免疫调节药物有效的癌症免疫治疗的影响

文摘

癌症免疫治疗的最新进展,包括免疫抑制剂或检查站收养T细胞疗法,在癌症患者导致更好的结果。然而,仍有许多无法治愈的癌症。因此,若干治疗策略的组合正在探讨,增强抗癌免疫力将发挥重要作用与疾病作斗争。曾有一些报道说在常用药物的免疫调节作用,也就是说,他汀类药物,二甲双胍,和血管紧张素受体阻滞剂(arb),这表明这些药物对癌细胞可以提高免疫力。萨力多胺,其他抗癌药物,如蒽环霉素lenalidomides,和hypomethylating药物,还可以增强人的免疫系统攻击肿瘤细胞在一个相对较低的剂量。因此,这些药物可能导致癌症病人有更好的效果。

1。介绍

免疫系统功能紊乱与许多疾病有关,包括炎性疾病、自身免疫性疾病、传染病、动脉粥样硬化和癌症(1- - - - - -5]。几种药物直接目标免疫系统已经开发出治疗这些疾病。例如,免疫抑制剂检查站(艾多酷)大大提高各种癌症的结果通过改变患者的immune-suppressive地位和增强抗肿瘤免疫(6- - - - - -8]。然而,即便是艾多酷是无效的治疗和治疗某些癌症。因此,新的策略需要加强这些治疗方法的疗效。此外,艾多酷和许多其他的有针对性的抗癌疗法包括单克隆抗体,这使他们非常昂贵。

另一方面,免疫调节效应描述了几个小分子药物,很长一段时间已被用于治疗常见疾病,包括高脂血症、糖尿病和高血压(9- - - - - -11]。这些药物是有效的,可以安全使用,作为他们的不良反应是众所周知的。如果这些先前批准的药物免疫调节的影响显然是建立,有可能提高传统癌症治疗的影响通过组合使用这些药物的12,13]。在这次审查中,我们讨论的药物已报告引起免疫调节效应除了原来的药理作用。

我们在之前发表的文献搜索论文使用PubMed免疫调节功能的药物(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/)。通过使用“immunomodulating”和“药物”作为搜索词,我们得到3433篇论文(2018年8月)。我们排除了以前批准文件与单克隆抗体和免疫抑制药物,如糖皮质激素。我们剩余的药物分类,获得在搜索,基于其对细胞因子的影响(表1)、免疫细胞(T细胞、B细胞和抗原呈递细胞;表2)和免疫细胞信号通路(核factor-kappa B: NF-kB、信号传感器和转录激活:统计、过氧物酶体Proliferator-Activated受体γ:PPAR1γ细胞外Signal-Regulated激酶:兵,机械的雷帕霉素的目标:mTOR,和活化蛋白激酶:AMPK;表3)。

确定可用于癌症治疗的药物,我们选择的药物已报告有抗癌的作用通过增强免疫对肿瘤细胞的反应。三种药物批准用于治疗常见疾病(二甲双胍,他汀类药物和血管紧张素受体阻滞剂)和三个类别的抗癌药物,免疫调节作用(萨力多胺及其衍生物、蒽环霉素或其他化疗药物,和脱甲基代理)讨论进一步的抗癌特性通过免疫机制。

2。免疫调节药物用于治疗常见疾病的影响

2.1。他汀类药物

他汀类药物已经被数百万人使用降低血脂,防止冠心病(14]。他们抑制hydroxymethylglutaryl (HMG - CoA还原酶)的胆固醇生物合成途径。除了降低胆固醇的影响,许多研究表明,他汀类药物还具有免疫调节特性通过mevalonate-independent和端依赖途径(15]。他们抑制Ras的活性和ρ家庭gtpase,调节各种细胞功能,如细胞死亡、转移,免疫反应(16- - - - - -18]。他汀类药物影响免疫细胞通过减少炎性细胞因子和激活CD8的生产⁺T细胞(19]。Sarrabayrouse等人也报告说,他汀类治疗黑色素瘤细胞中诱导CD80和CD86的表达通过上调他们的基因表达转录因子控制的ρ蛋白(20.]。事实上,临床研究已经证实他汀类药物在预防多种癌症的作用[21- - - - - -23]。这些数据表明,他汀类药物可能对癌症细胞有助于增强免疫力。

2.2。二甲双胍

二甲双胍是一种广泛使用的抗糖尿病的药物合成的植物Galega officinalis降低血糖水平,通过抑制肝葡萄糖生产在2型糖尿病患者24]。它能抑制NADH:泛醌氧化还原酶位于线粒体膜,导致激活5′-AMP-activated蛋白激酶(AMPK)和抑制糖质新生。AMPK-independent通路也有助于其药理作用[25]。除了降糖药效果,有很多的报道它在免疫反应中的作用。它已经表明,二甲双胍提高肿瘤浸润淋巴细胞的数量和功能(尖)26]。佩雷拉等人报道,二甲双胍施加强大的免疫调节作用,有助于减少肺转移的黑素瘤细胞(27]。Cha等人表明,二甲双胍降低程序的稳定性和膜定位death-ligand 1 (PD-L1)和有助于增强细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性与癌症细胞(28]。二甲双胍也发挥抗炎作用29日,30.]。最近报道说,这些影响可能与肠道微生物群的变更31日]。这些结果表明,二甲双胍可用于癌症的治疗。

2.3。血管紧张素受体阻滞剂(arb)

肾素-血管紧张素系统主要控制血压;然而,癌症细胞及其微环境也表达肾素和血管紧张素,发挥病理生理作用在癌症发展(32]。一些临床研究表明,服用ARBs药物可能降低患癌症的风险33,34]。在体外和在活的有机体内研究进一步表明,这些抗癌ARB的影响包括直接抑制肿瘤生长,增加抗肿瘤免疫的35- - - - - -38]。中村等人表明,政府的ARB结肠cancer-bearing小鼠诱导癌症特异性ctl的扩张和immune-suppressive细胞因子的水平降低,白细胞介素- 6 (il - 6)、il - 10,血管内皮细胞因子,精氨酸酶在肿瘤微环境39]。他们表明联合治疗与ARB和反PD-L1抗体显著降低肿瘤大小,表明这种疗法在临床设置也很有用。

3所示。Immunomodulating抗癌药物的影响

3.1。萨力多胺、Lenalidomide Pomalidomide

萨力多胺及其衍生物,lenalidomide, pomalidomide作为关键药物治疗多发性骨髓瘤,这是浆细胞肿瘤(40- - - - - -42]。萨力多胺首次成为头条新闻的直接破坏瘤的影响对骨髓瘤细胞通过引起细胞周期阻滞以及其抗血管新生的属性。之后,它被归类为一种免疫调节药物(醯亚氨)由于其免疫效果(43]。醯亚氨刺激T细胞和自然杀伤T (NKT细胞分泌和干扰素- - 2γ,导致NK细胞调节性T细胞的激活和抑制。因此,myeloma-specific免疫力是放大44- - - - - -46]。FDA最近批准lenalidomide维持治疗骨髓瘤患者具有重要的意义,考虑到lenalidomide可以抑制残余骨髓瘤细胞。

3.2。蒽环霉素和其他化疗药物

一些传统的抗癌药物,如蒽环霉素或烷化剂,已报告导致诱导各种癌细胞的免疫调节效应增强的细胞表面表达calreticulin (CRT)其次是高流动性的释放组框1 (HMGB1), ATP,癌细胞膜联蛋白A1, I型干扰素(47- - - - - -50]。树突状细胞(dc)然后认识CRT, HMGB1,并通过CD91 ATP, toll样受体4和P2X purinoreceptor 7,分别和癌细胞。这一系列的事件被称为免疫原性细胞死亡(ICD) (51- - - - - -53]。小鼠免疫实验使用癌细胞使用化疗药物,如阿霉素或米托蒽醌,显示有效的癌症通过CRT回归表达式和HMGB1分泌54- - - - - -56]。这些观察结果进一步证实了临床数据表明,CRT表达对疾病的改善很重要的结果在癌症患者57]。这些结果表明,某些化疗药物不仅直接杀死癌细胞,也加强病人的免疫反应与癌症细胞,从而导致根除癌细胞。此外,其他类型的抗癌药物,如表皮生长因子受体抑制剂,也引起免疫反应对肿瘤细胞通过ICD [58]。ICD诱导物,尤其是环磷酰胺,现在将加强其他免疫疗法的抗肿瘤效应,如癌症疫苗或免疫抑制剂(检查站59- - - - - -62年]。

3.3。阿扎胞苷和Decitabine

肿瘤抑制基因的启动子区域甲基化和随后的这些基因的沉默是许多肿瘤细胞中观察到。因此,hypomethylating代理(HMAs)预计将用于癌症治疗导致这些癌症相关基因的表观遗传调制(63年]。HMAs,比如阿扎胞苷或decitabine,已经被批准用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML) (64年]。这些HMAs嘧啶核苷类似物,纳入RNA或DNA,他们损害DNA甲基化通过抑制DNA甲基转移酶(65年,66年]。同时,众所周知,HMAs加强癌症特异性抗原的表达与MHC分子,使癌细胞敏感杀死ctl在体外和在活的有机体内(67年- - - - - -69年]。石等人最近报道,HMAs也可以改变免疫抑制肿瘤微环境通过激活1型干扰素信号,结合另一个类的表观遗传药物,组蛋白脱乙酰酶抑制剂(70年]。

4所示。结论

有报道称在immunomodulating几种常用药物的性质,如他汀类药物,可以使用二甲双胍,ARB,通过增加抗肿瘤免疫治疗或预防癌症。这些药物可以安全使用,因为它们已知的不良反应和癌症治疗。在抗癌药物中,蒽环霉素、醯亚氨和表观遗传药物不仅直接杀死肿瘤细胞,还可增强免疫系统攻击癌细胞。它将有利于把这些药物与传统癌症疗法在癌症患者获得更好的结果。

的利益冲突

作者报告没有利益冲突。

确认

这项工作获得资金从庆应义塾Gijuku Fukuzawa纪念基金促进教育和研究。我们感谢松本纱织小姐,Sho刈羽先生和小崛渡他们的建议关于药物和免疫原性细胞死亡相关。我们也感谢Yutaka服部年宏博士和Daiju川对他们有价值的反馈。

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