同型半胱氨酸和消化道癌症风险:剂量反应分析

文摘

背景。一个碳代谢的关键组成部分,同型半胱氨酸是remethylation的重视。许多流行病学研究已经评估了同型半胱氨酸与消化道癌症的风险,但结果是不一致的。客观的。我们的荟萃分析的目的是评估同型半胱氨酸和消化道癌症风险之间的联系。方法。全面进行搜索PubMed和Embase,科克伦,科学和Web数据库到9月25日,2018年,识别相关的研究。13个研究包括在分析中。优势比(ORs)及其相应的95%置信区间(95% CIs)被用来估计的强度之间的关系同型半胱氨酸和消化道癌症的风险。结果。池或消化道癌症风险的患者血同型半胱氨酸水平与最低的最高类别分类为1.27(95%可信区间,1.15,1.39),没有观察到显著的异质性(P= 0.798,我²= 0.0%)。此外,剂量反应分析显示,每5μ同型半胱氨酸mol / L增加消化道癌症的发病率增加了7%。结论。一般来说,我们的研究结果表明,高同型半胱氨酸与消化道癌症的风险更高。也就是说,同型半胱氨酸浓度可能是一个潜在生物标志物消化道癌症的发生。

1。介绍

消化道癌症,指恶性胃肠道疾病,主要包括食管、胃、结肠直肠癌,仍然是主要的公共卫生负担。根据2012年Globocan估计,结肠直肠癌的标准化发生率,胃癌,食道癌和第三,5^th分别,8日最常见的肿瘤,占新癌症病例的19.7%。胃癌,列为第三癌症死亡的首要原因,每年导致723000人死亡在两性世界各地。总的来说,消化道癌症是由于癌症死亡率的22.2%,导致每年有1817000例癌症死亡(1]。

先前的研究已经发现,DNA甲基化在许多癌症的发展变化,有一个链接到癌症(2]。甲基化或hypomethylation,一个碳代谢产物发挥重要作用,可以观察到在各种恶性肿瘤,包括胃、食管、结肠直肠癌(3,4]。如果可以找到反映细胞的甲基化状态的物质,能找到这些癌症在早期阶段和数以百万计的人可以欺骗死亡和长寿的生活。一个碳代谢反应主要包括两个生物过程:嘌呤和嘧啶的合成,为DNA复制和修复是必要的,和合成S-adenosylmethionine(山姆),一个甲基供体的甲基化反应,包括DNA、RNA和蛋白质甲基化。同型半胱氨酸甲基化的十字路口,remethylation transsulfuration通路,是一种重要的组件在一个碳代谢。S-adenosylhomocysteine产生同型半胱氨酸S-adenosylhomocysteine催化的水解酶,这是一个可逆反应。因此,同型半胱氨酸在本质上是与细胞的甲基化状态。蛋氨酸合成酶remethylating生产蛋氨酸的同型半胱氨酸,使用甲基甜菜碱,或从5-methyltetrahydrofolate,来自5的新陈代谢,10-methylene tetrahydrofolate 5, 10-methylene tetrahydrofolate还原酶。transsulfuration通路,同型半胱氨酸生产胱硫醚、半胱氨酸的生物合成的前体,催化维生素B6-dependent胱硫醚β合酶(5]。转氨作用的途径包括同型半胱氨酸生成蛋氨酸可以影响叶酸和维生素B12 (6]。缺乏叶酸和维生素B12的第一块的反应同型半胱氨酸remethylation,第二,块同型半胱氨酸分解代谢的合成减少山姆(7]。叶酸和消化系统癌症之间的关系讨论了各种研究,但流行病学数据不一致(8- - - - - -12]。此外,许多研究把重点放在了维生素B的影响在消化道癌症的风险13]。研究发现,总同型半胱氨酸浓度可以代表一个碳代谢相关的营养,尤其是叶酸和维生素B (14]。

同型半胱氨酸被广泛研究的心血管疾病和中风一直被认为是一个潜在的风险因素,冠状动脉血管疾病,缺血性心脏病和其它血管闭塞性疾病(15,16]。此外,同型半胱氨酸对癌症的影响也进行了讨论。到目前为止,一些流行病学研究也评估同型半胱氨酸的关系消化道癌症的发病率,但结果是不一致的。例如,数据从莉娜王et al。17和米勒et al。18)表明,增加消化道癌症的发生在同型半胱氨酸水平较高的人比那些较低的水平。然而,关于这个主题的一些研究显示无意义的增加消化道癌症的风险最高的人群的同型半胱氨酸水平(19,20.]。一个荟萃分析由科林等人证明了血液总同型半胱氨酸和前列腺癌之间的关系(21]。许等人写的另一个荟萃分析发现,高血同型半胱氨酸水平增加胃癌风险(22]。

基于碳的同型半胱氨酸代谢的核心作用,其在心血管疾病的预测作用,和现有流行病学研究和统计力量不足的矛盾在许多主要的研究中,我们选择研究同型半胱氨酸在消化道癌症的作用。荟萃分析进行评估的证据文献之间的关系血同型半胱氨酸水平和消化道癌症的风险,并进一步评价剂量反应关系。我们希望能提供一个基础的使用同型半胱氨酸作为消化道癌症的肿瘤标志物。

2。材料和方法

2.1。搜索策略

我们进行了一次全面、计算机文献检索PubMed、Embase,科克伦,科学和Web数据库相关的流行病学研究,目的是研究同型半胱氨酸和消化道癌症之间的联系9月25日出版,2018年。使用的关键词如下:(1)胃肠肿瘤、结直肠肿瘤,结直肠癌,结肠癌,结肠肿瘤、结肠癌,结肠癌,结肠肿瘤、结肠癌癌、结肠癌、直肠肿瘤,直肠癌,直肠癌、直肠肿瘤,直肠癌、直肠癌,食管肿瘤、食管癌,食管肿瘤,食管癌,胃肿瘤、胃癌、胃肿瘤、胃癌、胃肿瘤、胃癌、胃肿瘤,和胃部癌;(2)同型半胱氨酸,2-amino-4-mercaptobutyric酸、hcy、血浆总高半胱氨酸水平,半胱氨酸。此外,引用有关原始报告也被审查和hand-searched。没有强加的限制。我们也努力联系的作者主要研究附加信息。我们的分析不包括未发表的报告。

2.2。研究选择

研究被认为符合我们的分析是否符合以下标准:(1)研究设计病例对照和队列研究,调查了同型半胱氨酸和消化道癌症发病率之间的联系;(2)文章是用英语写的;(3)比较两组(癌症组和对照组)包括在这项研究中;(4)综述的结果,发病率的风险数据的单变量或多变量分析,95% CI当比较最低的最高水平的同型半胱氨酸的水平。

排除标准如下:(1)文章仅由一个概述和总结(没有数据);(2)动物研究;(3)相同的人口在另一项研究中;(4)研究和不完整的数据。

2.3。数据提取

两位作者独立提取所有的数据根据选择标准和所有项目达成共识。如果有分歧,另一个作者将重新评估这些文章。所有数据使用一个标准化的数据收集形式提取。研究特征记录如下:(1)第一作者的名字和出版;(2)癌症类型;(3)研究和研究设计的位置;(4)病例数和控制;(5)测量方法;(6)病例的性别和年龄;(7)源的控制; (8) ORs from the most fully adjusted model for the highest homocysteine compared with the lowest homocysteine and their corresponding 95% CIs; and (9) confounders adjusted for in multivariate analysis. Homocysteine was expressed uniformly asμmol / L。

我们使用了一个叫做Newcastle-Ottawa-Scale (NOS)来评估合格的质量研究。号,根据三个方面研究进行了评估,包括选择、可比性、病例对照研究和测量的接触或队列研究的结果。号规模范围从零到九星。研究与≥6星将被视为一个高质量的研究(31日]。

2.4。统计分析

优势比及其相应的95%置信区间是用来测量的强度之间的关系同型半胱氨酸和消化系统癌症的风险。Q-test和我²(不一致性指数)统计计算量化总变异的比例由资格之间的异质性研究[32]。一般来说,P< 0.05与异质性在符合条件的研究,和随机影响模型(DerSimonian和Laird方法)是合适的计算总结风险估计。否则,固定后果模型(Mantel-Haenszel方法)是首选。此外,我²表示强烈的研究之间的异质性和值> 50%我²值< 25%建议没有明显的异质性33]。我们还进行了影响分析其中一个研究是省略了,其余的影响进行了分析调查一个整体研究的结果。潜在的发表偏倚评估使用的证据Begg的漏斗图和食叶蛾的线性回归测试P< 0.05代表重大发表偏倚(34,35]。所有统计分析使用占据软件(版本12.0,美国)。

估计相关的趋势或同型半胱氨酸浓度升高,我们进行了剂量反应分析使用方法推荐的格陵兰岛和Longnecker [36)和公开占据代码写的奥尔西尼et al。37]。至少3定量风险类别的同型半胱氨酸与相应值或平均值的同型半胱氨酸为每个类别,病例分布和noncases,口服补液盐及其相应的95% CIs是必要的分析。假设研究没有报告中值或平均值的浓度,我们使用了每个类别的中点。如果开放式最高或最低类别,每个类别的中点被假设估计类别的宽度是一样的下一个相邻的类别。剂量反应结果提出了5μmol / L增量。

3所示。结果

3.1。特性的研究

搜索策略,792引用了PubMed、Embase,科克伦,科学和网络数据库,其中37个合格的研究被认为是潜在的价值;然后,我们检索全文进行进一步的评估。根据入选标准,24的37文章随后被排除在荟萃分析(11不报告或和/或95%可信区间,7不是用英语写的,2是会议文章,2报告数据在相同的人口,和2缺乏信息详细分析)。最后,文章[138,17- - - - - -20.,23- - - - - -30.)(4嵌套病例对照研究病例对照和9)满足我们入选标准(图1)。这些研究提出了在表的详细信息1。

3.2。总体和子群的结果

multivariable-adjusted口服补液盐为每一个学习和所有研究结合为最高与最低类别的同型半胱氨酸水平在图所示2。池或消化系统癌症的最高与最低类别的血同型半胱氨酸水平是1.27(95%可信区间,1.15,1.39),没有观察到显著的异质性(P= 0.798,我²= 0.0%)。因此,我们利用固定后果模型来分析协会。观察消化道癌症的发病率显著增加患者高同型半胱氨酸水平与低水平组相比,从数据。

首先,在研究设计的亚组分析,或为1.16 (95% CI, 0.99 - -1.37)嵌套病例对照研究和1.33 (95% CI, 1.18 - -1.49),病例对照研究。我们进一步分析结果研究地点:研究在亚洲(OR = 1.33;95%置信区间:1.18,1.49)和美国(OR = 1.38;95%置信区间:1.05、1.80)表明,高同型半胱氨酸与消化系统癌症的增加发生在人们生活在亚洲和美洲。然而,我们并没有看到这种效果在欧洲(OR = 1.06;95%置信区间:0.87,1.30)。此外,癌症类型的亚组分析显示结直肠癌风险与同型半胱氨酸水平呈正相关(OR = 1.27;95%置信区间:1.14,1.41),而食管癌的关系变得较弱(OR = 1.31;95%置信区间:0.89,1.93)和胃癌(OR = 1.27;95%置信区间:0.98,1.64)。 Of the 13 articles, 3 articles measured homocysteine in serum (OR = 1.26; 95% CI: 0.91, 1.74), and 10 articles measured homocysteine in plasma (OR = 1.27; 95% CI: 1.15, 1.40). Additionally, in the subgroup analysis of method of measurement, the positive association was still significant in studies using HPLC (OR = 1.29; 95% CI: 1.6, 1.44), while the association was not significant in studies using GC-MS and FPIA. Details can be seen in Table2。

3.3。剂量反应分析

只有5篇文章(17,20.,25,28,29日)由6比较从所有13探索之间的剂量反应关系的研究都有资格同型半胱氨酸的浓度和消化系统癌症的风险。摘要或每5μmol / L的增加同型半胱氨酸是1.07 (95% CI, 1.01 - 1.19)(图3),显示每个5μmol / L的增加同型半胱氨酸与消化系统癌症发生的风险高出7%。

3.4。影响分析

评估结果的稳定性,我们执行影响分析的一个研究是省略了每一项我们计算合并口服补液盐的研究。分析表明,其结果是主要影响之研究。蒋介石et al .(图5)。排除研究后,池或为1.24 (95% CI, 1.08 - -1.43),表明没有变化的方向效应表明我们荟萃分析的稳定性好。

3.5。发表偏倚分析

Begg的漏斗图和食叶蛾的测试进行了评估研究的发表偏倚。漏斗图的形状看起来对称(图4)和P症的测试是0.59 (P> 0.05),这表明没有发表偏倚的存在。

4所示。讨论

的基础上合用或荟萃分析,高同型半胱氨酸的人更有可能患消化道癌症。根据影响的分析,我们可以看到,删除后之研究。蒋介石et al .,汇集或大大改变了大多数,但趋势并没有改变,这说明我们的结果的稳定性。本文的其余部分包含在我们的分析分类由三个或三个以上的同型半胱氨酸水平类别,但之研究。蒋介石等人同型半胱氨酸水平分为两类(高和低),这可能是有重大影响的原因集中的结果。此外,剂量反应分析进一步证明了积极的同型半胱氨酸对消化道癌症的影响:每5μmol / L的同型半胱氨酸浓度的增加增强发展中消化系统癌症的几率7%。

在研究设计分层时,积极的同型半胱氨酸和消化系统癌症风险之间的联系只在病例对照研究,在嵌套病例对照研究较弱。这样的结果可以解释因为很难区分接触的时间序列和发生的疾病,因为回顾性病例对照研究的性质。此外,根据位置的亚组分析,同型半胱氨酸水平升高似乎更有预测价值对消化系统癌症的人生活在亚洲和美洲。此外,在单独的癌症类型的分析,积极同型半胱氨酸和消化系统癌症风险之间的联系是弱在食道癌和胃癌。结果的差异可以归因于这样一个事实,有有限的研究同型半胱氨酸的关系,食道和胃癌症风险,总结影响影响稳定。因此,需要更多的研究来证实我们的结论。

正如我们所知,失控的基因表达和基因组完整性的主要表观遗传不平衡机制是DNA甲基化是肿瘤形成的原因38]。DNA甲基化是在诊所最相关的表观遗传特性,一个甲基的共价CpG的胞嘧啶二核苷酸。广泛的hypomethylation和通常unmethylated基因启动子甲基化CpG岛被认为是最常见癌症表观遗传学改变的研究,影响基因的稳定性和功能。当肿瘤抑制基因的启动子区域hypermethylated,可以抑制其表达,导致基因突变和细胞增殖增加。此外,研究表明甲基化可能在错配修复基因的启动子区域hMLH1零星的结直肠癌患者和微卫星不稳定,可作为治疗和预后的基础(39,40]。所有这些表明,甲基化与肿瘤发生密切相关,同型半胱氨酸可以用作体内甲基化状态的标志。

然而,同型半胱氨酸升高的机制提高消化道癌形成显然尚未阐明。同型半胱氨酸non-protein-forming硫氨基酸的代谢非常重要在remethylation,山姆扮演的一个普遍的甲基供体不同受体(41]。反应的副产品remethylation S-adenosylhomocysteine (SAH),随后恢复同型半胱氨酸水解。应该注意的是,这个反应是可逆的,平衡动力学有偏爱SAH水解合成。这个反应的原因实际上所得水解的方向是产品可以删除有效(42]。如果不能有效地去除,同型半胱氨酸的长官会积累负面影响甲基转移酶反应(43]。同型半胱氨酸浓度增加被发现会增加浓度的长官。与长官水平的增加,细胞内的淋巴细胞SAH水平增加,导致hypomethylation淋巴细胞DNA (44]。上述表明,海拔高度的同型半胱氨酸水平可能有消极和间接影响细胞的甲基化反应,发现有一个链接到癌症的发病机理。

据我们所知,这个荟萃分析是第一个探索同型半胱氨酸的关系和剂量反应分析的方法消化系统癌症的风险。此外,没有明显的异质性或发表偏倚在我们的分析,这表明文章包括兼容我们的荟萃分析尽管包括各种研究不同人群、生活环境、家庭历史、习惯和习俗。然而,我们必须承认荟萃分析的局限性。首先,未发表的研究并不包括在我们的荟萃分析,从而导致发表偏倚虽然统计数据没有反映出这一点。第二,只研究发表在英语满足我们的纳入标准,所以有意义的数据可能被忽视了。此外,只有13比较被包含在荟萃分析,这可能在一定程度上,影响了结果的可靠性。

5。结论

总之,我们荟萃分析表明,高同型半胱氨酸的浓度,消化道癌症的发病率增加,尽管我们的荟萃分析的局限性。进一步的研究与更大的样本量和更多的积分数据是必要的来,是想确定一下我们的发现。

数据可用性

使用的数据来支持我们的研究结果已经在PubMed沉积。所有13个文章包含在我们的分析中可以找到PubMed;PMID是10206314,12730865,16638790,18006931,17438114,18990766,19661077,19661077,24280101,25063522,24975698,25607998,和28568053,分别。

的利益冲突

作者宣称他们没有利益冲突有关。

作者的贡献

Lingjun朱镕基和魏王的构思和设计实验。彭倪,李Chujun Anjing任分析数据。徐俊,令太阳提供了分析工具。徐俊,令太阳和赵新写了初稿的手稿。所有作者回顾了手稿。由于是由于第一通讯作者Lingjun朱镕基的设计研究。徐俊,鑫赵令太阳同样贡献了这项工作。

确认

这项研究部分由中国国家自然科学基金(国家自然科学基金委81472634),江苏省省级人才的关键项目(ZDRCA2016089),和江苏省六大人才高峰计划wsn - (2013 - 034)。

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