都是双面的。值< 0.05被认为是具有统计学意义。使用IBM SPSS统计软件统计分析版本23.0(美国纽约阿蒙克)和R统计软件版本3.3.2 (http://www.r-project.org)。

3所示。结果

侵入性乳腺癌375是包括在这项研究中,他们中的大多数女性发现在低密度的乳房(51.2%,27.7%,和21.1%的肿瘤在低收入的女性发现,中间,和高密度的乳房)。

病人通过乳腺密度特征分类表进行了总结1。女性乳腺密度较低的百分比最高的老龄和绝经后妇女。没有观察到的差异之间的乳腺癌的家族史,使用激素替代疗法或并发症,乳腺密度类别。

根据乳腺密度肿瘤特征分类如表所示2。筛查检测癌症在低密度的女性乳房更加常见,而间隔癌症更频繁的在中间,高密度的乳房。胸部肿瘤中发现低密度显示趋势较小,单焦,三阴性淋巴结阴性。没有观察到的差异的治疗,虽然根治手术的比例往往是高致密乳房的女性之一。

kaplan meier曲线揭示了贫穷总生存期( )和复发存活率较差( )女性与高密度的乳房(图1)。5年总体生存率较低的女性乳腺密度为0.97(95%置信区间:0.94—-1.00),而女性乳腺密度高的数据是0.83(95%置信区间:0.72—-0.96)。同样的模式在10年的随访观察。Recurrence-free在5年生存率为0.97(0.94 - -1.00)对女性乳腺密度较低,女性为0.81(0.69 - -0.95)乳腺密度高(表3)。

Cox比例风险调整回归模型显示,乳腺密度显著预测死亡率(瓦尔德测试值= 0.050)但不是预测复发(瓦尔德测试值= 0.499)。胸部中间,高密度的女性有更高的死亡风险比女性低密度的乳房,中间密度达到统计学意义(表4)(aHR = 2.19(95%置信区间:1.16—-4.13),aHR = 1.44(95%置信区间:0.67—-3.10),中间值和密度都很高,分别)。肿瘤癌症等间隔(aHR = 1.96(95%置信区间:1.09—-3.52)和node-positive肿瘤也与死亡的风险更高(aHR = 2.73(95%置信区间:1.55—-4.81))在调整模型(数据没有显示)。

乳腺密度没有显示出与复发的风险(aHR = 1.43(95%置信区间:0.71—-2.89);aHR = 1.47(95%置信区间:0.71—-3.08),分别为中间值和密度都很高)(表5)。Node-positive肿瘤显示增加复发的风险调整后的分析(aHR = 3.96(95%置信区间:2.12—-7.39))(数据没有显示)。

4所示。讨论

当前研究的结果表明,更高的乳房密度与更大的女性的死亡风险参与乳腺癌筛查,而乳腺密度没有显示出与复发的风险。

积极的致密组织和死亡风险之间的联系是一致的一些(14,15),但并不是所有的16,25),之前的研究中进行筛选。基于数据的瑞典女性,赵等人发现,致密组织增加乳腺癌死亡率除了增加患乳腺癌的风险和更多的恶性肿瘤的可能性14]。根据丹麦数据,奥尔森等人也发现了一个积极的致密组织和死亡之间的联系,虽然他们报道降低病死率在致密的乳房肿瘤发展(15]。相比之下,在英国进行的一项研究[25]报道没有乳腺密度和生存之间的关系。在这个研究中,然而,筛查间隔3年,生存分析没有调整。最近的一项研究进行了荷兰人口还没有报道乳腺密度和生存之间的关系(16]。在这项研究中,作者所指出的,缺乏肿瘤相关信息可能会影响最终的结果。另外,高密度的定义包括≥25%的致密组织,不同于大多数发表的研究。其他作品进行nonscreening人口也发现矛盾的结果,其中的一些报道积极的乳腺密度和死亡率之间的关联(10,11)和其他人发现没有联系(13[]甚至负相关12]。

一些作者假设之间的关系解释了更高的密度和糟糕的生存诊断延迟由于屏蔽效果。在这个意义上,我们观察一个更高比例的大,node-positive,间隔女性癌症在高密度的乳房在描述性数据。调整分析,淋巴结和检测作为一个间隔癌症也与死亡率相关,随着中间乳房密度,使当前的结果支持这一假设,因为乳腺密度以及其他因素相关诊断延迟仍与死亡的风险有关。这些发现强化需要改善与致密乳房的女性筛查的敏感性,目前提出的传统的放之四海而皆准的筛查方法转向更个性化的筛选策略基于个体患乳腺癌的风险。

其他作者假定乳腺密度和生存之间的关系也可能被解释成癌症的肿瘤特征出现在上皮组织。有人建议增加增殖和生长因子在致密组织(26,27可能参与途径,导致更多的恶性肿瘤。不过,支持这一假说的证据不确凿,似乎矛盾的群体(尽管不重要的)低密度三阴性癌症的乳房,观察到当前的描述性数据,在之前的工作19,28]。在更大的群组研究中进行进一步的研究,关于乳腺密度信息,肿瘤的特点,和临床结果才能阐明乳腺密度和预后的机制有关。

对比与之前的系列中,我们没有发现乳腺密度和复发的风险之间的联系(29日- - - - - -31日]。这些研究报告增加局部区域复发的风险,但不是远处转移或死亡。不幸的是,我们的研究样本不够大复制分析不同类型的复发。此外,人口考虑这些作品不同于我们的,因为它们包含在我们之前的研究时间,这可能涉及不同的治疗方案。此外,公园等的研究。30.只包括接受手术和放疗的患者,而我们包括患者接受和不接受放射治疗,这是复发的风险密切相关(29日]。我们调整的分析显示,与复发相关的唯一因素是淋巴结的诊断。

我们的研究是由相对较少的有限的事件在某些类别,它阻止我们包括所有乳腺密度类别的博伊德的规模调整模型。然而,大多数研究评估乳腺密度对死亡率的影响结果崩溃乳腺密度数据为两个或三个类别,更使我们的数据与以前的工作相比较。第二,我们不能探索breast-specific癌症死亡率。先前的研究探索breast-specific癌症死亡率和儿童其他原因发现,后者与乳腺密度无关(11]。因此,分析一起死亡原因的影响可能会导致低估乳腺密度对死亡率的影响。最后,我们定性分类用于乳腺密度评估,这是众所周知温和interobserver一致性(32]。然而,为了减少误分类,乳腺密度评估是中央集权和由一组有经验的放射科医生,受过专门训练的研究(19]。

当前的研究得到加强的同质性研究人群包括在内。限制研究筛选参与者允许我们探讨乳腺密度的影响在一个相对同质的组患者年龄和肿瘤的阶段。因此,从当前的工作得出结论,健壮和信息的框架内基于人群的筛查和感兴趣的定制策略。此外,数据的可用性并发症,病人和肿瘤特征,治疗收到允许我们控制重要的预后因素和勘探乳腺癌女性参与第一次放映乳腺密度对死亡率的影响考虑病人和肿瘤特点和治疗方法。

5。结论

总之,我们的研究结果表明,增加乳腺密度与生存状况恶化是相关联的女性参与乳腺癌筛查。这种联系似乎主要解释为致密组织的掩蔽效应的结果,尽管基质成分的潜在的生物机制可能也扮演了一定的角色。这些发现加强需要提高检测灵敏度与致密乳房的女性更个性化的筛选方法以及定期评估和记录信息的重要性在乳腺密度在筛选过程中,因为它的效用作为乳腺癌的预测因素,因为它在乳腺癌预后中的作用。

缩写

ALND:	腋窝淋巴结清扫后
BI-RADS:	乳腺影像报告和数据系统
CCI:	Charlson发病率指数
呃:	雌激素受体
Her2:	人类表皮生长因子受体2
人力资源:	风险的比率
差:	四分位范围
公关:	孕激素受体
TNM:	Tumour-node-metastasis。

数据可用性

回顾观测数据用于支持本研究的发现可以从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者承认的贡献弗朗西斯Macia,德尔Imma夹头,医院肿瘤登记(巴塞罗那)提供肿瘤相关数据。作者也想承认的奉献和支持整个CAMISS研究小组(按字母顺序):IMIM德尔医学研究所(医院),巴塞罗那:Xavier中文版由梅西昏迷,拉娅·多明戈,弗朗西斯Macia,玛尔塔罗马,安娜贝尔罗梅罗玛丽亚萨拉;加那利群岛的健康服务:Teresa Barata伊莎贝尔Diez de la Lastra Mariola·德·拉·维加;Corporacio疗养地Parc Tauli萨瓦德尔:玛丽莎,Nuria托;医院圣Caterina赫罗纳:琼娜费雷尔;流行病学单位和赫罗纳癌症登记处:玛丽亚卡门Carmona-Garcia;医院Galdakao-Usansolo旅馆:苏珊娜·加西亚Maximina马丁Miren Orive,玛丽亚帕罗瓦尔韦德;加那利群岛医疗研究基金会:珍妮特·佩雷斯,阿马多Rivero,克里斯蒂娜Valcarcel;大学医院Costa del Sol马拉加:玛丽亚德尔卡门·帕迪拉,Maximino雷东多,特蕾莎修女的泰雷兹,艾琳“;医院Donostia大学/ Biodonostia:克里斯蒂娜Churruca,基本上·佩拉尔斯,哈维尔·Recio Irune鲁伊兹,克里斯蒂娜Sarasqueta,何塞玛丽亚Urraca; Instituto Oncológico de Guipúzcoa-Onkologikoa: Maria Jesús Michelena; Hospital Universitario Basurto: Julio Moreno; Hospital Universitario Cruces: Gaizka Mallabiabarrena, Patricia Cobos, Borja Otero; Hospital Universitario Txagorritxu: Javier Gorostiaga, Itsaso Troya. This study was supported by grants from Instituto de Salud Carlos III FEDER (grant numbers: PS09/01153, PI12/00387, PI11/01296, PI15/00098, and PI16/00244) and by the Research Network on Health Services in Chronic Diseases (Instituto de Salud Carlos III) (REDISSEC: RD12/0001/0015, RD12/0001/0007, and RD16/0001/0013).

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