表皮生长因子受体^八世与模棱两可的角色:一个致癌基因

文摘

表皮生长因子受体变异III(表皮生长因子受体^八世)似乎构成了完美的治疗胶质母细胞瘤(GB)的目标,因为它是专门在28 - 30%的g细胞。在其他肿瘤类型,表达式和可能的致癌基因的作用仍然存在争议。尽管表皮生长因子受体^八世的作用机制是至关重要的小活性抗癌分子和免疫疗法的设计,即:CAR-T技术,有待精确定义。表皮生长因子受体^八世是抵抗退化,但目前还不清楚它是否二聚化EGF-activated野生型EGFR(表皮生长因子受体^WT)或结伴(包括共价homodimerization)。本构这个突变受体激酶活性相对较低,甚至一些研究者声称一个核,但是不是一个膜功能,对其活动是至关重要的。基于肿瘤复发的分析往往缺乏表皮生长因子受体^八世表达,尽管最初出现在相应的主要焦点,这种致癌基因建议发挥边际作用在致癌作用后期,而即使在原发性肿瘤的表皮生长因子受体^八世检测到表达只在一小部分肿瘤细胞,破坏表皮生长因子受体的合理性^八世针对治疗。另一方面,表皮生长因子受体^八世阳性细胞抗凋亡,更多侵入性,具有增强的增殖率。此外,这个致癌受体的表达也假设癌症干细胞的标志。意见表皮生长因子受体的作用^八世在肿瘤发生及肿瘤侵犯显然是矛盾的,因此,它不仅是至关重要的,确定其作用机制,但也明确定义其作用在早期和晚期癌症的阶段。

1。表皮生长因子受体:父母的表皮生长因子受体的基因^八世

表皮生长因子受体(EGFR / ErbB1 / HER1)酪氨酸激酶受体家族的成员,还包括ErbB2 / HER2 / Neu ErbB3 / HER3, ErbB4 / HER4 [1]。这些受体都是跨膜糖蛋白分子质量从170到185 kDa [2]。ErbB受体的激活可能是由13个配体之一,如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF -α)、amphiregulin betacellulin、epiregulin neuregulin 1 - 6, heparin-binding EGF-like生长因子(HB-EGF),或epigen EGFR-specific[的前五3]。目前尚不清楚如何表皮生长因子受体被激活并触发一连串的下游信号在细胞。一般来说,它包括配体激活绑定和随后的受体二聚作用;然而,它也表明受体可能二聚无论配体的存在(4,5]。有趣的是,在这样一个ligand-independent方式形成的二聚体仍然不活跃,直到配体终于绑定(4]。EGF受体的激活可能导致Ras /皇家空军/ MAPK信号,PI3K / AKT, JAK / STAT或PLC / PKC途径(6,7),影响多种细胞过程,包括增殖、代谢、细胞凋亡、细胞生存,或分化(8,9]。终止信号级联受体内化后发生,主要在clathrin-dependent内吞作用,导致其贩运到早期核内体。进一步,受体可能回到细胞膜或年末退化核内体和溶酶体10]。

表皮生长因子受体基因编码位于染色体的短臂7 (p11.2),由28个外显子11]。成熟的EGFR蛋白(1186个氨基酸)是由一个前体(1210个氨基酸)的去除N终端部分(12]。从N到C终端,表皮生长因子受体是由细胞外参与配位体域绑定和受体二聚(外显子1 - 16),疏水跨膜域(外显子17)和胞内域与酪氨酸激酶活动是在链接器和地区C终端部分的受体(外显子18-28)(图1(一))13]。十二20酪氨酸残基的胞内域进行磷酸化和这些绑定膜结合或胞质效应的蛋白质受体激活后招募(14,15]。

2。表皮生长因子受体^八世改变在癌症

超表达EGF受体的检测在许多肿瘤类型和演示与癌症细胞抵抗化疗,收音机,和/或激素治疗。这种受体通常在某些肿瘤突变,特别是在细胞外和酪氨酸激酶域(16),导致高或长时间的表皮生长因子受体信号17,18]。这样的异常信号不仅与相关增强肿瘤细胞增殖和细胞凋亡抑制,但也与转移和血管生成(19,20.]。在胶质母细胞瘤(GB)、表皮生长因子受体放大在大多数情况下伴随着基因重组。这样的改变涉及删除特定的外显子或外显子部分,指定为表皮生长因子受体^六世(删除N终端部分)、表皮生长因子受体^七世(删除外显子14和15)、表皮生长因子受体^八世(删除外显子2 - 7日),表皮生长因子受体^薇芙(删除外显子25日至27日)和表皮生长因子受体^vV(删除外显子25 - 28)[21- - - - - -24]。最常检测变体之一GB细胞表皮生长因子受体^八世(25- - - - - -29日)(图1(b))。

尽管中提到的几篇文章(30.),可变剪接不构成EGFR的关键机制^八世表达式在胶质母细胞瘤和其他肿瘤类型。只有单一的报告表明这种现象可能参与EGFR^八世代在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC),但它仍然是不被认为是主要的机制。表皮生长因子受体基因编码是放大在大约50%的GB患者,50 - 60%的情况下,放大是伴随着EGFR^八世肿瘤特异性的表达,使这致癌蛋白完美的治疗目标22,31日,32]。突变受体的表达也发现几个百分比的前列腺癌、乳腺癌、结肠癌病例,但只有在微量细胞群(33- - - - - -36]。然而,表皮生长因子受体^八世胶质母细胞瘤以外的表达在肿瘤类型仍存在争议,需要明确评估,尽可能多的相互矛盾的数据发表到目前为止(27,37- - - - - -41]。这样的矛盾尤其与技术方法论的方法应用的局限性。从几个研究中心收集的数据表明,表皮生长因子受体的结果^八世有关的分析往往是甚至完全不一致。作为一个例子,一个研究由Moscatello et al。(1995)展示了表皮生长因子受体^八世表达在73%的卵巢癌样本(免疫印迹分析)和完全矛盾的独立分析,利用其他方法,表明缺乏这种致癌基因mRNA和蛋白表达水平的肿瘤样本进行分析,以及细胞系(34,42- - - - - -44]。类似的结果不一致在结肠或发现膀胱癌(43,45- - - - - -47),最有趣的是,在乳腺癌中,在这种情况下,表皮生长因子受体^八世表达式在某些报告估计有20 - 78%,而在其他不超过0 - 4%34,36,43,48- - - - - -50]。然而,各种代理作用于表皮生长因子受体^WT或表皮生长因子受体^八世广泛研究了不同类型的癌症(总结在表吗1)。

从治疗的角度来看,胶质母细胞瘤似乎是最重要的表皮生长因子受体的肿瘤类型^八世由于相对较高的表达和频率发生的癌基因,最重要的是,连续为GB患者缺乏有效的治疗。由于删除801个基点的编码N终端,域I和II丢失和突变受体变得无法结合配体(8,25]。机制形成的核苷酸序列编码EGFR^八世尚未完全阐明;然而,它似乎是可信的,删除受体之间的部分是复合的结果Alu序列侧翼连接在EGFR-encoding基因的内含子1和7117年]。是表皮生长因子受体^八世通常作为一个放大的基因,它可能是建议增加基因拷贝的数量将转化为增加这种致癌基因变异的mRNA水平,但没有这样明显的依赖已经发现,即使在与表皮生长因子受体的关系^WT水平(118年,119年]。它可能与这一事实有关基因扩增的主要作用在这种情况下不提供额外的基因复制扩增基因的mRNA水平将会增加。与当前重点领域的细胞外囊泡(EVs),这一事实染色体外的扩增子可能是细胞间运输是获得重要120年]。因此,在这样一个背景下,扩增子的作用并不是增加致癌基因mRNA水平,而是允许更灵活的调节基因表达以及突变基因转移到细胞最初缺乏这样的改变。此外,检测表皮生长因子受体^八世在染色体外的扩增子来自脑脊液可能构成非常具体和微创的方法,分子诊断GB的病人,让他们的候选人目前发达anti-EGFR^八世有针对性的疗法(118年]。

3所示。表皮生长因子受体^八世的作用机制

与表皮生长因子受体^WT(正常的表皮生长因子受体蛋白)、表皮生长因子受体^八世信号被认为是升高的,由于其ligand-independent方式二聚的能力。然而,目前尚不清楚EGF对EGFR确实是至关重要的^WT二聚或只需要一个二聚体开关从活动到活动状态,表皮生长因子受体的作用^八世二聚作用变得不那么明显的是(3,4]。损失大量胞外受体片段很难确定表皮生长因子受体^八世二聚在拴在脱缰的构象或如果这样或者说不活跃的表皮生长因子受体构象与活跃^WT(16]。重要的是,它必须强调,表皮生长因子受体^八世展览本构活动(121年,122年]。我们的团队表明,突变磷酸化是nonstimulated EGFR相比升高^WT,而其他研究团队获得的数据表明本构EGFR^八世信号对应于低水平的信号强度由ligand-activated EGFR^WT(17,123年- - - - - -125年]。这些数据表明EGFR^八世二聚体构象与表皮生长因子受体的活性的二聚体^WT,从而表明这个致癌受体对细胞生物学的影响并不是一些特定的结果,dimerization-related激酶活性,而是独特的膜稳定性的结果(121年,122年]。因此,本构表皮生长因子受体的活性^八世不是特别高,但当结合膜稳定性高,它可能使触发一些重要的生物学效应的细胞受体(17,123年- - - - - -125年]。

尽管表皮生长因子受体^八世稳定似乎是更重要的比它的激酶活性,后者功能仍需要充分展示这种受体的致癌潜力。这样的潜力是依赖于信号转导引起磷酸化酪氨酸(至少在一个模型解释了表皮生长因子受体^八世致肿瘤性膜受体),尤其是表皮生长因子受体^八世了接受不断的磷酸化和去磷酸化周期(123年]。此外,我们的数据表明EGFR^八世信号可能不是相关的激酶活性升高,而是其最低限度降低对磷酸酶活性,与野生型相比受体(123年]。此外,我们表明,增强1045没有导致表皮生长因子受体酪氨酸的磷酸化^八世退化(123年),这表明以前的模型受损的表皮生长因子受体^八世降解需要一个更新(121年]。然而,没有膜稳定,表皮生长因子受体^八世信号将不足以产生生物效应。到目前为止,独特的EGFR背后的原因^八世稳定尚未完全阐明。最初,这是暗示,这是一个不同的结果与Cbl蛋白的磷酸化酪氨酸负责互动突变和野生型受体(121年]。此外,FHL2在表皮生长因子受体的参与^WT和表皮生长因子受体^八世稳定是建议126年]。稳定和表皮生长因子受体的活性^八世大多是由受体的四级结构。长非编码RNA (lncRNA) EGFR-AS1 EGFR反义转录,建议参与EGFR折叠(127年),但它仍然是未知的这个结构是否会产生不同的影响比野生型受体突变。然而,基因编码这lncRNA位于相同的扩增子表皮生长因子受体,从而也经历放大127年]。实际上,我们仍然不知道为什么EGFR^八世比EGFR更稳定吗^WT;然而,这样的特性的致癌受体可能被认为是至关重要的,作为触发表皮生长因子受体的能力^八世退化,考虑其激酶活性低,可能剥夺这种变体的致癌特性。有趣的是,仅二聚过程的影响被认为是与表皮生长因子受体增加有关^八世稳定,特别是所谓的“加密”的参与域描述对表皮生长因子受体产生影响^WT稳定(128年- - - - - -132年]。

根据大多数的分析,表皮生长因子受体^八世能够形成异的和为(123年,133年- - - - - -140年),而在后一种情况下,共价和共价的二聚体可以观察到17,123年]。我们的分析表明,表皮生长因子受体^八世单体是共价的一部分为与共价键形成的参与自由位置16中半胱氨酸的氨基酸链(图2(一个))[123年]。然而,一些作者破坏突变体的本构行为,这表明EGFR^八世活动主要是由于EGF-activated EGFR^WT与表皮生长因子受体形成异质二聚体^八世(图2 (b))[138年]。此外,它表明,只有EGF-bound EGFR^WT能够使磷酸化表皮生长因子受体^八世异质二聚体,但不亦然138年]。这些受体的方式倾向于二聚是实质性的,作为分子抑制二聚作用可能是合理的用于抗癌治疗。有趣的是,EGFR的可能性^八世顺式自身磷酸化是很少在文献中讨论135年,141年]。交错活化的表皮生长因子受体^WT激酶是公认的激活机制至关重要,清楚地解释了为什么受体二聚作用实际上是必需的。尽管如此,先天的拒绝的假设说明部分表皮生长因子受体^八世独联体-autophosphorylates可能过于草率。

表皮生长因子受体^八世也建议二聚与其他单体的活性受体(HGFR肝细胞生长因子受体;血小板源生长因子受体,PDGFR)或间接影响它们的功能(图2 (c))[142年,143年]。规定的其他受体EGFR可能构成一个额外的机制^八世介导的信号转导通路的激活,尤其是在没有配体。这个假设被Greenall et al .,更深刻地测试表明,表皮生长因子受体^八世能够激活HGFR通过粘着斑激酶(FAK);然而,它没有明确定义这样的激活发生在FAK蛋白平台(139年]。

所有怀疑关于表皮生长因子受体机制^八世鼓励研究人员寻找致癌作用机制这种蛋白质是独立的膜受体的活动。最有趣的一个分析集中于核的表皮生长因子受体的作用^八世,因为这个函数被认为是非常相关的144年,145年]。因此,表皮生长因子受体^八世与制瘤素M受体(OSMR)可以被认为是有趣的,因为它有可能为治疗的目的[设计分子抑制这样的交互146年]。一般来说,迄今为止的研究结果表明,大多数的表皮生长因子受体^八世活动展出外核,而低激酶活性可能是由独特的高稳定性补偿(17,121年,123年- - - - - -125年,147年- - - - - -149年]。

4所示。表皮生长因子受体的生物学作用^八世

尽管突变的细胞有高表达受体无法表皮生长因子受体配体结合,这些细胞仍具有侵袭性的增加和增强增殖率相比,较低的细胞表皮生长因子受体^八世表达式或表皮生长因子受体^八世负面的(147年]。因此,它不仅是表皮生长因子受体机制^八世表皮生长因子受体内行动,而且生理变化引起^八世阳性细胞,这些细胞在肿瘤中的作用作为一个整体,这是很重要的在考虑这个突变受体的影响。这方面尤其重要,因为表皮生长因子受体^八世表达不是所有细胞中观察到由肿瘤(33]。我们的数据表明,表皮生长因子受体^八世作为一个古典致癌基因,刺激胶质母细胞瘤细胞增殖和抑制细胞凋亡(147年),而其他的研究表明更加复杂这致癌基因的影响。考虑表皮生长因子受体的影响^八世在细胞自分泌和旁分泌作用。作为一个例子,表皮生长因子受体^八世阳性细胞可能分泌白血病抑制因子(生活)和il - 6,激活IL-6R / gp130受体表面的表皮生长因子受体^WT阳性细胞,促进其增殖。此外,NF-κB通路的激活和刺激存活素表达,il - 6可能使细胞抗凋亡[150年,151年]。

表皮生长因子受体^八世胶质母细胞瘤细胞的扩增子只存在部分来源于病人和DK-MG稳定细胞系(瘤内异质性)。此外,只有这些扩增子活跃的一部分(不是epigenetically沉默),使突变基因的表达(31日]。表皮生长因子受体^八世表达式仅epigenetically控制,因为它是表明,抑制组蛋白脱乙酰作用导致细胞受体表达减少。这可能解释为有一个相对较低的表皮生长因子受体的事实^八世表达在肿瘤部位高放大水平的突变基因检测(31日,152年]。

一些研究人员表明,表皮生长因子受体^八世表达可能存在大脑表面的癌症干细胞样细胞(bCSCs)分享一些相似性与正常神经干细胞(nsc) [153年,154年]。前细胞具有自我更新潜能以及表达标记的干细胞的特征(155年- - - - - -157年]。表皮生长因子受体^八世正与标记特征coexpressed nondifferentiated细胞(CD133和SOX2) (158年,159年),甚至表示,这种致癌受体可能用于定义CSC的数量(158年]。我们可以推测,低激酶活性和高稳定性的表皮生长因子受体^八世足以抑制细胞分化。有趣的是,它也可以认为表皮生长因子受体^八世epigenetically重组细胞,剥夺了他们分化的潜力,因此,在这样的过程中,这个突变受体可能不再需要。二者参与发起和GB的发展阶段,主要是由于它们对血管生成的影响和治疗反应(160年,161年]。此外,bCSCs的存在可能会阻碍长期维持治疗效果,是当前使用的化合物不影响这些细胞,主要是由于非常高效的DNA损伤修复机制160年,161年]。然而,这是表明,使用双特异性抗体针对表皮生长因子受体^八世和CD133(二者标记)细胞毒性影响bCSCs和损害他们的自我更新能力158年]。一些研究人员认为,在活的有机体内二者,但不是其他癌症细胞,主要是负责在SCID小鼠肿瘤形成的过程以及传播的瘤内异质性(162年]。我们的研究结果清楚地表明SOX2表达g细胞比例高,在我们看来,破坏的存在只有一个小胶质母细胞瘤肿瘤干细胞群(163年]。

5。表皮生长因子受体的胶质母细胞瘤的瘤内异质性^八世表达式

事实上,表皮生长因子受体^八世不存在在所有g细胞肿瘤质量的感知可能引起这种受体作为一个完美的治疗目标。然而,如果细胞表皮生长因子受体表达^八世癌症干细胞(164年]或表皮生长因子受体^八世消极的细胞在某种程度上依赖于表皮生长因子受体^八世艾滋病的,然后讨论了靶向治疗可能是有效的(图3(一个))。我们的研究表明,表皮生长因子受体^八世消极的细胞可能确实依赖于表皮生长因子受体^八世阳性的人群。是支持的事实,我们无法建立亚系DK-MG细胞系完全剥夺细胞表达这个突变致癌基因,至少小比例的表皮生长因子受体^八世阳性细胞是必要的为了维持生存和增殖33,147年]。另一方面,至少在30%的情况下,表皮生长因子受体^八世表达式是自发地迷失在GB复发肿瘤,即使治疗并不是针对突变受体(图3 (b))[119年,165年]。值得注意的是,也有一些情况下,表皮生长因子受体^八世表达只在肿瘤复发GB(图检测3 (c))[119年,165年]。这样的观察是至关重要的,因为这些可以评估EGFR的相关性^八世和间接表达这个突变受体细胞,治疗的目标。如果表皮生长因子受体^八世丢失(未检测到)在复发性肿瘤是因为它只出现在一个小细胞和表皮生长因子受体的一部分吗^八世-细胞是独立活动的致癌的变异,它破坏了表皮生长因子受体的有效性^八世针对治疗,例如,那些基于CAR-T技术(166年]。这可能与某些致癌基因的表达,包括表皮生长因子受体^八世在肿瘤的早期阶段转换至关重要,但没有进一步在晚期癌症进展。意见表皮生长因子受体的作用^八世以及表皮生长因子受体^八世阳性细胞是非常不同的,因为这致癌基因也建议玩一个无关紧要的角色在致癌作用后期,或者,相反,是一个标志的GB干细胞(数字3(一个)- - - - - -3 (c))。我们的分析不确定假设,指出表皮生长因子受体^八世完全分化GB细胞是无关紧要的,因为DK-MG细胞剥夺这种致癌基因的表达更容易失去增殖能力,无法引起肿瘤细胞凋亡在SCID小鼠模型(147年]。

最近,大量的关注重点是转移包含各种染色体外囊泡结构的能力(包括DNA扩增子)之间的细胞。显然,挤压的扩增子或减少细胞在有丝分裂期间可能导致代数量没有扩增子(120年]。同时,扩增子可能被转移到细胞最初缺乏这种结构。推导amplicon-deprived细胞从细胞的扩增子,以及“感染”的细胞染色体外的DNA扩增子与这些元素,缺乏支持假说,指出表皮生长因子受体^八世阳性细胞,在某种意义上,扮演一个角色的前体细胞。它清楚地强调表皮生长因子受体的生物学作用^八世不是蛋白质,但是DNA水平,这可能部分解释了为什么这个突变蛋白的表达在特定的情况下非常低,几乎在检测水平的蛋白质免疫印迹等分析方法。然而,它不应被混淆与所谓的癌症干细胞所扮演的角色。

事实上,瘤内异质性可能构成的一个机制负责抵抗癌细胞的靶向治疗(包括TKIs)内桑森等人第一次证明了,进一步证实了其他研究团队。这样一个特定的适应通过改变细胞表型主要专注于成就的最优平衡的总体人口的增殖,主要是由于染色体外的DNA编码突变的动态调节表皮生长因子受体(167年- - - - - -169年]。

6。靶向疗法基于酪氨酸激酶抑制剂(TKI),针对表皮生长因子受体^WT和表皮生长因子受体^八世

各种各样的因素,胶质母细胞瘤是一种最困难的肿瘤从临床角度看,有效治疗患者诊断为肿瘤类型仍然缺乏。到目前为止,许多治疗方法被开发来治疗患者表皮生长因子受体^八世阳性的胶质母细胞瘤(表1)。一般来说,平均成活率GB病人不超过12 - 14个月的诊断和多年(实际上没有改善170年]。理想的药物针对GB细胞应该由病人耐受良好,能够穿过血脑屏障,特别是诱导肿瘤细胞死亡。传统治疗方案的GB包括手术切除辅助电台-和化疗与烷化剂temozolomide [171年]。目前临床和临床前试验有关anti-EGFR /表皮生长因子受体^八世治疗方法包括小分子酪氨酸激酶抑制剂、抗体、疫苗,以及基于RNA干扰治疗。作为一个单基因的沉默在一个特定的信号通路可能不足以提供GB患者的治疗效果,需要一个复杂的方法,专注于几位信号转导途径172年]。

已经有几次实验应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制表皮生长因子受体^八世在胶质母细胞瘤治疗,作为突变激酶域之间的显著差异和野生型受体没有描述到目前为止。广泛的anti-EGFR TKIs发达,第一代抑制剂(吉非替尼、拉帕替尼和埃罗替尼)绑定可逆和第二代抑制剂(afatinib和dacomitinib)共价结合到受体(173年- - - - - -175年]。抑制剂的第三代(rociletinib和osimertinib)共价结合磷酸腺苷网站与T790M EGFR突变细胞,赋予抵抗抑制剂前几代的176年]。二期临床试验研究表明,吉非替尼、拉帕替尼和埃罗替尼为主要或复发患者GB肿瘤导致只有边际治疗反应,当在单一疗法或组合管理(72年,77年,177年]。尽管osimertinib可能被认为是特别重要的表皮生长因子受体^八世,因为它被认为是有效地传递到肿瘤细胞在大脑176年),这种化合物对表皮生长因子受体的活性^八世阳性细胞较低afatinib相比。因为这个剪接变体的激酶结构域结构接近EGFR野生型,(这在意料之中176年]。

在TKI-based治疗的情况下,改变下游EGFR^八世,包括PTEN突变,应该考虑。尽管灭活突变的PTEN EGFR-regulated途径的影响只有一个(一种蛋白激酶),这是证明了这种突变能够阻碍埃罗替尼在g细胞的影响178年]。考虑到这方面,免疫疗法可能比基于小分子的方法。尽管TKIs临床的广泛可用性通过在肿瘤治疗中,这些抑制剂作为标准方法GB治疗(64年,72年,77年,179年]。是表皮生长因子受体^八世是一个关键的致癌基因与激酶活动依赖性函数,它似乎是合理的考虑TKI-based疗法的疗效是否不应该更大,特别是因为它假定先进GB的血脑屏障破坏,因此不应使穿越的小分子(180年]。完善,EGFR-targeting TKIs提高患者的无进展生存EGFR-mutated非小细胞肺癌(nsclc) [181年,182年]。因此,验证是否胶质母细胞瘤患者表皮生长因子受体突变的高频响应TKIs是完全合理的,尽管不同的表皮生长因子受体突变谱。这变得更加重要,因为奥雷利亚纳等人表明ectodomain EGFR突变包括那些导致表皮生长因子受体^八世可能会使敏感肿瘤细胞酪氨酸激酶抑制剂(183年]。报告在体外研究对表皮生长因子受体^八世表达细胞系往往是矛盾的。一些结果表明表皮生长因子受体^八世敏感性,而其他人则表明EGFR^八世,与表皮生长因子受体^WT,似乎是相对耐EGFR-TKIs [87年]。现在,几个TKI-involving对胶质母细胞瘤临床试验完成或终止,但是仍然没有任何重要的病人的好处(65年,72年,77年,88年,178年,184年- - - - - -188年]。此外,它表明,尽管西妥昔单抗表皮生长因子受体结合^八世和减少表达的差别,导致整体对这些基因的突变受体,它不抑制表皮生长因子受体的扩散^八世表达g细胞并不是有效的g临床试验(189年- - - - - -191年]。因此,似乎到目前为止EGFR-TKIs和单克隆抗体等西妥昔单抗是有效治疗胶质母细胞瘤患者的选择,无论EGFR^八世发生在肿瘤(177年,188年]。因此,很难推测是否EGFR^八世影响EGFR-targeted治疗,病人没有真正有效的治疗方法,尽管相当令人鼓舞的结果在体外研究。是表皮生长因子受体^八世在其他肿瘤类型是高度争议,没有临床试验研究表皮生长因子受体的问题^八世调制TKI治疗反应肿瘤胶质母细胞瘤。因此,从研究结论EGFR-TKIs /免疫疗法只能画关于这个特定的肿瘤。最后,正如奥雷利亚纳等人最近提出的高概率的表皮生长因子受体突变ectodomain^八世可以诱发细胞内激酶结构域的结构变化(183年),进一步的研究集中在表皮生长因子受体的分子方面的详细了解^八世应该是预期。另一方面,考虑到目前的标准治疗GB方案,表皮生长因子受体^八世与患者长期生存的GB手术和广播/化疗(192年]。这显然是表明MGMT-methylated GB与内源性表皮生长因子受体^八世表达对temozolomide更敏感,比他们同基因的表皮生长因子受体^八世消极的同行(193年]。

7所示。表皮生长因子受体的免疫疗法^八世阳性的肿瘤

除了TKIs,抗体组成最广泛分析群EGFR-targeting化合物;然而,他们明显的功效在GB到目前为止尚未证实。高分子量可以限制他们的适用性的一个因素在治疗肿瘤类型(194年),但血脑屏障的完整性可能会妥协的肿瘤恶性肿瘤的高水平(180年]。西妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗体针对IgG1细胞外表皮生长因子受体,在临床研究领域发挥抗癌效果和提高肿瘤细胞对放疗的敏感性在GB (92年]。这个分子是由美国食品和药物管理局批准用于治疗头颈癌患者和先进的结肠癌。有趣的是,这可用于增加表皮生长因子受体的表达^WT和表皮生长因子受体^八世(195年,196年),因为它是表明,西妥昔单抗可能绑定到域III (L2)的表皮生长因子受体^八世并减少自身磷酸化的突变受体(197年]。临床分析表明,表皮生长因子受体^八世结合西妥昔单抗诱导受体内化,从而减少50%的活性形式(197年]。然而,缺乏临床研究评估西妥昔单抗单药治疗对原发性胶质母细胞瘤患者的影响(198年,199年]。当测试在体外与表皮生长因子受体过度或使用GB细胞系在活的有机体内GB模型、西妥昔单抗导致增殖率下降和增强细胞凋亡。此外,在后者的模型中,这种抗体可以显著抑制肿瘤的生长,增加存活率(中值93年]。进行分析中,使用稳定细胞系以及neurospheres磁性氧化铁颗粒(IONPs)被用来增加治疗的西妥昔单抗和导致更有效的抗体绑定GB细胞相比,西妥昔单抗,评估的抑制表皮生长因子受体信号通路和增加受体内化(200年]。还有一个正在进行的研究GB的其他抗体疗法的使用,例如,帕尼单抗(人源化单克隆抗体IgG2)或nimotuzumab(人源化单克隆抗体IgG1),在功能上类似于西妥昔单抗(109年,201年]。这些抗体也绑定二级域名,防止配体和受体二聚202年]。随机III期临床试验表明,nimotuzumab政府在成人GB病人增加总体存活率相比,标准治疗(109年]。

为了达到更高的治疗反应,还可以结合抗体与其他药物(抗体药物配合,ADC)。到目前为止,abt - 414和amg - 595了114年,203年)和前共轭证明与表皮生长因子受体细胞中选择性地诱导细胞凋亡^WT过度或表皮生长因子受体^八世表情都在体外和在活的有机体内使用异种移植模型。abt - 414共轭由abt - 806单克隆抗体针对表皮生长因子受体和微管抑制剂polymerization-monomethyl auristatin f .尽管abt - 806最初开发专门与表皮生长因子受体相互作用^八世它也与野生型受体结合,然而,在较小程度上204年]。使用异种移植GB模型,证明了结合abt - 414与标准化疗和放疗导致显著减少细胞增殖和整体减少在肿瘤的生长114年]。目前还正在进行I / II期临床试验旨在评估的有效性abt - 414政府新诊断的患者(NCT02573324)或重复GB (NCT02343406)。分析一个原位鼠标GB模型表明,印第安纳州- 111标记abt - 806抗体能具体地识别肿瘤细胞(205年]。

如今,GB治疗最有前途的immunotherapy-based方法之一是使用自体T淋巴细胞嵌合抗原receptor-CAR-T细胞。这些T淋巴细胞已经被修改体外并能够识别它们的分子目标无论分子抗原表达的主要组织相容性复合体(52,206年]。CAR-T细胞结构使得他们能够展示出抗体的活性和毒性T淋巴细胞(207年]。CAR-T技术的兴趣研究许多癌症类型;然而,其有效性的先决条件和缺乏的副作用是专门针对肿瘤细胞抗原表达208年]。是表皮生长因子受体^八世满足这个需求,它有可能开发出CAR-T识别受体的突变形式通过抗原,抗体的人源化单链可变的片断,与跨膜和胞内域共轭的T淋巴细胞和NK细胞。类似于修改T淋巴细胞,NK细胞引入汽车能够表现出细胞毒性的活动在体外(209年]。CAR-T针对表皮生长因子受体细胞^八世能够有效地渗透在大脑肿瘤细胞在活的有机体内模型(53]。值得注意的是,表皮生长因子受体^八世针对CAR-T疗法目前已达到第一阶段临床试验治疗GB患者(NCT03283631,NCT02209376)。CAR-T疗法的另一方面,政府在我和I / II期临床试验针对抗原呈现正常和肿瘤细胞(ErbB2 CD19)导致了严重的副作用,甚至患者死亡(210年,211年]。尚不清楚是否旨在识别表皮生长因子受体的抗体^八世同时检测野生型表皮生长因子受体(43,205年,212年,213年),但如果是这样的话,它可能会导致一些严重的副作用后,政府的各种免疫疗法,包括CAR-T方法。胶质母细胞瘤肿瘤高度异构,更严重的是,并不是所有的g细胞可能回应CAR-T疗法针对表皮生长因子受体^八世。

除了CAR-T技术之外,还有一个正在进行的研究的应用另一种immunotherapy-based方法GB治疗双特异性抗体激活T lymphocytes-bispecific T细胞的形式衔接器(咬)。咬重组免疫球蛋白组成的单个变量链两种抗体片段:一个针对抗原表达T淋巴细胞表面和第二个抗原出现在靶细胞(214年,215年]。重型和轻型链变量抗体片断连接短,弹性连接器,富含甘氨酸和丝氨酸残基。细胞外表皮生长因子受体^八世域是小;因此,它可能被咬(有效约束216年),而这些分子在这种突变特异性和细胞毒性活动受体演示使用在体外和在活的有机体内模型。适当设计的双特异性抗体具有很高的特异性,导致感应的最小风险的交叉反应在正常细胞(55]。使用咬,这是证明刺激调节性T淋巴细胞分泌granzymes和穿孔素水平升高的活动是针对表皮生长因子受体^八世阳性细胞(217年,218年]。目前,有一个正在进行第一阶段临床试验管理AMG 596,包含咬针对表皮生长因子受体的药物^八世和GB患者CD3的表面蛋白(NCT03296696)。

值得强调的是,我们的分析结果,支持的其他研究小组,收集的数据表明,附加在表皮生长因子受体突变^八世可能影响疗效或小分子针对表皮生长因子受体的抗体^八世特点的蛋白质碎片很少发生,但如果是这样,这些都是遥远的从表皮生长因子受体^八世特殊部位(219年,220年]。

疫苗构成另一种治疗方法利用病人的免疫系统摧毁EGFR^八世阳性细胞。rindopepimut,到目前为止,只有一个肽疫苗开发诱导体液反应导致消除GB细胞表达突变的表皮生长因子受体(221年]。Rindopepimut (cdx - 110)是基于13-amino酸EGFR^八世特殊序列共轭锁眼坚守岗位的血蓝蛋白(KLH;血蓝蛋白neoantigen)佐剂222年]。在活的有机体内临床分析表明,肿瘤体积显著下降70%的动物皮下注射癌细胞cdx - 110管理后,与对照组相比。这是建议,对表皮生长因子受体抗体活性^八世-KLH参与引发依赖抗体细胞的细胞毒性(ADCC),无论抗原T淋巴细胞活性(223年]。患者平均存活率的GB cdx - 110后手术切除、化疗延长至24个月,如在3独立的二期临床试验(激活,第二幕和第三幕)。此外,表皮生长因子受体^八世表达细胞中没有检测到67%的病人接受cdx - 110治疗至少3个月(222年]。然而,三期临床试验(第四幕),比较temozolomide孤独的功效和temozolomide结合cdx - 110 GB,终止在指定日期之前,尽管前提前一阶段的临床试验,它未能显示显著增加患者生存(中位数生存cdx - 110治疗的病人是20.1个月,而在对照组20个月)。然而,研究人员强调了相关性的研究集中在确定类型的免疫反应引起cdx - 110和突出的问题选择合适的分子目标免疫治疗方法(58]。

8。Anti-EGFR^八世基于RNA干扰治疗

表皮生长因子受体的规定^八世表情,重点也应该放在非编码rna,尤其是小分子核糖核酸(microrna)。异常的microrna的表达被卷入各种肿瘤类型,包括胶质母细胞瘤,并演示了影响癌症细胞增殖,表皮生长因子受体下游信号,以及几个anti-EGFR-targeting治疗方法的疗效。不幸的是,大部分的数据都集中在野生型受体,我们只能推测类似机制适用于表皮生长因子受体^八世。减少胶质母细胞瘤组织样本被发现mir - 137水平与预后不良有关,因此,过度的microrna GB模型导致升高的细胞凋亡和抑制肿瘤细胞生长。建议mir - 137可能通过减少翻译表皮生长因子受体的蛋白,因此减少proproliferative这种受体在肿瘤细胞的活动224年]。同样,mir - 615, mir - 1231,或mir - 133,还在胶质母细胞瘤表达下调,发现抑制EGFR水平(225年- - - - - -227年]。另一方面,upregulation miR-21,经常发现在胶质母细胞瘤患者中,促进表皮生长因子受体的活动和支持肿瘤生长228年]。殷等人表明miR-34a经常删除在胶质母细胞瘤显示表皮生长因子受体放大;然而,他们没有评估EGFR的表达^八世在分析样本。然而,考虑到典型的EGFR的百分比^八世艾滋病GB与表皮生长因子受体放大情况下,很可能miR-34a删除与表皮生长因子受体共存^八世。值得注意的是,殷等人表示更短的平均存活率患者诊断为GB EGFR放大和miR-34a删除患者相比,只有其中一个改变229年]。此外,表皮生长因子受体^八世介导下游信号被发现与抑制miR-9表达式,进一步促进肿瘤发生学FOXP1-dependent方式(230年]。发现有趣的是,lncRNA EGFR-AS1采取行动通过mir - 133 b在调节胶质母细胞瘤细胞迁移,入侵,细胞凋亡和淘汰赛的非编码RNA负面影响肿瘤的生长(231年]。

除了蛋白质治疗方法,研究重点是针对表皮生长因子受体^八世在mRNA水平。RNA interference-based治疗依赖于核酶的使用,小干扰RNA分子互补反义寡核苷酸或地区沉默从临床的角度来看是有好处的61年]。利用这种技术可以抑制表皮生长因子受体信号通路的活性,相对较低的毒性和维护对表皮生长因子受体特异性高^八世(63年,232年,233年]。有前途的结果在临床分析与反义寡核苷酸治疗非小细胞肺癌和前列腺癌(234年,235年),可能沉默EGFR和表皮生长因子受体^八世获得更多的关注。信使rna的核苷酸序列连接站点在表皮生长因子受体基因内区1和7之间^八世是非常具体的,没有在任何其他人类基因。然而,大多数当前的文献数据有关核重点是表皮生长因子受体在一般情况下,没有区分正常受体突变。构造与适当的反义RNA序列被证明沉默信使RNA编码EGFR的表达^WT,两个在体外在GB与表皮生长因子受体细胞^WT表达和在活的有机体内在鼠GB模型。在前模型,显著降低表皮生长因子受体信使RNA和蛋白质水平,增殖率下降,诱导细胞凋亡和细胞中观察到的表达了构造,而在后者模型有介绍了反义RNA的老鼠都具有长期存活率,动物相比,空构造(236年]。比较反义RNA的结构互补的3′末端和整个表皮生长因子受体^WT信使rna编码区域表明抑制更有效在第一种情况下,可能短的交付构造可能是更容易和高效236年,237年]。第一个报告显示,核外显子1的补充和8结网站能够抑制表皮生长因子受体^八世表达人类神经胶质瘤细胞,导致减少一种蛋白激酶磷酸化,抑制细胞周期在G2 / M (238年]。

使用核酶基因疗法是基于反义RNA的催化地消化mRNA衬底内的特定核苷酸序列(239年]。低分了hairpin-type核糖酶能够专门抑制EGFR表达,以及扩散和clonogenicity GB的细胞在体外(60,239年]。的基因编辑方法,值得提到的是,CRISPR-based技术只有小的几率被成功地应用于表皮生长因子受体^八世,删除内表皮生长因子受体形成致癌的变异相当广泛,在不同的患者(240年]。值得提及的是,RNA干扰可以通过microrna upregulation。miRNA-34a,此外,一个microrna是展示了增强的抗增殖作用埃罗替尼(241年]。

9。表皮生长因子受体的体外模型^八世分析

一个额外的关于开发有效的anti-EGFR仍未解决的问题^八世治疗是缺乏适当的体外/在体外模型反映了GB细胞基因型和表型的异质性。结果下在体外条件往往倾向于获得显著不同于在临床试验中,以上述结果。在初级GB文化中,EGFR^八世neurospheres表情相当稳定,而在附着文化中它往往是失去了只要经过几个段落。分析SOX2表达式(神经干细胞的标志和因子维持g细胞的增殖至关重要)表明neurospheres和附着细胞逐渐失去SOX2在differentiation-adherent细胞不同,而在球状体的表达这个标记仍然保持在相对恒定的水平(242年]。值得强调的是,大部分的GB细胞SOX2-positive,在与假设相反,所谓癌症干细胞只占人口,或者可能SOX2标记不是专为干细胞特征(243年,244年]。除了SOX2,胶质母细胞瘤细胞也GFAP表达,这可以被认为是很令人感到意外,因为作为GFAP多年来一直认为是成熟的星形胶质细胞的标记。然而,GFAP-positive神经干细胞已经被描述在文献[245年),这些类似于GB细胞,被证明coexpress许多其他标记(163年,245年]。

尽管球体文化保持更长一段原始g细胞的表型(GFAP没有稳定⁺/ SOX2⁺粘附细胞线),这种方法与各种相关方法论的困难。首先,某些化验3 d结构可能很难被执行。此外,细胞在含有血清培养基中保持更耐暴露在细胞毒性分子比采用无血清neurospheres文化媒体。最后,并非所有主要g细胞能够形成球体结构(246年]。基本上,在体外培养应该促进肿瘤细胞的存活和增殖;然而,它可能会导致自然衰老,细胞有丝分裂灾难,或细胞凋亡。的发生在体外衰老了赞成和抗肿瘤的作用在活的有机体内在初级GB文化可以在他们的稳定可信与失败有关247年]。稳定的胶质母细胞瘤行可能不仅不能反映肿瘤细胞的异构特性在活的有机体内,但也缺乏染色体外的扩增子编码EGFR^八世(21,150年,167年]。然而,有限的材料来源于肿瘤患者和其低稳定性迫使科学家进行研究商用稳定细胞株体内引入了表皮生长因子受体^八世编码基因(153年,248年]。分析这样的模型可能是不可靠的,表皮生长因子受体的介绍^八世互补脱氧核糖核酸通过细胞工程方法可能会有偏见的结果等方面对单克隆(不同的结果取决于分析克隆)或忽视扩增子从电动汽车释放的动态监管。此外,体内引入了表皮生长因子受体^八世可能没有影响癌细胞已经完全定义的生物,如U87-MG细胞系(147年]。因此,生物之间的差异观察U87-MG克隆可能会容易混淆和表皮生长因子受体的影响^八世行动。因此,有一个持续的寻找最合适的模型中,g细胞尽可能精确地反映的本质。

10。总结

表2提出了本文最重要的问题解决了(除了治疗表1)。表皮生长因子受体^八世蛋白质可以被认为是一个合适的目标GB 28 - 30%的情况下,选择性地表达在肿瘤细胞和结构不同于野生型受体。然而,意见表皮生长因子受体的作用^八世在GB生物学是矛盾的。这种受体突变似乎发挥关键作用在肿瘤细胞,提高他们的增殖,抑制细胞凋亡,或正在考虑二者的标志。另一方面,建议EGFR^八世对g细胞是不必要的,尤其是在肿瘤发生的高级阶段,这可能被认为是缺点的治疗方法针对这个受体突变。尽管多年的广泛研究,表皮生长因子受体^八世特殊技能抑制剂还没有被开发出来。也有许多争论关于专门设计抗体检测这种致癌基因变异,进而可能负相关与CAR-T的功效和其他immunotherapy-based方法。许多因素阻碍胶质母细胞瘤治疗,包括表皮生长因子受体的异质性^WT/表皮生长因子受体^八世表情,受体信号的影响在不同的细胞过程,机制的细胞抵抗治疗,或人口癌症干细胞的存在。毫无疑问,anti-EGFR^八世治疗构成了重要的研究领域,但结构、作用机理、生物表皮生长因子受体的作用^八世需要确定适当的发展。特别是,它对解决表皮生长因子受体是否至关重要^八世消极的胶质母细胞瘤细胞是依赖于表皮生长因子受体^八世阳性的人口。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

本研究支持的医科大学的罗兹(批准号503/0 - 166 - 01/503 - 01 - 001 - 19 - 00)和由国家科学中心(批准号2016/21 / D / NZ3/02616)。

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