葡萄糖和乳酸在胰腺癌运输:糖酵解代谢再现

文摘

膜转运蛋白完成重要作用在维持正常的细胞功能的健康。在癌症、转运蛋白同样促进肿瘤细胞增殖的典型的异常特征。胰腺导管腺癌是非凡的侵略性,及其代谢支持各种各样的膜转运蛋白。葡萄糖转运蛋白1是调节在胰腺癌中,使快速的细胞吸收葡萄糖,并有助于疾病的侵袭性和转移性能力。同样,糖酵解的机械,如丙酮酸激酶M2型和己糖激酶酶2,尤其活跃,最终导致乳酸和肿瘤的形成。乳酸渠道和转运蛋白包括monocarboxylate转运蛋白1和4,connexin43, CD147。与葡萄糖转运蛋白和糖酵解代谢乳酸运输使肿瘤细胞新陈代谢,有助于形成独特的肿瘤微环境在胰腺癌。这些转运蛋白可能作为潜在的治疗靶点。

1。介绍

胰腺导管腺癌(PDAC)是一个可怕的疾病的五年存活率为8% (1]。尽管正在进行研究,但很少有临床改善过去50年。一个熟悉的观察在许多癌症,包括PDAC,是一个深刻的重编程细胞新陈代谢。当这个重组涉及到过渡到有氧糖酵解,它通常被称为Warburg效应。与所有的细胞一样,能量形式的ATP来自葡萄糖。肿瘤表现出Warburg效应但不完全氧化葡萄糖的潜力。这个特性最近吸引了新的文献。因此,本文的重点是活跃在PDAC的代谢物运输车,即葡萄糖和乳酸的渠道。他们的角色在促进代谢异常、肿瘤微环境的形成,和可能的治疗意义进行了讨论。

2。糖酵解和葡萄糖转运蛋白

这几十年来一直众所周知,恶性肿瘤细胞需要高水平的血糖与正常细胞相比。在现象首先被奥托华宝在1920年代,糖酵解通常是ATP的主要来源,即使在富氧条件下(2]。这是现在被称为Warburg效应,它描述了使用低效的新陈代谢的癌细胞。进一步强调这个问题,代谢重编程被认为是一个新兴的“癌症的标志”2011年由Hanahan和Weinberg [3]。这个重组的可能的优势被广泛讨论,但Warburg效应和其他癌症代谢表型特征并不完全理解。必须有好处除了ATP生产癌细胞收到否则效率低下是什么意思。糖酵解中间产物作为核苷酸的前身,磷脂和其他生物分子通过磷酸戊糖途径(4]。因此,生物量的积累和形成的固体肿瘤癌细胞的作用至关重要。事实上,似乎不正常的新陈代谢可能本身驱动癌症恶化通过偏爱酶亚型,有利于合成代谢(5]。例如,丙酮酸激酶M2型和己糖激酶2,PDAC细胞糖酵解途径中的关键酶,有助于肿瘤的潜在入侵和转移能力(6,7]。提供代谢进一步体现在几个方面,有助于全身新陈代谢的“癌症综合症”可导致癌症特定肌肉和脂肪的浪费,影响或恶病质8]。导致PDAC恶病质的机制是复杂的,多种多样,但特异表达的新陈代谢起着很大的作用。恶病质是一个特别繁重的方面的疾病和死亡率大大有助于9]。类似的有害影响,糖酵解的使用消除了激进的氧物种生成的氧化磷酸化过程中(10,11]。这有助于保持可行的肿瘤细胞的基因型。

葡萄糖转运蛋白(过剩),属于溶质载体(SLC2A)运输的蛋白质家族,已知调解葡萄糖吸收的细胞(12]。过剩存在在许多组织整个身体和促进的角色。在PDAC GLUT-1已经被广泛地研究;因此本文的主要重点。GLUT-1组织葡萄糖高需求的表达,主要是进行糖酵解。这包括正常细胞,显示Warburg效应,如造血干细胞(13,14]。GLUT-1从而减轻了病原的第一步在代谢葡萄糖的跨膜运输15]。虽然GLUT-1负责基底细胞葡萄糖摄取要求很高,它扮演其他角色的核心肿瘤发生和缺氧(16]。GLUT-1提供急需的衬底来表达华宝表型的肿瘤细胞氧的存在。GLUT-1同样提供了葡萄糖的细胞在缺氧环境中执行无氧糖酵解。PDAC情况就是这样:肿瘤由酸度和缺氧和特征,在不同的部分,hyperperfusion由neoangiogenesis [17]。

3所示。基因表达在肿瘤缺氧微环境

实体肿瘤有潜力在否则缺氧微环境通过代谢未见在正常生理机能。有几个因素实益遵循局部缺氧,保护细胞不受压力,促进肿瘤的生长,包括低氧诱导因子(hif)。在PDAC HIF-1alpha功能上调蛋白质缺氧对生存至关重要的州(18]。HIF-1alpha多年一直得到广泛的研究和直接激活转录过剩,肿瘤细胞糖酵解的关键酶,血管内皮生长因子(VEGF)和其他蛋白质细胞增殖的关键(19]。值得注意的是,增加水平HIF-1alpha专门与表达增加有关GLUT-1允许上述通量的葡萄糖浓度梯度(20.]。除了HIF-1alpha, sirtuin蛋白表达增加1,赖氨酸和几个酶脱乙酰酶的目标,被牵连在增加GLUT-1表达式和胰腺肿瘤细胞的糖酵解重组(21]。在类似的方式,GLUT-3调节肿瘤细胞低氧胁迫下(22]。大规模的表达也是Ras和Src信号通路,这两者都是典型的胰腺肿瘤形成机制(23]。有两种对立的解释占GLUT-1的高表达,说明它的作用在缺氧和致癌途径(或两者结合由于二级微环境的变化):(1)葡萄糖用于细胞内葡萄糖的消耗过剩通过糖酵解途径和后续招聘使便利的交通使持续高代谢率,和(2)的表达增加GLUT-1允许加速糖酵解增加细胞内葡萄糖浓度超出正常的生理极限。两种机制解释GLUT-1发现的高水平以应对upregulation Warburg效应在简单的术语。在PDAC透明细胞变异,GLUT-1与细胞质糖原累积支持后来的假说(24]。然而只观察到24%的透明细胞特性研究PDAC肿瘤(25]。GLUT-1表达式也依赖胰岛素水平,和附带的PDAC可能导致胰岛素抵抗经常观察到和传播一个糖酵解表型(26]。

在这两种情况下,胰腺肿瘤的葡萄糖转运蛋白过表达与转录监管机构的其他操作的缺氧微环境的upregulation糖酵解酶。丙酮酸脱氢酶激酶1等关键检查点酶和乳酸脱氢酶控制HIF-1alpha沉默时,确认HIF-1alpha介导许多蛋白质的转录除了GLUT-1 [27]。此外,当HIF-1alpha和HIF-2alpha镇压,有一个减少葡萄糖的利用率和降低乳酸生产(28]。这对应于一个糖酵解的衰减。此外,它已经指出,抑制HIF-1alpha HIF-2alpha直接抑制肿瘤生长,入侵的能力,和胰腺癌细胞的迁移27,28]。HIF-2alpha,没有像HIF-1alpha彻底调查,已发现与β-连环蛋白相互作用,形成一个特别稳定的构象,特别是促进epithelial-to-mesenchymal过渡和某些肿瘤细胞的干细胞特性通过Wnt信号通路(29日]。作为这些因素引起的缺氧造成深刻的侵袭性癌症,他们作为预后标记也同样被认为是(见图1)。

4所示。组织缺氧的标志

增加HIF-1alpha sirtuin蛋白1的表达与贫穷有关总体生存PDAC [20.,24]。都导致GLUT-1增加。从力学上看,被迫过度GLUT-1由于hypoxia-mediated转录增加基质金属蛋白酶2 (MMP-2)的活动加速发展的入侵PDAC [30.]。低氧诱导因子的差别还会导致对这些tryptophanyl-tRNA合成酶(TrpRS)一直在研究结直肠癌和胰腺癌的预后意义31日]。TrpRS是在缺氧和表达下调可能函数与高转移性肿瘤的发展能力。除了增加GLUT-1水平,sirtuin蛋白1是与损失有关细胞周期和细胞凋亡调节器2(CCAR2),因此刺激无节制的增长和扩散21]。

尽管这些发现,周围有重大争议最近文献预后GLUT-1和PDAC之间的关系。大多数来源表明,高GLUT-1表情切除肿瘤的免疫组织化学分析对应于一个肿瘤大小大于2厘米(T2和更大),节点参与(N1),以及更短的整体病人生存(32]。深刻GLUT-1增加也一直在积极组织相关年级许多癌症的胆道系统,包括癌症的胆囊,胆管和肝胰管壶腹24,33]。细胞增殖,以ki - 67,也是相关积极GLUT-1表达式(34]。然而,其他人只找到相关性GLUT-1和穷人之间总生存期(35]。然而,有康科德GLUT-1和GLUT-3可能作为预后标记(36]。文献也同样划分对18 f-fluoro-2-deoxyglucose (FDG)吸收在正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET / CT);一些发现关联增加GLUT-1表达式(最大的标准吸收值34,35,37,38]。缺乏验证的比例是惊人的氟- 18 -去氧葡萄糖摄取的本质在PET / CT评估(39]。其他家庭的葡萄糖转运蛋白,如sodium-dependent葡萄糖转运蛋白(SGLTs)也一直在研究肿瘤使用免疫组织化学的映射(40]。值得注意的是,SGLT-2 PDAC细胞中表达;这直接影响由于SGLT抑制剂在预防进一步的可能使用细胞葡萄糖摄取。

5。乳酸运输和肿瘤基质

在氧化磷酸化的缺失,由此可见,糖酵解癌细胞与新陈代谢由葡萄糖的促进运输需要一个相应的促进释放糖酵解的终产物,乳酸。一种机制夫妇质子和乳酸射流通过monocarboxylate转运蛋白(mct) [41]。MCT家庭扮演着重要的角色在许多身体组织,包括红细胞、淋巴细胞),白色的肌肉,和肿瘤细胞;所有组织,通常进行糖酵解在有氧条件下(42]。尤其是MCT-1,最普遍的特定亚型在所有组织类型,有助于恢复细胞进行糖酵解的pH值通过质子流出43]。MCT-1相似的表达,GLUT-1关于组织本地化。未经中华人民共和国交通部协调在肿瘤发生,而且有用的更多glycolysis-driven中心实体肿瘤可以快速运输提供periphery-which一直通过neoangiogenesis二次灌注优VEGF表达hypoxia-with衬底(乳酸)完成氧化通过电子传递和氧化磷酸化44]。研究专门MCT-4胰腺癌细胞迁移有关,和MCT-1 MCT-4与入侵的能力(45]。最近CD147-also称为basigin-has被认定为一个监管机构的几个转运蛋白,包括MCT-1和MCT-4, CD147表达是由矩阵的合成金属蛋白在肿瘤相关成纤维细胞46,47]。事实上,致瘤性抑制体内CD147表达沉默时通过RNA干扰通过增加细胞内乳酸浓度抑制MCT-1和MCT-4表达在细胞轴承华宝表型(48]。进一步指出,CD147也一直与谷氨酰胺运输和钙信号,从而可以作为理想的治疗目标由于其作用在多个代谢途径(46,47]。

研究通过缝隙连接时,乳酸迅速退出癌细胞比质子,由多种细胞内highly-buffered基地(41]。细胞外乳酸因此被发现直接产生碱化rim pericellular周围的空间。这种微环境在肿瘤细胞的这个边缘进一步有利于肿瘤生长,尤其是有氧糖酵解的中间体提供肿瘤生物质能的构建块(10,41]。Connexin43 (Cx43),胰腺主管缝隙连接的一个组成部分,已被确认为乳酸的一个重要渠道,稳定和功能的一个组成部分,在细胞间的缝隙连接(41]。作为一个通道,Cx43促进肿瘤细胞增殖的碱性化一个酸性环境。乳酸是隔离远离肿瘤缺氧微焦点在发展中更好地灌注受体细胞,它可以作为氧化磷酸化的底物;这个模式的代谢物封存相似的行为MCT-1 MCT-4前面描述的那样。利用乳酸作为进一步氧化底物的第三个好处Warburg效应(10]。这些行动Cx43允许动态相互作用的糖酵解和氧化磷酸化,使胰腺癌细胞生长(49]。

除了乳酸作为渠道耗散,Cx43介导细胞癌症和肿瘤相关基质细胞之间的沟通。例如,胰腺星状细胞表达Cx43和1型胶原在扩散50]。Cx43的失调也已知平行胰腺癌的进展。在胰腺上皮内瘤(PanIN), Cx43本地化胰管细胞的基底膜(51]。随着肿瘤发生的发展,Cx43变得更加与周围的基质。Cx43通常存在于不同的磷酸化状态(52]。这些phosphoisoforms被认为反映Cx43的本地化,缝隙连接的开放,和能力参与epithelial-stromal沟通(51]。细胞外signal-related激酶(ERK)调节Cx43本地化和导致恶性肿瘤在生长因子刺激53]。为了进一步描述的关系,ERK和各种表皮生长因子表达水平增加PanINs [54]。这些研究结果相比,先进的胰腺肿瘤和癌症干细胞通常不表达Cx43、和缝隙连接功能中断(55]。这些变化在缝隙连接已经涉及到治疗的能力,在对新方法和考虑机制抵抗常规化疗。

6。结论

转运蛋白发挥使便利的作用描述PDAC肿瘤细胞的新陈代谢。有很多证据表明,葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的过度积极影响肿瘤的生长,增加死亡率。改变葡萄糖处理由肿瘤细胞可能代表一个系统性癌症综合症,有助于深刻侵略性肿瘤的症状如PDAC中找到。值得注意的是,乳酸的排出和本地化必要通过创建一个理想的肿瘤微环境对肿瘤发生。有多种转运蛋白参与重组的新陈代谢PDAC,包括GLUT-1 MCT-1和4,CD147、Cx43;都可以作为潜在的治疗目标,特别是当与标准疗法相结合。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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