致命的肺出血的危险因素在阶段3 b / C同步放化疗后肺鳞状细胞癌患者

文摘

我们旨在识别致命的肺出血-(英尺小时)相关风险因素在3 b / C阶段肺鳞状细胞癌患者(SqCLC)的同步放化疗(C-CRT)。医疗记录505年第三阶段b / C SqCLC病人66 Gy可用的并发化疗与放疗+ 1 - 3循环预处理胸电子计算机断层扫描进行回顾性分析。主要终点是FPH-related风险因素的识别。检查因素包括基底病人和肿瘤特征与特定的强调肿瘤气蚀(TC)状态,肿瘤大小(TS)和空泡尺寸(CS),肿瘤体积和空泡体积(电视和简历),相对空泡尺寸(RCS = c / t),和相对空泡体积(RCV =简历/电视)。英尺小时出现在13例(2.6%)患者,其中12个(92.3%)被诊断出C-CRT≤12个月。所有英尺小时患者被诊断为TC (N = 60):类属特异性的英尺小时发生率:21.6%。TC (P < 0.001)是唯一的独立因素与英尺小时多变量分析的风险更高。进一步分析限于TC病人表现出RCV > 0.14(37.5%比11.1% RCV≤0.14;P < 0.001),主要的RCS组(分别为31.0%和19.0%,最低RCS小0%;P = 0.008),基线咯血(26.3%比13.6%没有咳血; P=0.009) as the independent risk factors for higher FPH incidence. FPH was an infrequent (2.6%) complication of C-CRT in stage 3B/C SqCLC patients, but its incidence increased to 37.5% in patients presenting with TC and RCV>0.14. Diagnosis of >90% FPHs ≤12 months of C-CRT stresses the importance of close and careful follow-up of high-risk patients after C-CRT for multidisciplinary discussion of possible invasive preventive measures.

1。介绍

生存优势,III期随机对照试验设置同步放化疗(C-CRT)作为标准治疗决定不实用的III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者(1,2]。然而,单独建立C-CRT / RT的优越性和顺序,或者split-course CRT模式无疑是在正常组织并发症发生率明显增加的成本,尤其是RT-induced食管炎和肺炎3,4]。

另一个严重但低估了RT或C-CRT NSCLC的并发症是致命的肺出血(英尺小时)发生率为1.5 -3.5%,所有患者(5,6]。然而,这在空泡率可能会增加到36%鳞状细胞肺癌(SqCLC) [5,6]。英尺小时同样被记录在非小细胞肺癌发生支气管内近距离放射疗法(7,8),立体定向RT (9,10,抗血管新生疗法(11,12]。有趣的是,尽管它危及生命的本质,到目前为止,FPH-related CRT后危险因素研究了583年只有一个研究阶段2 - 3 NSCLC患者的Ito et al。6]。整体英尺小时发生率是2.1%在这项研究中,与SqCLC组织学和空化(TC)肿瘤大小是英尺小时的重要伙伴。然而,呈现全面解释结果的困难,作者没有提供的信息,每一部分剂量的RT, CRT的确切类型,和化疗的细节,可能大大改变英尺小时率。此外,减少统计力量,风险最高的SqCLC组TC和英尺小时发生率占整个研究人口只有34.7%。

参照没有专属的大型SqCLC系列,现在进行了回顾性研究,进一步探讨FPH-related风险因素后确定的C-CRT群体的连续治疗阶段3 b / C SqCLC病人。

2。患者和方法

2.1。研究人群

执行机构的数据库搜索来确定所有病人C-CRT为阶段2007年1月至2014年12月3 b / C SqCLC根据美国癌症联合委员会(8。)和符合以下标准:18 - 80岁;可用的诊断胸部电脑断层摄影术(CT);¹⁸pet - CT机F-fluorodeoxyglucose正电子发射计算机断层();东部合作肿瘤组(ECOG) 0 - 1的性能;可用pre-C-CRT脑磁共振图像,处理图表、RT和化疗和医院计算机数据集;至少1并发化疗周期管理;RT /化疗之前,没有历史。不足患者伴有恶性胸膜、心包积液,肺,心脏,肾,或肝脏功能和血细胞计数/化学和那些接受抗血管新生治疗后复发C-CRT被排除在外。之前的研究机构审查委员会批准的任何病人信息的集合。

2.2。同步放化疗

所有患者治疗三维适形(比较)或调强RT (IMRT)。RT目标体积定义和治疗技术和器官剂量限制利用风险在这里被Topkan等人在其他地方(如前所述13]。短暂,所有患者接受总剂量66 Gy RT在33个分数和1 - 3周期Vinorelbine顺铂+ 1、多烯紫杉醇/紫杉醇(紫杉烷),或依托泊苷。标准管理支持和有症状的护理措施。

2.3。致命的肺出血的定义

英尺小时被定义为肺出血导致不可避免的在24小时内死亡的发生尽管任何类型的干预,原因除与肿瘤恶化,感染或创伤。

2.4。评估肿瘤的空化

TC被定义为存在的气体腔内的原发肿瘤质预处理胸部CT扫描,这提出了一个重要的危险因素英尺小时后C-CRT [6]。因此,所有患者的胸部CT扫描基线评估一位经验丰富的放射肿瘤学家在空泡肺肿瘤(外星人)为了确定存在/ TC和划定的边界coregistered CT扫描诊断和规划。如果TC multiloculated在电视,所有单独的TC卷相结合,视为一个简历。TC的存在状态,最大的原发肿瘤的大小和数量和TC,和它们的相对比率进行评估潜在的肿瘤相关的基线特征可能与英尺小时诊断。

2.5。统计数据

我们主要目的是识别英尺小时的发生率及相关危险因素在最终C-CRT阶段3 b / C SqCLC病人。可评价的风险因素包括年龄、性别、ECOG性能、吸烟史和持续时间,肿瘤阶段和位置,基线咳血,> 5%体重状况在过去的6个月,基线贫血和TC地位,最大的原发肿瘤的大小和数量和TC和它们的相对比率,RT技术,和并发化疗协议和周期。

TC的最大直径和原发肿瘤可能并不总是反映各自的真正的卷,因为重大的变化在他们的形状和剩下的两个维度,我们创建了一个新颖的TCs容积方法分类,而伊藤的分类只是利用比较分析(6]。因此,我们描述和测量肿瘤(电视)和TC (TCV)卷分别为每个病人利用诊断胸部CT扫描和定义了相对空泡体积(RCV)作为TCV /电视比进行进一步的分析。同样地,最大的原发肿瘤(TS)和TC (TCS)尺寸测量和相对空穴大小(RCS)计算为每个病人TCS Ito / TS率的TC分类:最低:RCS < 0.25,小:RCS≥0.25但< 0.50,主要:RCS≥0.50。

意思是,中位数,和范围被用于定量变量,而频率分布是用来描述分类变量。频率分布比较采用卡方检验,学生的学习任务,皮尔森的精确测试,或枪兵的相关性。接受者操作特征(ROC)曲线分析是用来识别潜在的截止值为连续变量,如RCS和RCV,分层患者分为独特英尺小时风险组。确切概率法和逻辑回归测试是用于单变量和多变量分析,分别。多元分析只包括单变量分析的变量表现出意义。一个双边p值< 0.05被认为是显著的。

3所示。结果

现在的数据库搜索确定505阶段希望/ C SqCLC患者符合入选标准协议。基线人口统计学和治疗特点描述表1。所有的病人中,16.2%是老年(> 70岁)。吸烟史是出现在93.9%的患者中吸烟时间28包/年(范围:0 - 132)。Cisplatin-Vinorelbine紧身上衣是最常使用的化疗(49.8%),和75.1%的患者能够接收所有化疗3规定课程在rt,基线咳血,王> 5%在过去的6个月,和贫血明显在29.9%,21.8%,和35.6%的情况下,分别。TC在60例(11.8%)病人中被诊断。

平均随访时间为28.3个月(范围:24.1 - 32.5),英尺小时17例(3.4%)患者的诊断。然而,13(2.6%)被认为是真的英尺小时,作为进步的主要肿瘤入侵的主要血管明显在剩下的4例。英尺小时都诊断与TC 60个人,占整个英尺小时这组发生率21.6%。从C-CRT英尺小时诊断的平均时间为4.4个月(范围:2.3 - -13.1),8例(61.5%),4(30.8%)和1(7.7%)例被诊断出在6,6至12日分别和C-CRT > 12个月。

单变量分析的结果发现肿瘤中央位置(r²= 0.23;P = 0.026),基底咯血(r²= 0.38;P = 0.032)和TC (r²= 0.91;P < 0.001)显著相关的更高的英尺小时风险在整个研究人口(表2)。多元分析的结果限制在这些共发现了TC (P < 0.001)作为独特的因素保持其独立的重要联系英尺小时风险(表2)。

为了识别特定群体(s)英尺小时最高的风险,我们限制进一步的分析与TC (N = 60)患者,因为所有英尺小时在这组(表诊断3)。单变量分析之前,我们首先寻找重要的可用性截止(s) TS和TCS,电视,TCV, RCS, RCV TC病人可能风险分层成独特的英尺小时组。为了这个目的,我们进行ROC曲线分析,结果显示只有一个重要的截止值在0.14点(RCV曲线下的面积= 87.3%;灵敏度:80.7%;特异性:77.8%)没有对其他变量(图进一步识别的否决1)。因此,这些变量的值是利用中位数在进一步的分析。然后,rcs列为最低(N = 10;16.7%)、小(N = 21;35.0%),主要(N = 29;48.3%)根据Ito的方法(6]。主要的RCS集团似乎英尺小时最高(31.0%),其次是风险小(19%)和最低RCS组(0%)(P = 0.008)。最后,我们一分为二TC病人分成两组根据他们的传真:第1组(N = 36): RCV≤0.14和2组(N = 24): RCV > 0.14。比较分析表明,英尺小时显著更高的风险相比,组2组1(分别为37.5%和11.1%;P < 0.001)。在其他因素中,只有演示与基线咳血似乎英尺小时更高的风险显著相关(分别为26.3%和13.6%;P = 0.007)(表3)。多变量分析的结果限制在伊藤的团体,RCV组,每个因素和咳血状态显示,保留其独立的重要联系英尺小时风险,RCV分组是最强的分层因素根据相关多元假定值(表3)。

4所示。讨论

结果我们目前大型回顾性研究505年第三阶段b / C SqCLC证明后整体英尺小时风险明确C-CRT是2.6%。TC被发现独特的独立风险因素预测英尺小时在整个研究人口英尺小时在TC (N = 13)确诊患者(N = 60)在这个群组英尺小时21.6%的风险增加。合成限制分析TC队列另外发现了咳血,伊藤的主要TC类,和RCV > 0.14英尺小时更高风险的重要预测因子在这个特殊的群体,RCV > 0.14是其中最强的因素。

我们现在研究的主要目标是确定的关键因素可能有助于识别患者明确C-CRT后英尺小时风险最高。肿瘤的迅速回归,支气管和/或血管壁坏死,或血管内皮异常后胸RT / C-CRT可能导致bronchovascular瘘。推而广之,它是理性假设RT和在更大的程度上C-CRT的潜在原因英尺小时关于证明的角色RT-induced bronchovascular瘘和血管异常英尺小时发病机理(14- - - - - -16]。然而,排除Ito的单一研究et al。6),所有先前的研究集中在非小细胞肺癌患者的危险因素进行抗血管新生疗法,如贝伐单抗、舒尼替,索拉非尼17- - - - - -19这些代理),展示了一个明确的联系,增加了风险主要在non-SqCLCs英尺小时。尽管英尺小时出现高达50%的非小细胞肺癌患者支气管内近距离放射疗法(7,8,16),调查集中在其发病率及相关危险因素后RT / C-CRT稀缺,报告发病率1.5 - -3.5%范围(5- - - - - -7,20.]。然而,这在空泡率可能会增加到36% SqCLCs [5,6]。因此,访问基础和临床证据的动机我们进行本研究确定候选人可能需要治疗定制在后续通过进一步解决英尺小时的发病率和危险因素尤其是独家SqCLC病人标准C-CRT阶段3 b / C疾病没有抗血管新生疗法在治疗的任何阶段。

我们研究的第一个重要的发现是一个非常强大的和独立的协会的展览TC的存在和英尺小时之间的风险(N = 13) C-CRT之后,这样虽然英尺小时总发病率为2.6%人口在整个研究中,这个值增加到21.6%在TC队列没有英尺小时诊断non-TC组(0%)(P < 0.001)。英尺小时率增加TC队列的确切机制尚未阐明,但肿瘤细胞血管侵犯和相关瘤内缺血曾被报道是常见的空泡特性SqCLCs [21),导致英尺小时破坏肿瘤血管异常通过一些转录因子和血管生成细胞因子的分泌,如低氧诱导转录因子和血管内皮生长因子(22]。不管英尺小时的确切原因是什么,这里的2.6%英尺小时发病率报告协议好,证实了先前报道的发病率分别上涨2.3%和2.1%在Phermanbucq [20.和伊藤的6CRT研究)。此外,我们目前的研究结果表明,TC的独特因素与英尺小时增加有关风险不仅支持对伊藤的观察的3英尺小时SqCLC子群与TCs还明确提出SqCLC +英尺小时TC组合的主要风险因素出现后明确C-CRT。

因为所有患者被诊断出13英尺小时60 TC,我们的二次分析限于TC人口显示3额外重要的发现在这个特定的群体:(1)咯血英尺小时的重要关联,(2)确认效用的Ito的3有规则的RCS-based英尺小时危险分层方法,和(3)示范的大型RCV > 0.14小说作为一个独立的体积英尺小时更高风险的预测。首先,与前者相比研究Ito et al。6),不能透露基线之间的显著的交互咳血和英尺小时风险,基线之间的重要关联咳血和更高的英尺小时风险证明这是一个新发现。虽然很难将这种差异分配给固体原因,两种统计方法之间的差异可以解释的。在伊藤的研究中,作者分析有限整个人口,包括不同的组织学和阶段,没有尊重他们的TC状态。相比之下,因为tumoral血管侵蚀咳血是一种常见的原因和TC特别是在当地积极SqCLC [23),我们进一步分析了基线之间的交互咳血和TC状态在我们独家阶段3 b / C SqCLC患者呈现TC。虽然还需要进一步的验证,目前强大的协会在统计上显示更多的动力大SqCLC队列可能表明,作者可能错过了机会在这个特定的问题上达到统计上显著的结果。

考虑Ito的RCS和小说RCV分组系统,我们的结果不仅支持对伊藤的系统在某种程度上,但另外证明TC病人的分组根据RCV截止0.14是最强的预测更高的英尺小时风险的患者组(RCV > 0.14 37.5%和11.1%为RCV≤0.14;P < 0.001)。现在的方法是明显不同的利用Ito et al。6]。从手稿透露,伊藤的研究小组利用任意的碎屑在0.25和0.50分,而不是使用那些获得更客观的分析方法,如ROC曲线分析。事实上,因为我们无法定义一个重要截止的RCS ROC曲线分析,我们相信我们的确认结果为RCS仍应被谨慎和重新考虑进一步的研究。相对,呈现三维容积方法和使用无疑更客观的ROC曲线分析结果似乎比Ito更机密的任意分层线性的度量方法。因为肿瘤和TCs自然三维体积结构,利用一维的最大直径的端点措施通常会把风险高估或低估的结果,因为这种方法不关心的其他决定因素体积计算,也就是说,其他两个尺寸和形状的兴趣。相比之下,代表一个可复制的和更可靠的方法,本研究使用的容积测量照顾两个人的形状和所有三维电视和TCV以同步的方式。

最后重要的诊断是当前研究的结果相应的8(61.5%)和12(92.3%)的全部13英尺小时C-CRT的6 - 12个月内。呈现比较不幸的是,这两项研究不可能,伊藤集团没有提供任何信息之间的间隔CRT和英尺小时诊断6]。然而,Phernambucq等人报道2英尺小时1月C-CRT [20.]。Dingemans表示等人在第一阶段研究个性化,isotoxic加速C-CRT报道1英尺小时C-CRT[4个月的24]。同样,Llandau等人报道3英尺小时在1,4.5,14个月的C-CRT 1/2期试验的isotoxic dose-escalated C-CRT [25]。,这些结果显示英尺小时作为一个早期事件后C-CRT并推荐高危患者的小心密切随访,至少对于C-CRT的头12个月。适当选择这种方法可以防止FPH-related死亡高风险患者通过及时采取了预防措施,如计划post-C-CRT手术可切除的肿瘤周边不管他们的节点状态或栓塞经皮支气管动脉栓塞(26,27]。

目前的研究也有其缺点。首先,常见到任何single-institutional回顾性分析,一些不可预知的偏见可能影响我们的结果。第二,尽管整个大型队列大小、诊断的英尺小时完全由只有60个病人TC的小组我们这些患者分层进一步风险的能力有限群体利用递归分区分析方法根据英尺小时的陪同重要预测因子:基线咳血和RCV状态。然而,尽管有这些限制,这是第一个研究来识别相关的因素显著增加英尺小时后风险相对同质C-CRT协议在一个大的专属舞台3 b / C SqCLC从不接受抗血管新生疗法的患者在治疗的任何阶段。

5。结论

这一机构大型队列研究的结果清楚地表明,预处理TC的存在是相对罕见但致命的独特的独立预测指标英尺小时后明确C-CRT在3 b / C阶段SqCLC病人。此外,分析限制在TC队列另外展出RCV > 0.14,用英尺小时发生率为37.5%,是最显著的危险因素英尺小时post-C-CRT期间出现。最后,诊断绝大多数的英尺小时(92.3%)前12个月C-CRT强烈提示关闭和谨慎随访的患者对这种致命并发症等多学科的讨论可能的入侵预防措施计划post-C-CRT栓塞手术或经皮支气管动脉栓塞。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Erkan Topkan和Ugur Selek导致概念和设计的研究和写作手稿。Yurday奥兹德米尔,阿里·a·贝森Huseyin Mertsoylu,贝赫那a Yildirim高山Findikcioglu, Ozgur Ozyilkan,和Berrin Pehlivan导致了收集和汇编的数据。Erkan Topkan Yurday奥兹德米尔,Ozan c·古尔阿里·a·贝森Huseyin Mertsoylu,高山Findikcioglu, Ozgur Ozyilkan,和Berrin Pehlivan导致了数据分析和解释。所有作者同意最后的手稿。

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