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肿瘤学杂志/2018年/文章

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体积 2018年 |文章的ID 6301980 | https://doi.org/10.1155/2018/6301980

Anelise Russo帕特里夏·m·Biselli-Chicote罗莎Kawasaki-Oyama,玛西娅·m·Castanhole-Nunes, Jose诉Maniglia Dalisio de桑蒂否决权,埃里卡c . Pavarino羡慕m . Goloni-Bertollo, ”微分表达式与花生四烯酸途径相关的前列腺素I2合成酶在口腔鳞状细胞癌”,肿瘤学杂志, 卷。2018年, 文章的ID6301980, 13 页面, 2018年。 https://doi.org/10.1155/2018/6301980

微分表达式与花生四烯酸途径相关的前列腺素I2合成酶在口腔鳞状细胞癌

Anelise Russo,1 帕特里夏·m·Biselli-Chicote,1 罗莎s Kawasaki-Oyama,1 玛西娅·m·美国Castanhole-Nunes,1 何塞诉Maniglia,2 Dalisio de桑蒂否决权,3 Erika c Pavarino,1 和 羡慕m . Goloni-Bertollo1

1分子生物学系:生物学和遗传学和分子生物学研究中心——UPGEM,圣荷西做里约热内卢Preto医学院——FAMERP,圣荷西,力拓Preto SP 15090 - 000年,巴西

2耳鼻喉科学与头颈外科,FAMERP,圣荷西,力拓Preto SP 15090 - 000年,巴西

3病理学系FAMERP,圣荷西力拓Preto, SP 15090 - 000年,巴西

学术编辑器:托马斯·r·昌西
收到了 2018年7月17日
接受 2018年10月16日
发表 2018年11月08

文摘

介绍。差异表达的基因编码细胞色素P450 (CYP)和其他加氧酶酶参与内源性和外源性化合物的生物转化机制会导致口腔肿瘤的发展。客观的。我们旨在确定这些基因的表达谱,寻找敏感生物标记物在口腔鳞状细胞癌。病人和方法。16个口腔鳞状细胞癌样本包含在本研究肿瘤和八邻肿瘤组织(8)。基因表达进行量化使用人类CYP450 TaqMan数组和其他加氧酶96孔板(应用生物系统公司)实时qPCR。蛋白质定量是由ELISA和包含IHC方法。生物信息学工具被用来找到代谢途径相关酶编码的差异表达基因。结果。CYP27B1 CYP27A1, CYP2E1, CYP2R1、CYP2J2 CYP2U1, CYP4F12, CYP4X1, CYP4B1, PTGIS, ALOX12,和MAOB口腔肿瘤基因提出微分表达式。修正后由多个测试,只有PTGIS(前列腺素I2合成酶)基因呈现显著差异表达(P < 0.05)。PTGIS基因和蛋白质是减少口腔肿瘤。结论。PTGIS礼物在口腔肿瘤基因数。PTGIS花生四烯酸代谢起着重要的作用。花生四烯酸和/或代谢产物来自这个途径,从而影响肿瘤发生过程中重要的生理机制的规定。

1。介绍

在世界范围内,大约有600000例新病例的头部和颈部癌症HNC诊断,每年和口腔癌包含大约一半的这些情况下,被认为是最具代表性的肿瘤类型(1]。在巴西,美国国家癌症研究所(印加)估计为每年2018 - 2019双年度,有14700例新病例的口腔癌症,代表第五男性癌症11200例新病例。对于女性,据估计,有3500个新病例(2]。

文献数据也显示口腔癌的发病率很高,已归因于口交导致增加感染人乳头状瘤病毒(HPV) (3,4]。这种病毒可以在唾液与氧化应激相关的变化(5作为减少抗氧化机制,增加活性氧(ROS) (6),活性氮物种(RNS),导致DNA损伤(7- - - - - -9]。这些变化防止唾液的抗氧化系统行使其防护功能,使致癌物质在口腔(5]。异型生物质如亚硝胺化合物、多环芳烃(hpa)从烟草(10,11)和乙醛,酒精的主要代谢物(12,13),与DNA结合形成稳定的加合物(9]。

基因编码酶参与的激活机制和后续解毒致癌物质可以存在基因多态性(8,14- - - - - -20.),可以调节基因表达,21)导致癌症发展(21,22]。

CYP450酶是单氧酶功能与其他加氧酶,如单胺氧化酶和脂氧合酶家族23,24]。除了参与外源性物质的途径,单氧酶催化反应的羟基被添加到蛋白质、脂质,或其他配体。这个家庭的成员参与类固醇生物合成和降解,维生素,脂肪酸,花生四烯酸,前列腺素,胺,信息素,植物代谢产物21,24- - - - - -26]。他们还代谢一些药物和化学致癌物/诱变剂,在其他环境污染物计价作为外源性物质(27- - - - - -29日]。

因此,酶参与异型生物质生物转化途径可以间接参与致癌机制由于其个体对疾病的易感性的重要角色,因为他们负责这些化合物的激活和解毒21,22]。出于这个原因,研究已经进行了验证基因编码的酶的表达与口腔鳞状细胞癌(OSCC) [30.,31日),占90%的恶性口腔癌(32]。然而,很少有研究在全基因组分析OSCC的肿瘤。

考虑到证据,本研究旨在探讨CYP450的基因和蛋白质表达模式的家庭和其他加氧酶参与内源性化合物的生物转化机制和外源性物质在OSCC和比较他们相邻的肿瘤组织。此外,这项研究是为了确定在OSCC代谢途径相关基因差异表达,使建立的重要性,这些基因在OSCC的致癌作用。

2。患者和方法

本研究按照规定的决议466/12的国家健康委员会,经伦理委员会批准在Research-Sao穆里约热内卢Preto医学院(CEP-FAMERP), 216758号。

2.1。样品描述

知情同意后,8个肿瘤组织样本和邻近的OSCC患者肿瘤组织来自耳鼻喉科学和头颈外科医院基地,复杂FAMERP / FUNFARME,包括在这项研究。

入选标准的样本研究OSCC病理证实的原发性肿瘤组织和邻近肿瘤组织,消极的诊断对于人类乳头瘤病毒16和18类型,并为量化基因表达足够的浓度。排除标准是肿瘤复发或手术前患者放疗和/或化疗。

肿瘤分类的医疗小组参与本研究根据肿瘤的参数手册,国际联盟控制癌症(UICC)和美国癌症联合委员会(与)33- - - - - -35)在三个标准:肿瘤扩展(T),淋巴结的转移(N),和远处转移(M)。T分类分为较小的(T1, T2),较大的(T3、T4)肿瘤。N分类定义为缺乏(N0)和存在(N1、N2, N3)淋巴结的转移。M分类在没有一分为二(M0)或远处转移的存在(M1)。分为早期阶段(阶段I和II)和先进的疾病(III和IV) [33- - - - - -35]。诊断,原发肿瘤站点、TNM分类、临床信息和一些来自医疗记录的患者纳入研究。

这项研究由男性患者平均年龄为68.25岁(±10.30)。关于TNM, 50%的肿瘤提出了更大的扩展,62.5%有淋巴结的转移,62.5%没有远处转移。与肿瘤恶化,37.5%的病例分为non-advanced肿瘤(阶段I和II)和62.5%的病例作为先进的肿瘤(阶段III和IV)。

2.2。分子分析

OSCC和相邻的非组织立即保存在液氮随后运输和存储在一个冰箱在-80°C到处理。由顺序提取基因组DNA和总RNA提取方法与试剂盒®试剂(Ambion、奥斯汀、TX)和提取的总RNA纯化使用mirVana™巴黎™工具(应用生物系统公司,培育城市,CA),根据制造商的指示。

根据文献数据,HPV16和HPV18类型,E6、E7致癌基因,可以参与口腔致癌作用[36- - - - - -40]。检测HPV16和HPV18实时聚合酶链反应(PCR)的基因组DNA进行合作的“皇家研究院药物热带de Sao Paulo-Universidade de圣保罗(USP)”(41,42]。

纯化总RNA样本提交逆转录-聚合酶链反应(rt - pcr),互补DNA(互补)使用高容量cDNA逆转录合成®(应用生物系统公司,培育城市,CA)根据制造商的指示。

在目前的研究中,标准曲线进行GAPDH和HPRT1参考基因的分析效率和确定的样本用于反应。

基因表达定量基因参与内源性和外源性化合物的生物转化机制进行使用TaqMan®人类CYP450数组和其他加氧酶,快96孔板(应用生物系统公司,培育城市,CA-catalogue号码4418730)定量实时PCR (qPCR)。化验的面板设计的制造商允许四个参考基因的评价(18 s核糖体RNA,(18岁),glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH),次黄嘌呤phosphoribosyltransferase 1 (HPRT1)和葡萄糖醛酸酶,β(GUSB))作为内生控制,CYP450家族的92个基因和其他加氧酶,如单胺氧化酶和lipooxygenases(图1)。反应进行的重复与25 ng cDNA StepOnePlusTM实时PCR系统(应用生物系统公司,培育城市,CA)和骑在50°C 2分钟,95°C 10分钟紧随其后40周期在95°C 15秒和60°C 1分钟。


图1
图示的TaqMan®人类CYP450数组和其他加氧酶96孔板。

原始qPCR数据(量化周期值)的计算是通过ExpressionSuite软件1.0.3版本(应用生物系统公司,培育城市,CA)后手动调整基底荧光信号(基线),每个基因的阈值进行了分析。

对于基因正常化量化数据,使用多个参考基因的几何平均数[43]。②相对量化的计算进行,使用的肿瘤组织样本作为校准器, 方法(44- - - - - -46]。

2.3。差异表达基因的生物信息学分析

基因和基因组的生物信息学工具京都百科全书(KEGG) [47),搜索基因/蛋白质交互信息的检索工具(字符串)48),国家生物技术中心(NCBI) [49),GeneCards®:人类基因数据库50),”Descritores em Ciencias da Saude”(DeCS) [51)、蛋白质知识库(UniProtKB) [52),和欧洲分子生物学Laboratory-The欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI) [53)被用来研究生物功能和新陈代谢相关的差异表达基因编码的酶。

2.4。蛋白定量

差异表达基因中,五个被选中(CYP2E1、CYP2J2 CYP2U1, ALOX12B,和PTGIS)对蛋白质定量。蛋白质提取、OSCC和相邻的非片段组织与磷酸盐缓冲盐水洗(PBS) 1 x 7.0 - -7.2博士随后,片段中碎成小块PBS1X缓冲区被超声发生器和脉冲3 30秒的周期,周期之间的间隔1分钟,其次是离心5000 rpm的15分钟在4°C。蛋白质是由BCA试剂盒量化(热费希尔)标在562纳米过滤器。

2.5。酶联免疫吸附试验(ELISA)

比较肿瘤和肿瘤组织之间的蛋白质浓度是由酶联免疫吸附试验(ELISA)使用CYP2E1, CYP2J2, CYP2U1, ALOX12B, PTGIS生物测定™酶联免疫试剂盒(美国马萨诸塞州的美国生物、生命科学)根据制造商的指示。反应是使用10 ug执行总蛋白质和量化的标在450纳米过滤器。

2.6。免疫组织化学(包含IHC)

进行免疫组织化学three-micrometer OSCC的厚部分肿瘤石蜡块。肿瘤组织利润表达式被用作参考。

ALOX12B和PTGIS蛋白免疫组织化学分析可能使用揭示Biotin-Free检测系统(春天生物科学,,而CA)与主要抗体:Anti-PTGIS抗体ab23668(稀释1:50 0;Abcam、英国剑桥)和ALOX12B抗体nbp1 - 89409(稀释1:50 0;罗福斯生物制剂,美国科罗拉多州)孵化一夜之间在4°C。ALOX12B、内源性过氧化物酶阻断后一步,洗的组织进行透化作用,进行1 x PBS 0.025%的Triton - 100在室温下10分钟。最后,幻灯片是安装在Entellan(默克公司,达姆施塔特,德国)。

与OSCC的幻灯片和肿瘤组织拍摄,评估了蛋白表达的平均评分值从0到4(得分:0 - 5%,得分1:5 - 25%,得分2:25 - 50%,得分3:50 - 75%,得分4:75 - 100%)根据染色。

2.7。统计分析

达和皮尔森综合执行正常测试来评估数据的正态分布。相对量化的基因是由单样本T测试或魏克森讯号等级测试。多个测试校正被Benjamini和业务(1995)(Benjamini-Hochberg错误发现率)应用于正确的假阳性的发生(54]。ELISA和免疫组织化学数据被T测试评估,曼惠特尼测试,或Wilcoxon matched-paired测试。基因表达和蛋白质之间的关系表达式的值是由皮尔森和斯皮尔曼相关测试。p值< 0.05被认为是重要的,并使用GraphPad棱镜v进行了统计分析。5和StatsDirect v.2.7.2项目。

3所示。结果

我们的研究结果显示,12个基因显示微分表达式在OSCC组织相比邻肿瘤组织(P< 0.05)。的CYP27B1在OSCC显示基因超表达,而CYP27A1,CYP2E1, CYP2R1、CYP2J2 CYP2U1、CYP4F12 CYP4X1, CYP4B1, PTGIS, ALOX12B,和MAOB基因表达(表显示减少1和图2)。修正后的多个测试Benjamini-Hochberg错误发现率,的PTGIS基因表现出明显不同的表达水平。
基因 基因名字 基因身份证
一个样本T测试 中移动的意思 性病Dev p值 p”价值 p - p '
CYP27A1 细胞色素P450,家庭27日亚科,多肽1 1593年 0.4952 0.3721 0.0064 0.00323 0.003174
CYP2E1 细胞色素P450,家庭2亚科E多肽1 1571年 0.5111 0.387 0.0091 0.00484 0.004261
CYP2R1 细胞色素P450,家庭2亚科R多肽1 120227年 0.5472 0.4618 0.0276 0.00726 0.020342
CYP2J2 细胞色素P450,家庭2亚科J多肽2 1573年 0.4178 0.2963 0.0009 0.00081 0.000094
CYP2U1 细胞色素P450,家庭2亚科U,多肽1 113612年 0.6086 0.4472 0.0425 0.00968 0.032823
CYP4F12 细胞色素P450,家庭4亚科F,多肽12 66002年 0.4057 0.417 0.005 0.00242 0.002581
CYP4X1 细胞色素P450,家庭4亚科X,多肽1 260293年 0.4639 0.4158 0.0082 0.00403 0.004168
PTGIS / CYP8A1 前列腺素I2环前列腺素合酶/细胞色素P450,家庭8日亚科,多肽1 5740年 0.3479 0.3419 0.001 0.00161 -0.000613
魏克森讯号等级测试 中移动平均 75 / p值 p”价值
ALOX12 花生四烯酸12-Lipoxygenase 239年 0.03578 0.2277 0.0391 0.00806 0.031035
CYP27B1 亚科B细胞色素P450,家庭27日,多肽1 1594年 1.927 6.343 0.0391 0.00887 0.030229
CYP4B1 细胞色素P450,家庭4亚科B,多肽1 1580年 0.08512 0.618 0.0234 0.00645 0.016948
MAOB 单胺氧化酶B 4129年 0.1882 0.3693 0.0156 0.00565 0.009955
基因识别二垒基因数据,国家生物技术信息中心(NCBI),http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene); 标准偏差; 第75个百分位; p’值后Benjamini-Hochberg错误发现率; p p的统计学意义发生在单个测试的p值小于p’值修正后为多个测试。意义只是证实了减法的阴性结果,这些值(值p - p”),强调以粗体显示。
表1
差异基因表达在OSCC相比邻肿瘤组织。
(一)”name=
(一)
(b)”name=
(b)
图2
基因表达在口腔肿瘤与肿瘤组织。(a)基因分析一个样本T测试(均值和标准差)。RQ值提出了线性范围。(b)基因分析通过魏克森讯号等级测试(中位数和四分位偏差)。中移动值以10为底的对数刻度所示。

相关的差异表达基因的12到24人类物种的代谢途径(表2)。其中,12通道与致癌作用的过程,凸显了花生四烯酸代谢,五个差异表达基因在OSCC (ALOX12,CYP2E1,CYP2J2,CYP2U1,和PTGIS)的行为。因为花生四烯酸代谢的作用是代表在这项研究中,由这些基因编码的蛋白质被选为蛋白质分析ELISA和包含IHC [47]。
人类的代谢途径 基因
代谢细胞色素P450的外源性物质 CYP2E1, CYP4B1 CYP4F12
化学致癌作用 CYP2E1和CYP4B1
由细胞色素P450药物代谢 CYP2E1、MAOB CYP4B1 CYP4F12
含血清素的神经突触 ALOX12、CYP2J2 CYP4X1 MAOB
花生四烯酸代谢 ALOX12、CYP2E1 CYP2J2、CYP2U1 CYP4F12 PTGIS
炎性介质的监管 渠道 ALOX12和CYP2J2
PPAR 信号通路 CYP27A1
类固醇生物合成 CYP2R1和CYP27B1
甾类激素生物合成 CYP2E1
初级胆汁酸合成 CYP27A1
亚油酸的新陈代谢 CYP2E1和CYP2J2
氨基酸代谢 MAOB
卵巢类固醇生成 CYP2J2
肺结核 CYP27B1
非酒精性脂肪肝病(NAFLD) CYP2E1
多巴胺能神经突触 MAOB
安非他命、可卡因和酒精成瘾 MAOB
TRP:瞬时受体电位; PPAR:过氧物酶体扩散者激活受体。 氨基酸包括甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸和苯丙氨酸。
表2
人类物种的代谢途径相关12在OSCC的差异表达基因。

ELISA的蛋白质分析的结果显示,表达ALOX12(中位数:OSCC = 12.09 ng /μL与非= 15.80 ng /μL)、CYP2E1(中位数:OSCC = 0.046 ng /μL与非= 0.053 ng /μL), CYP2J2(中位数:OSCC = 21.91 ng /μL与非= 21.34 ng /μL)和CYP2U1(意思是:OSCC = 11.95 ng /μL与非= 14.57 ng /μL)蛋白质并没有统计上的不同OSCC和肿瘤组织(p > 0.05),但较低的表达在肿瘤。PTGIS蛋白质显示显著降低表达在OSCC(中位数:OSCC = 1.58 ng /μL与非= 2.80 ng /μL;p = 0.0156)(图3)。

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(e)”name=
(e)
图3
蛋白表达的ELISA测定口腔肿瘤相比,肿瘤组织。(a)、(b)和(c)曼惠特尼测试的结果(中位数和四分位偏差)。(d)的未配对T检验结果(均值和标准差)。(e)的结果Wilcoxon匹配成对测试(中位数和四分位偏差),以粗体显示统计学意义p值。提出了价值观的蛋白质浓度线性范围。

的表达ALOX12, CYP2E1,CYP2J2,CYP2U1,和PTGIS没有相关的基因的表达各自的蛋白质在OSCC (p = 0.243;p = 0.8397;p = 0.95;分别为p = 0.4256 e p = 0.2430)。

包含IHC结果表明ALOX12B和PTGIS蛋白低表达在OSCC组织和肿瘤组织(图4)。


图4
分析ALOX12B和PTGIS蛋白表达在肿瘤和肿瘤组织的免疫组织化学。我:ALOX12B蛋白的表达;箭头显示弱标签(棕色染色)的非鳞状细胞(a)和OSCC细胞(b)。二世:PTGIS蛋白的表达;箭头显示适度的标签(棕色染色)的非鳞状细胞(a)和弱标签OSCC细胞(b)。

关于肿瘤的临床和组织病理学参数我们没有发现统计学意义之间的表达减少CYP27A1,CYP2E1,CYP2R1,CYP2J2,CYPU1, CYP4F12,CYP4X1,CYP4B1、PTGIS ALOX12,和MAOB基因的表达增加CYP27B1基因与肿瘤扩展、淋巴结的转移和肿瘤恶化在OSCC的发展。

4所示。讨论

在目前的研究中,观察12基因的差异表达OSCC相比邻近肿瘤组织。CYP27A1, CYP2E1、CYP2R1 CYP2J2、CYP2U1 CYP4F12, CYP4X1, CYP4B1 PTGIS或CYP8A1 ALOX12,和MAOB基因表达减少,而CYP27B1基因显示在OSCC表达增加。的24通道被这些基因编码的酶参与,12与致癌作用有关。

差异表达基因编码酶的细胞色素450单氧酶(CYP450)家庭和其他加氧酶是花生四烯酸脂氧合酶(ALOX)和单胺氧化酶(MAO)。这些酶在氧化反应中发挥作用通过添加一个或多个羟基或氧分子进入蛋白质、脂质,或其他配体(50]。根据文献,改变在这些酶的表达与口腔致癌作用[30.,55,56]。

的代谢途径,通过差异表达基因编码的酶的参与,可以参与致癌作用突显出花生四烯酸代谢(AA),唯一的通路所编码的蛋白质PTGIS基因(校正后仍明显多个测试)参与。

AA的代谢途径,PTGIS或CYP8A1酶催化转换中发挥作用的前列腺素H2为环前列腺素(前列腺素I2) [49]。的前列腺素代谢途径参与了炎症反应(57的重要过程发展不同类型的癌症58AA)的多不饱和脂肪酸(PUFA) [59]。AA,含氧时,转化为产品,调解或修改炎症反应(59),因此,它可以激活或抑制致癌作用(相关的其他途径24,60]。除了炎症、代谢产物的生产来自PTGIS-mediated反应调节生理过程包括血管生成、凝固、增殖、免疫反应(24,57,61年]。

研究表明,PTGIS酶与癌症的进展(61年,62年]。关于头颈部鳞状细胞癌的类型(HNSCC)一项研究调查carbaprostacyclin (cPGI2)、稳定的PTGIS模拟和显示小的影响模拟HNSCC细胞系的细胞迁移。此外,作者建议PTGIS的影响与促进血管化的能力;PTGIS基因和蛋白质表达也被证明是减少HNSCC样品相比,非粘膜(63年]。

我们的研究结果对于降低PTGIS基因的表达和蛋白质在OSCC患者证实卡马乔et al .,谁表明,这个途径可以导致本研究口服致癌作用。减少PTGIS表达式可以调节其可能的抗肿瘤功能(61年),导致致癌作用。

除了PTGISCYP450总科的,其他基因参与了AA新陈代谢,等CYP2E1、CYP2J2 CYP2U1(KEGG, 2015),CYP4F12(52),而CYP4B1(64年)基因。环氧合酶(COX),花生四烯酸脂氧合酶(ALOX)和CYP450酶epoxygenases使用AA作为主要前体,生成类花生酸包括前列腺素,白细胞三烯,epoxyeicosatrienoic酸(缺钱)、和hydroperoxyeicosatetraenic酸(HPETEs) [65年]。

在这个新陈代谢,CYP2E1、CYP2J2 CYP2U1酶生成19-HPETE, CYP2J2生成的特点,CYP4F12花生四烯酸转化为cis-EET和dihydroxyeicosatrienoic酸(DHET) [53]。此外,兔子CYP4B1已被证明产生12 (R) -hydroxyeicosatetraenoic酸(12 (R) -HETE)和12-hydroxyeicosatrienoic酸(12-HETrE),炎症介质,从花生四烯酸NADPH-dependent地(64年]。虽然在人类CYP4B1所扮演的角色还不清楚,在癌症的社区,有一个潜在的治疗策略包括药物前体激活的CYP4B1转基因(66年]。

ALOX12酶还参与AA新陈代谢,调节生物过程包括血小板活化,诱导血管生成血管内皮生长因子(VEGF),细胞凋亡促进血管细胞的生存和控制细胞迁移和增殖49]。可以procarcinogenic ALOX12B酶,因为它将AA 12-HPETE和增加促炎细胞因子的编码基因的表达,如肿瘤坏死因子(TNF -α)[67年,68年]。

也代理在AA新陈代谢,ALOX12B和CYP2J2酶执行相同的函数生成12-HPETE和特点,分别从AA炎症通路的中介调节的瞬时受体电位(TRP)通道(47]。TRP蛋白质这个途径的阳离子通道激活12-HPETE和特点,属于分子传感器总科,允许检测环境刺激和促进了感官(69年]。OSCC细胞线被观察到的表达增加瞬时受体潜在草酸(TRPV1),这是由HPETE激活(ALOX12B-mediated反应的产物)。此外,TRPV1这些细胞过度与加速成长70年]。在我们的研究中,然而,在OSCC患者ALOX12B基因显示表达减少。

产生的代谢物来自AA新陈代谢CYP450, ALOX, PTGIS也采取行动,激活过氧物酶体扩散者激活受体(PPAR) [47]。这个途径促进转录因子的信号调节基因的表达参与脂质氧化、炎症、增生,细胞迁移相关肿瘤发生[71年- - - - - -73年]。在这项研究中,减少的表达CYP450,ALOX,和PTGIS基因可能与减少有关CYP27A1基因表达在口腔肿瘤研究,因为PPAR激活促进CYP27A1基因的表达。

CYP27A1酶代谢胆固醇(47]。胆固醇来源于维生素D3-dependent类固醇生物合成途径,它可以由CYP27A1代谢酶在初级胆汁酸合成,使用类固醇激素生物合成,也运营着CYP2E1酶,甚至针对类固醇的降解途径47]。

关于初级胆汁酸合成,但最近的研究显示,胆汁石胆酸类型显示显著对癌细胞的细胞毒性影响的文化。因此,它已经衰老的细胞和分子机制和抗肿瘤作用[74年]。的表达CYP27A1基因在这项研究中观察到可能导致减少初级胆汁酸合成,降低其抗肿瘤效应。

cyp类固醇生物合成中扮演关键性的角色,负责胆固醇合成的途径。在这个通路,维生素D3转化为calcidiol CYP2R1酶和随后在骨化三醇(1,25(哦)2D3),维生素D3的循环形式(75年),由CYP27B1酶(47]。骨化三醇可以调节的表达CYP2R1在OSCC基因,因此维生素D类似物可以潜在的治疗药物在OSCC进展的控制31日]。在我们的研究中,减少的表达CYP2R1基因在OSCC患者由于缺乏维生素D可以解释癌症,证明文献[76年- - - - - -78年维生素D),尽管尚未量化这些病人。

除了维生素D,其他类固醇类固醇激素生物合成的脂质(47),如睾酮、雄甾酮、雌激素和可的松,可以调节细胞信号来控制几个生理功能(47,79年]。

睾丸激素是由脱氢表雄酮(DHEA) CYP2E1-mediated反应(47]。一项研究已显示出抑制潜在的化学预防脱氢表雄酮化合物的化学致癌物和突变(80年]。在我们的研究中,减少的表达CYP2E1基因可能与OSCC的发展,可能通过减少脱氢表雄酮和其功能的抑制剂致癌物。

也代理在亚油酸新陈代谢,CYP2E1和CYP2J2酶使用亚油酸酯化合物(亚油酸)作为前体生成花生四烯酸,可以定向到AA的新陈代谢(47]。在我们的研究中,减少的表达CYP2E1和CYP2J2基因在OSCC可能导致增加亚油酸的含量。这是在协议与甘油二酯的影响结果石油(由亚油酸46.6%)在转基因老鼠携带c-Ha -拉原癌基因的人。这个研究表明,亚油酸的增加可以促进口腔癌发展(81年]。

除了催化氧化内源性化学成分如脂肪酸(arachidonic-AA和亚麻油酸),类固醇激素(睾酮),脂溶的维生素(维生素a和维生素D3),胆汁酸,CYP450还代谢各种化学外源性物质(包括药物、环境致癌物和胺(82年]。

外源性物质的氧化生物转化,包括药物和其他亲脂性的外源性化合物(83年),CYP行为在第一阶段,催化底物的氧化84年)和促进代谢活化的化学致癌物质通过CYP2E1的行动85年)、CYP4B1 CYP4F12酶(47,52,86年]。虽然我们的研究结果已经证明了的表达减少CYP2E1、CYP4B1和CYP4F12报告基因在OSCC,我们不能修改他们的酶活性,因为即使在低浓度,作为本研究观察到,这些酶可以生成激活致癌化合物。

除了CYP,单胺氧化酶B酶(MAOB)也在药物代谢行为。MAOB也是一个重要黄素酶调节血清素的代谢降解神经组织或目标组织(51]。MAOB行为,在含血清素的突触,随着ALOX12, CYP2J2, CYP4X1酶(47]。减少活动的毛可能会干扰的影响抗抑郁药物在含血清素的神经传递(87年)通过增加5 -羟色胺,它充当调解人的细胞分裂88年]。这种酶的抑制与血清素水平增加,随之增加有关结肠癌细胞增殖的肿瘤(89年]。我们的发现关于MAOB-reduced表达式在OSCC确证结果由陈和et al .,在咽癌90年]。

另一个重要MAOB-associated致癌作用机制是氨基酸的代谢如酪氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、phenylalaninein [47]。氨基酸有双重角色在细胞新陈代谢,蛋白质合成前体,如中间代谢物在其他生物合成反应。这些过程中断通常观察到癌症、丝氨酸和谷氨酰胺是最常见的氨基酸所使用的肿瘤细胞(91年]。氨基酸是用于机械mTOR(机械的雷帕霉素靶),这也是改变癌症(78年]。MAOB基因的表达模式在这个研究可以与氨基酸代谢的改变以及影响机械mTOR从而导致OSCC的发展。

MAOB还可以通过催化氧化脱氨基作用的生物类和外源性的化合物(49,92年),生成过氧化氢(H2O2)和乙醛,它能够诱导细胞死亡在多种人类肿瘤细胞系的文化。H2O2可以直接与分子和内生结构相互作用,导致氧化应激(92年]。除了MAOB, CYP450还参与氧化应激(9]和生产活性氧(ROS) (93年- - - - - -95年),从而导致DNA损伤和突变,导致原癌基因激活或抑癌基因失活和促进癌症(96年]。此外,氧化/ nitrosative压力研究表明它可能扮演了一个重要的角色在口腔癌症治疗切除是有效缓解氧化/ nitrosative负担,因为肿瘤形成氧化剂的主要来源(97年]。

ROS的消费来自烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)代数余子式CYP450微粒体(24,96年,98年,99年]。在类固醇生物合成,CYP2R1和骨化三醇合成CYP27B1酶可以调节氧化应激,充当激素干涉的ROS水平通过调节基因的表达调控属于抗氧化系统78年]。

此外,证据表明,活性氧的生产诱发VEGF-A(血管内皮生长因子一)基因表达One hundred.),与血管生成有关,可以促进肿瘤细胞的转移性增长101年]。此外,VEGF是必要的运输内皮细胞的多不饱和脂肪酸。因此,降低VEGF水平可以减少抗炎和血管生成因素的形成,参与过程,如氧化应激、内皮功能障碍、胰岛素抵抗,和生产环前列腺素(102年)(由PTGIS),内皮血管舒张(的一个重要因素103年]。

因此,减少表达的基因编码MAOB, CYP2E1 CYP2R1, PTGIS, CYP27B1,参与氧化应激可以调节细胞内的活性氧平衡/抗氧化剂和OSCC发展的风险。

5。结论

的微分表达式模式研究基因可以调节新陈代谢,有助于口腔鳞状细胞癌的发展。这些新陈代谢参与过程,如炎症,抑制致癌剂、脂质氧化,氧化应激,自噬,细胞凋亡,细胞分化和增殖,肿瘤发生,血管生成,血管舒张,导致肿瘤细胞的迁移和入侵在组织不同的组织学类型,促进转移。OSCC的重要代谢途径参与肿瘤发生证明在这个研究是花生四烯酸代谢,PTGIS酶的参与,更重要的微分表达式在肿瘤。进一步的调查,样本组的扩张,需要建立起的关系研究基因的表达模式和口腔鳞状细胞癌。

数据可用性

本研究中所有生成的数据或分析包括在发表的这篇文章;如果有必要使用的数据集和/或分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者感谢支持FAMERP / FUNFARME。他们也感谢援助在Heloisa克里斯蒂娜卡尔达斯IHQ评估。作者感谢金融支持“Fundacao德帕罗尽管Estado de Sao Paulo”-FAPESP过程2013/04923-6数量,以“Coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de含量比“斗篷,“慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府“-CNPq (310582/2014-8)。

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