肿瘤微环境的改变:对TGF -抑制的上下文中Immune-Checkpoint疗法

文摘

取得重大突破的致癌信号抑制,尤其是immune-checkpoint封锁引发了大量的热情在过去的十年。抗体介入封锁的负面immune-checkpoint分子(如PD-1 / PD-L1 CTLA-4)已被证明在几个固体癌症达到深刻的反应。不幸的是,这些反应只发生在患者或的一个子集,初始治疗后的反应,最终这些肿瘤复发。因此,阐明内在或治疗导致耐药性的决定因素是改善结果的关键和发展新的治疗策略。一些细胞因子和生长因子参与抗肿瘤免疫力或严格监管的肿瘤微环境中的免疫抑制肿瘤促进炎症(时差),其中转化生长因子β(TGF -β)是特别重要的。因此本文将总结最近的进步,这了解TGF -β封锁可能有能力提高的功效immune-checkpoint疗法提供了一个合理的策略来维持抗肿瘤的炎症反应,改善肿瘤患者的反应率。最后,我总结了一个全面的总结TGF -临床试验β封锁了为病人治疗的好处抵消肿瘤复发。

1。在癌症治疗的封锁Immune-Checkpoints

团结所有肿瘤实体共同特征的能力,这些细胞逃避免疫系统的细胞毒性破坏。因此,小说的使用检查点抑制免疫疗法属于最有前途的方法,因为它旨在提高抗肿瘤免疫力。在生理条件下,immune-checkpoints是重要的保持一定的自我耐受性为了防止自我毁灭(1,2]。然而,在癌症治疗中,挡住了immune-checkpoints CTLA-4(细胞毒性T-lymphocyte-associated抗原4)和/或PD-1 / PD-L1(程序化死亡1受体和PD-1受体配体1)显著促进免疫细胞的激活,从而产生持久的临床反应在癌症患者3,4]。为例,建立了大量的证据表明肿瘤细胞,特别是恶性黑色素瘤,能提升他们的PD-L1表达为了传输抑制性信号在几个PD-1受体免疫效应细胞通过绑定。因此,干扰PD-1 / PD-L1结扎与单克隆抗体是一种很有前途的工具来增加内源性抗肿瘤活性(5- - - - - -8]。此外,结扎B7-1 B7-2,专门表达抗原递呈细胞(apc),其受体CTLA-4阻止T细胞激活。临床试验使用抗体,阻止结扎PD-1 (nivolumab pembrolizumab)或CTLA-4 (ipilimumab),配体,显示他们效率超过15癌症类型,包括转移性黑色素瘤,膀胱癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和肾细胞癌(9- - - - - -12]。然而,尽管这无可比拟的成功,许多病人完全没有回应,甚至更令人担心的是,在最初的反应患者,肿瘤回归经常发生,这表明肿瘤细胞获得治疗导致耐药性。

2。多个治疗机制逃避:内在/主要与治疗导致耐药性

尽管总体的成功创新的癌症治疗,包括目标和immune-checkpoint疗法,耐药机制仍然是一个主要的临床问题。因此,肿瘤显示最初反应可以迅速成为therapy-tolerant和进步。不幸的是,耐药性是一种多因子的现象,特别是基于财产的肿瘤细胞呈现高细胞表型可塑性和异质性13,14]。因此,基本正在努力获得洞察机制中存在的内在/主要阻力(病人没有反应抑制检查站)或导致治疗导致电阻(病人最初回应但最终复发)15]。显然,很难分析治疗导致耐药性的分子机制尤其是只使用临床组织样本,这个动态的过程需要在整个治疗过程中肿瘤样本。这方面,歧视性的模型已经建立,允许临床反应的精确预测anti-PD-1治疗黑色素瘤患者(16]。使用46蒙蔽样本黑色素瘤患者(治疗之前和期间)作者可以表明,先前存在的时空外观CD8 (+) T细胞在肿瘤内的侵入性肿瘤边缘的主要预测响应anti-PD-1疗法,然而潜在的分子机制仍然知之甚少。最近发表的两项研究旨在揭示anti-PD-1耐药性的分子基础。第一项研究证实足够瘤内T细胞浸润是一个先决条件的响应anti-PD-1疗法(17]。然而,它通常被认为可以灭活肿瘤浸润的淋巴细胞的活动时间通过多种途径(18]。有趣的是,治疗immunotherapy-resistant Ag104Ld肿瘤与Ab-LIGHT(同源淋巴毒素)的治疗可以激活淋巴毒素β受体(LTβR)信号特别是肿瘤细胞是导致增强多种趋化因子的分泌。这些趋化因子引发大规模的T细胞浸润到时间。这些新招募的T淋巴细胞更容易被激活而不易得到抑制,针对光可能是一个策略来增加immune-checkpoint疗法(17]。

第二项研究的作者利用大规模基因组和转录组分析显示,患者抗anti-PD-1治疗显示基因的表达增加与TGF -相关集β信号,上皮间充质传导(EMT),伤口愈合,血管生成,并增加单核细胞和巨噬细胞趋化作用,表明TGF -β免疫耐受的重要执行者和一个障碍的最佳活化免疫系统在immune-checkpoint疗法(19]。沿着这条线,缺乏应对anti-PD-L1 (atezolizumab)治疗转移性移行细胞癌患者与增强TGF -β信号在相邻的成纤维细胞在时间和coinhibition PD-L1和TGF -β转换immune-desert老鼠肿瘤表型发炎,导致肿瘤回归(20.]。

3所示。临床意义的TGF -信号和EMT标记肿瘤的诊断和治疗

当前文学带来了充足的和明确的证据之间的相互关系epithelial-mesenchymal可塑性和致癌途径尤其是先进黑色素瘤(21- - - - - -24]。的框架内提出了这一概念的表达不同的EMT标记作为诊断标记,包括膜粘附在垂直增长阶段深地点在真皮和转移性结节和新创表达波形蛋白的预测血性的转移(25- - - - - -27]。在黑色素瘤患者,肾细胞、结肠癌、乳腺癌,TGF -β等离子体水平升高和关联不仅与肿瘤进展和转移的形成,也有贫穷的临床结果(28- - - - - -34]。恶性肿瘤细胞经常分泌大量的TGF -β的自分泌和旁分泌活动可以增加肿瘤的异质性随后导致tumor-subpopulations生存能力的抗肿瘤治疗,导致疾病进展和种子转移(35]。在这种背景下,TGF -β可以作为一个有效的整合蛋白诱导物和VEGF基因表达从而促进肿瘤细胞传播和肿瘤导致血管生成(36,37]。因此,治疗目标TGF -β已被证明,以防止黑色素瘤骨转移的发展和减少的发展建立了溶骨的病变临床前小鼠模型(38]。沉默TGF -β表达B16F0黑色素瘤减少肿瘤的生长和提高C57BL / 6小鼠抗肿瘤免疫力以及[37]。此外,增加了肿瘤细胞的表达,免疫抑制PD-L1一直在观察肺癌的小鼠模型。在这个场景中PD-L1表达强烈受mir - 200 / ZEB1轴(EMT的监管轴)。因此,浸润的淋巴细胞数量少,主要是不活跃的,因此肿瘤细胞的间质表型与T细胞疲劳和肿瘤宽容(5]。另一份报告突显出MED12基因的重要性,负监管机构TGF -β信号,治疗发展的阻力。失去MED12基因促进间充质表型的过渡,这是伴随着结肠癌患者的化疗抵抗,抵抗肺癌的酪氨酸酶抑制剂吉非替尼。有趣的是,抑制TGF -β受体介导的信号由小分子抑制剂galunisertib (LY2157299)恢复药物反应MED12基因有缺陷的细胞,表明MED12-deficient肿瘤可能受益于anti-TGF -β治疗(39]。

淋巴细胞启动的装甲运兵车,如树突状细胞(dc),前哨淋巴结内是有效的先决条件代抗肿瘤的T细胞。值得一提,tumor-derived TGF -β能够诱导免疫抑制条件下,不仅在时间还在前哨淋巴结DCs的障碍和数量的增加protumoral myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)和调节性T细胞亚群)[40]。这项工作表明,系统性的TGF -抑制β可能会提高启动和细胞毒性T细胞的效应阶段。

总之,这些临床前在体外和在活的有机体内研究表明抑制TGF -临床的角度来看β信号在癌症治疗。

4所示。TGF -信号通路及其含义对癌症免疫疗法

4.1。TGF -β信号

转化生长因子-的家庭β由40多个成员,包括TGF -β,骨形态发生蛋白(BMP)、苯丙酸诺龙、和相关的蛋白质,都是通过他们的特定的角色定义多个细胞功能,如细胞增殖、死亡、入侵和分化,不仅在开发过程中,还在各种疾病的发病机理。

在哺乳动物中三个TGF -β亚型(TGF -描述β1、2和3)TGF -的主要介质β细胞转导。所有亚型和前肽合成,形成二聚体,需要成熟之前能够绑定到他们的受体。这些二聚体是由c端TGF -β配体以及一个氨基端latency-associated前肽(圈),复杂被隔离的细胞外基质(ECM)的蛋白质。因此,ECM的生物活性细胞因子的释放,例如,在伤口愈合,炎症,或癌症发展和进展,主要是由基质金属蛋白酶(MMPs)或血小板反应蛋白- 1、TGF -迅速增加β生物利用度,随后加速TGF -β信号转导。

一旦激活,TGF -β结合serine-threonine激酶受体TGF -β受体2 (TβRII)磷酸化TGF -β我(ALK5)受体。在缺乏TGF -β这两种受体作为为存在。绑定TGF -β结果的形成四聚物的受体复杂,传播信号通过磷酸化细胞内下游效应器蛋白SMAD2和SMAD3 (SMAD2/3)。在参与磷酸化和SMAD4 SMAD2/3这个低聚物的复杂易位到细胞核。最后,合作与许多序列特定转录因子导致上下文相关的调节转录。为了消除过度TGF -β抑制了信号,激活SMAD2/3 SMAD6和SMAD747,48]。越来越明显的是,其他信号通路进一步定义实际TGF -细胞反应β和TβR激活可以通过经典之中的手臂转导信号参与的信号通路,例如,Rho-like gtpase和MAPK信号传导以及PI3激酶的活化49]。

4.2。TGF -β癌症的免疫反应介导的转换

关于癌症发展和进展,TGF -β是一个multifaced细胞因子;虽然它似乎抗癌功能在肿瘤的早期步骤转换需要在后期protumorigenic函数(50]。TGF -肿瘤抑制的影响β在正常细胞,甚至在早期癌包括主要是抑制细胞增殖,分化状态的执法,诱导细胞凋亡。从历史上看,最初的证据protumorigenic TGF -的影响β是基于其有能力诱导上皮肿瘤间质表型,这一过程通常称为上皮间充质转变(EMT)。然而,在过去的几十年,TGF -β编排的相声在身上几乎所有的细胞类型,包括,例如,成纤维细胞和内皮细胞。研究旨在分析这一复杂的相声在时间显示,加速TGF -β信号在肿瘤恶化诱发肿瘤细胞迁移,入侵,远处转移的形成。在这个阶段,肿瘤细胞可以逃离TGF -β介导的抗增殖的控制,通过激活的信号通过信号通路中的分支或通过获得体细胞突变组件的TGF -β通路(51]。

重要的是,基因消融的Tgfb1在老鼠身上导致自发激活T淋巴细胞,严重的产后炎性反应与组织损伤有关,器官衰竭,和基因敲除小鼠的快速死亡,TGF -β也出现炎症过程的主监管机构(52]。事实上,作为一个多效性的细胞因子TGF -β影响基本上每个细胞类型的适应性和先天免疫系统53,54]。因此,TGF -β可以抑制T细胞增殖和调节淋巴细胞分化。例如,TGF -β刺激的产生调节性T细胞亚群),特点是CD25和转录因子Foxp3的表达。虽然亚最初确定防止自身免疫性疾病同时也承认,在时间这个分组人口促进免疫耐受(55,56]。因此,过度的TGF -β在CT26结直肠癌细胞增强肿瘤生长抑制抗肿瘤免疫主管Balb / c小鼠T淋巴细胞反应(40]。虽然亚积累被认为在初级肿瘤和转移性淋巴结在一只老鼠的皮肤黑色素瘤模型中,消耗的CD25 (+) Foxp3 (+) T细胞淋巴器官没有延缓黑色素瘤的发展,表明Treg功能可能被其他免疫抑制细胞(57]。考虑到尤其是黑色素瘤细胞分泌大量的MCP-1(单核细胞化学引诱物蛋白1,也称为CCL-2)为了应对TGF -βprotumorigenic单核细胞、增强招聘最有可能导致免疫抑制(58]。在这条线的证据,提高水平的间叶细胞标记和单核细胞和巨噬细胞趋化因子基因(CCL-2, CCL-7、CCL-8 CCL-13)与先天anti-PD-1抗性相关,表明TGF -β免疫耐受的重要执行者和一个障碍的最佳活化免疫系统在immune-checkpoint疗法(19]。相比之下,有利anti-PD-1治疗的临床反应,其中,与增强表达granzyme B tumor-infiltrated CD8(+)细胞毒性T细胞(ctl) [16]。对这方面的重视,TGF -β作用于ctl通过抑制的主要细胞溶解的基因产物的表达,穿孔素,granzyme, granzyme B, Fas配体和干扰素γ,集体负责CTL-mediated肿瘤细胞毒性(59]。

先天免疫系统的细胞是TGF -的目标β。在这里,TGF -β展品拮抗功能抗原递呈和吞噬细胞过程中antigen-recognition和间隙,例如,通过诱导protumorigenic M2巨噬细胞极化和N2中性粒细胞(60,61年]。TGF -β介导的抑制自然杀伤(NK)细胞的功能成熟导致大量的不成熟的NK细胞,最终受损的识别和清除肿瘤细胞(62年]。此外,最近的研究表明,受损的TGF -β信号在DCs提高目前的肿瘤抗原的能力为了激活适应性免疫系统(63年]。

4.3。临床的角度来看:TGF -β在临床试验中抑制

临床前研究表明使用TGF -β抑制是一个潜在的治疗目标,对所有三种亚型的TGF -单克隆抗体β,以及TβR抑制剂,目前测试在各种固体癌症(所有临床试验总结报告研究结果发表http://www.clinicaltrials.gov)。例如,TGF -β2-targeting反义分子trabedersen (AP12009)一直在评估I / II期临床试验在晚期胰腺癌患者或结直肠癌和恶性黑色素瘤。分子似乎是安全和耐受性良好,黑色素瘤患者登记显示,改进的平均总生存期(41]。在I / II期研究高级神经胶质瘤患者trabedersen显示重要的生存受益超过标准化疗(42]。的第一阶段临床试验也29岁晚期恶性黑色素瘤患者显示增加11.1周的平均无进展生存(PFS)治疗用单克隆anti-TGF -β抗体fresolimumab (GC1008)。本研究的主要缺点是可逆的发展皮肤keratoacanthomas /鳞状细胞癌和角化过度43]。第一阶段试验相同的抗体结合放射治疗转移性乳腺癌患者目前正在进行和估计研究完成日期是2019年6月(NCT01401062)。1 b / 2期研究(NCT01373164)是为了确定一个安全的和可容忍的剂量的galunisertib (LY2157299)结合细胞抑制剂药物吉西他滨固体恶性肿瘤患者。在这个实验中两个化合物一起有一个可接受的安全/耐受性和中位数PSF是64天,表明小功效在癌症晚期或转移性胰腺癌患者。不幸的是,没有实现CR或公关(44]。

除了广泛表达TβRs (TβRII ALK5),激活素受体激酶1 (ALK1)有更多的不同的表达属性是优先增生血管内皮细胞表达;因此ALK1可能会阻止肿瘤导致血管生成的抑制作用。绑定的BMP9和10导致胞内信号通过磷酸化SMAD1, 5和8。pf - 03446962(辉瑞)是一种针对ALK1人源化单克隆抗体,已经研究了几个I / II期研究各种实体肿瘤,包括结肠癌和膀胱癌。晚期肝细胞癌患者12例(50%)获得稳定的疾病,持续≥12周的7例。不幸的是,没有CR或公关报道(NCT00557856)[45]。甚至更令人担心的是,一个开放的三期临床试验(NCT01006252)tasisulam (Y573636 ALK5抑制剂)vs。化疗后被搁置336黑色素瘤患者的随机化安全审查时表示的不平衡可能接受tasisulam毒品死亡患者。然而,尽管这个临床试验被关闭早期由于毒性,tasisulam被认为不太可能优于化疗(紫杉醇)[46]。

像TGF -β生物学可能已经表明,所有阻塞TGF -策略面临的问题β信号参与许多正常生理功能及其pleotropic自然意味着严重并发症时完全阻塞在活的有机体内。然而,一些上述TGF -β转导抑制剂透露随着延长无进展生存良好的安全配置文件。在这方面,值得一提的是,anti-TGF -β抗体可以抑制过渡上皮/分化肿瘤细胞间充质/侵入性肿瘤细胞,从而防止转移性传播而不是杀死肿瘤。因此,组合治疗immune-checkpoint抑制成为一个可行的治疗策略。

4.4。组合抑制Immune-Checkpoints和TGF -β

为应对anti-PD-1单一疗法似乎主要限于先前存在的细胞毒性T细胞的数量,并发TGF -β抑制提供了一个强大的战略(a)提高T细胞启动在淋巴结内,(b)增强肿瘤细胞的细胞毒性破坏,和(c)减少免疫抑制免疫细胞的出现。因此,Vanpouille-Box和同事是第一作者的令人印象深刻的显示,三个一组方案的协同组合传统辐射,免疫治疗,抑制TGF -β导致持久的转移性乳腺癌肿瘤在临床前模型回归(64年]。他们发现了TGF -β的主要障碍的生成有效的CD8 (+) T细胞反应在放射治疗的抑制TGF -β是导致肿瘤特异性T细胞介导的回归辐照肿瘤。然而,尽管肿瘤的免疫细胞浸润增加大多数没有接受完整的回归,因为upregulation PD-L1和2在肿瘤和髓细胞和PD-1瘤内T细胞。这种额外的免疫抑制效应在anti-TGF的75%——因此废除β/ anti-PD-1辐照治疗肿瘤,这表明抑制PD-1和TGF -β是一个很好的策略,提高接受放射治疗的患者的临床结果。沿着这条线的证据,ALK5双重抑制激酶活性(使用galunisertib)和PD-L1(单克隆抗体克隆178 g7)导致完整的肿瘤回归结肠癌癌小鼠模型(CT26)。肿瘤回归与增强T细胞激活签名,证明当cotargeting通路(潜在的协同作用65年]。

最近,两组独立表明TME-associated TGF -β是免疫抑制的主要驱动力导致缺乏治疗的反应,在转移性结直肠癌(CRC)的临床前模型和转移移行细胞癌(UrC) [20.,66年]。TGF -β导致恶性CRC和转移的发展,作者利用quadruple-mutant鼠标模型(条件的损失Trp53,Apc, Tgfbr2,突变体喀斯特)开发immune-desert肠道肿瘤和肝转移。在这里,观察T的好处βR抑制减少肝转移所需的细胞毒性活动CD8(+)细胞。此外,双T的封锁βR和PD-L1推广的完整回归肝脏转移和延长CRC模型小鼠的生存66年]。缺乏淋巴细胞中可以观察到近50%的膀胱癌,表明只有一小部分病人受益于immune-checkpoint疗法。因此,有一大群人转移移行细胞癌患者进行了分析使用RNA转录组测序。虽然海拔TGF -β信号转导基因与缺乏应对atezolizumab (anti-PD-L1)在膀胱肿瘤免疫排斥表型,治疗反应相关的基因签名CD8 (+) T效应细胞(20.]。有趣的是,只有治疗抑制的TGF -β和PD-L1提升完成肿瘤回归EMT6鼠标乳房癌,这是完全依赖CD8(+)的渗透。同时,本研究显示TGF -β信号(由pSMAD2染色监控)尤其在多发地细胞升高,表明基质细胞在免疫治疗的贡献20.]。

然而值得一提的是有差异的存在CD103(+)肿瘤浸润T细胞(尖)和阻塞TGF -的概念β信号。几组表明CD103,也被称为整合素αE,表达上的一个子集CD8(+)尖在多个固体人类肿瘤(包括卵巢、肺癌、宫颈癌和头部和颈部癌症患者癌症以及子宫内膜腺癌),众所周知,其表达式是诱导细胞和接触TGF -β1 (67年- - - - - -72年]。有趣的是,存在CD103(+)尖已被证明是一个长期的生存和预后因素并发高表达的检查点分子牵连到immune-checkpoint抑制反应率升高。

人类乳头状瘤病毒(HPV)全身宫颈癌CD103已被确定为一个生物标志物的快速评估tumor-reactive T细胞浸润(70年]。在这项研究中,作者能显示时间是pSMAD2/3表情丰富,最有可能引起的直接激活TGF -β1启动子hpv16 E6、E7癌基因蛋白。因为这TGF -β丰富环境的关键因素已被证明是CD103感应在t细胞作者推测,同样可以适用于其他类型的HPV-mediated癌症,如头颈部鳞状细胞癌。关于抑制immune-checkpoints和TGF -相结合β因此它将有趣的评估是否患有乳腺癌和消极的癌症之间的响应率不同。

然而,努力结合TGF -β和immune-checkpoint抑制人体临床试验已经开始(见表1)。一种完全创新的和令人兴奋的策略,结合目标最近显示(73年]。研究人员开发了一种first-in-class双功能融合蛋白组成的单克隆抗体对PD-L1 TGF -融合β“陷阱”(TβRII融合蛋白M7824)。第一阶段,非盲、剂量递增和dose-expansion审判的M7824 19严重患者经过先进的实体肿瘤显示一个可管理的安全性,一个CR确诊宫颈癌患者,两种耐用证实公关(胰腺癌和肛门癌),一个near-PR宫颈癌病人,和两个患者长期稳定的疾病(胰腺癌和良性肿瘤)。这个治疗成功是非常令人鼓舞的初步证据调查人员的目标是研究多个扩张组的肿瘤类型,包括结直肠癌和非小细胞肺癌。

此外,有一个持续的I / II期研究galunisertib (LY2157299)结合anti-PD-1抗体nivolumab参与者拥有先进耐火材料实体瘤和复发性或难治性非小细胞肺癌或肝细胞癌(转移性和/或不可切除的;NCT02423343)。估计研究完成日期是2019年12月。同样,galunisertib结合检查点抑制剂durvalumab目前胰腺癌患者的检测和估计的研究完成日期将在2019年6月(NCT02734160)。

5。结论和未来的角度

尽管大量的知识immune-checkpoint疗法已经积累在过去的4到5年,我们刚刚开始了解在治疗耐药机制的影响。正如在前面的章节所讨论的,知识的重要性井然有序的TGF -β信号导致TGF -的概念β抑制;然而反应率在单方使用,例如,fresolimumab或galunisertib同样温和的(43,44]。事实上,pleotropic TGF -的性质β当完全阻塞意味着严重的并发症体内,因为细胞有能力从抑制恢复通过替代绕过抑制信号通路。此外,而不是杀死肿瘤细胞,TGF -β抑制可能防止阻塞EMT的转移性传播。概念意义是最近的研究结果揭示,高基质TGF -β活动在肿瘤边缘阻碍T细胞浸润,暗示TGF -一个关键的角色β在肿瘤免疫逃避。鉴于PD-1和TGF -β途径包括独立和补充免疫抑制功能受累,双重抑制可能是一个杰出的策略来获得持久控制肿瘤的生长和转移性传播。实际上,联合疗法在临床前小鼠模型揭示了有前景的结果;然而他们的有利影响需要仔细评估。因此,目前的临床试验,寻求结合TGF -β堵塞与免疫疗法将在不久的将来这一策略的概念。

缩写

TGF -β:	转化生长因子β
TβRII:	TGF -β受体二世
ALK5:	TGF -β受体的我
骨形态发生蛋白:	骨形态发生蛋白
ALK1:	激活素受体激酶1
EMT:	上皮细胞向间叶细胞转导
时差:	肿瘤微环境
CTLA-4:	细胞毒性T-lymphocyte-associated抗原4
PD-1 / PD-L1:	程序性死亡1受体和PD-1受体配体1
装甲运兵车:	抗原递呈细胞
DCs:	树突细胞
MDSCs:	Myeloid-derived抑制细胞
亚群:	调节性T细胞
ctl:	细胞毒性T细胞
NK:	自然杀伤细胞
MCP-1:	单核细胞化学引诱物蛋白1(也称为CCL-2)
PFS:	无进展生存
克雷格:	完整的反应
公关:	部分响应
儿童权利公约:	结肠直肠癌
UrC:	转移性移行细胞癌。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持的林博士和Konstanze Wegener-Foundation。

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