转移性黏膜或葡萄膜黑色素瘤免疫治疗的疗效

摘要

背景．目的是评估使用抗ctla -4或抗pd -1单克隆抗体(mAbs)治疗转移性黏膜黑色素瘤(MM)和葡萄膜黑色素瘤(UM)患者的应答率和生存率。方法．一项多中心回顾性研究在法国25个皮肤科进行。所有在2008年至2016年期间接受抗ctla -4或抗pd -1单克隆抗体治疗的III-C至IV期MM或UM患者被纳入，并在调整主要预后因素后与第二组接受化疗的患者进行比较。在第12周，根据RECIST v. 1.1标准评估肿瘤反应。结果．包括四百八十九九患者，229毫米（免疫疗法，78种化疗）和210℃（100个免疫疗法，110种化疗）。用免疫疗法治疗的MM患者的反应率为18/151（11.9％; 95％CI：7.2％-18.2％），与化疗治疗的患者的11/78（14.1％，95％CI：7.3％-23.8％）（p = 0.87）。在用疗法治疗的患者治疗的UM患者中没有观察到肿瘤反应，而在化疗治疗的患者中，4/110响应（3.6％，95％CI：1.0-9.0％）（P = 0.15）。用免疫疗法治疗的MM患者的调整后的整体存活率（OS）比化疗HR治疗的患者= 0.62（95％CI：0.43-0.91），P = 0.014，具有15.97个月的未经调整的中位数OS [四分位数范围（IQR）= 6.89-27.11]和8.82个月[IQR = 5.02-14.92]。治疗免疫疗法治疗的UM患者的调整后的OS与化疗治疗的患者（HR = 0.98,95％CI：0.66-1.44）P = 0.92，未经调整的中位数，13.38个月[IQR = 6.03-29.57]和11.02个月[IQR = 6.13-23.93]。结论．免疫疗法显着改善了MM的OS。转移性肿瘤的预后仍然很差。

1.介绍

粘膜黑素瘤（mm）和Uveal黑色素瘤（UM）是罕见的黑素瘤，对应于高加索人的黑色素瘤的4至6.8％之间[1- - - - - -4］．粘膜黑色素瘤包括位于鼻腔和口腔(50%)、肛门直肠(25%)、泌尿生殖道(20%)和结膜的黑色素瘤[5，6］．Uveal Melanomas包括在脉络膜，睫状体和虹膜上发生的黑色素瘤。mm和μm的预后被认为比皮肤黑色素差，因为它们通常被诊断为晚期转移阶段，并且具有特定的临床和遗传特征[7］．

尽管有这些特点，转移性MM和UM患者的治疗方案与皮肤黑色素瘤患者相同。化疗在MM中效果很差，在UM中效果更差，反应率从0到15%不等[3.，8- - - - - -10］．三种免疫检查点抑制剂已被批准用于治疗转移性皮肤黑色素瘤患者:ipilimumab，一种抗ctla -4单克隆抗体(mAb)， nivolumab和pembrolizumab，两者都是针对程序性细胞死亡蛋白1 (PD1)。最近的研究表明，这些药物可以改善转移性皮肤黑色素瘤患者的预后。抗ctla -4的应答率为10.9%至15.2%，抗pd -1单克隆抗体的应答率为19%至52% [11，12］．此外，这些后一种分子改善了患者的生存，抗pd -1单克隆抗体的1年和2年总生存率为68.4%到72.9%，抗ctla -4的生存率为43%到55% [13- - - - - -15］．

由于UM和MM非常罕见，抗CTLA-4和抗PD-1 mAb的功效尚未在大型系列转移MM和UM的患者中进行特异性评估[16］．

据报道，抗CTLA-4的抗CTLA-4的抗CTLA-4之间的低响应速率为6.4和9.6个月之间的中位数生存持续时间17- - - - - -20.］．据我们所知，只有少数研究评估了抗pd1单克隆抗体在有限系列MM或UM患者中的疗效[21，22］．本研究的目的是评估使用抗ctla -4或抗pd -1单克隆抗体治疗的转移性MM和UM患者的缓解率、总生存率和无进展生存率。比较这些结果与先前获得使用化疗方案,我们也评估了反应率和生存在一系列的病人被转移毫米或嗯在同一中心anti-CTLA-4批准前和anti-PD-1马伯和不同的化疗方案治疗,作为一线治疗。

2.患者和方法

2.1。学习规划

在法国的25个大学和大学医院的皮肤科部门进行了多中心回顾性研究。使用法国语鉴定了黑色素瘤的患者«细胞学和解剖病理学中信息学的发展协会»(ADICAP)分类。其次选择UM和MM患者。

入选标准如下:(i) III-C至IV期(晚期)黏膜或葡萄膜黑色素瘤，组织学诊断为原发肿瘤或转移瘤;(ii) 2008年至2016年期间至少一次输注抗ctla -4或抗pd -1单克隆抗体作为一线或二线治疗的患者;(iii)化疗亚组患者在2000年至2016年期间接受了至少一个周期的化疗，包括卡铂、福莫司汀、达卡巴嗪或替莫唑胺，没有进一步免疫治疗或BRAF或MEK抑制剂;(iv)存活患者第一个治疗周期后3个月的最低随访;(v)第12周CT扫描对肿瘤反应的影像学评估。此外，对脑转移患者进行脑MRI评估。

用抗CTLA-4和抗PD-1治疗的患者被排除在外。由于在临床试验中注册的患者收集的数据数量较少，在我们的研究中没有测试该协会。

从病历中检索临床、组织学和放射学资料。他们包括性别、年龄、黑色素瘤亚型、分期、全身治疗开始时转移性疾病的部位、是否存在BRAF、NRAS或KIT突变、治疗方案、对一线化疗或免疫治疗的应答以及最后一次随访时的生存状态。

Anti-CTLA-4 mAb (ipilimumab)以3mg /kg的剂量静脉注射，每3周一次，共4次输注。抗pd -1单抗nivolumab每2周给予3mg/kg剂量，pembrolizumab每3周给予2mg/kg剂量。

２.２.结果和评估

主要终点是第12周的客观缓解率。根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)指南1.1版评估肿瘤疗效[23］．客观缓解率定义为在第12周达到完全或部分缓解的患者比例。排除了接受一剂或多剂治疗但未进行后续放射学评估的患者。

计划的次要终点为:(i)疾病控制率，即在第12周达到至少稳定状态的患者比例;(ii)抗ctla -4单克隆抗体对抗pd -1单克隆抗体的应答率;(iii)对免疫治疗(抗ctla -4单抗和抗pd -1单抗)的应答率，取决于是否作为一线治疗或在初始化疗方案后使用;无进展生存期(PFS);(v)总生存率(OS);(vi)严重不良事件发生率。毒性分级依据不良事件通用术语标准(CTCAE) 4.0版(NCI 2009) [24］．由于在第3个月观察到超过50%的进展，所有组的中位无进展生存都小于3个月。在最初的几个月里，确切的进展时间是未知的;因此，组间无进展生存期的比较是不可能的，这个结果也没有显示出来。

本研究未记录LDH，因为本研究未由研究者进行系统的调查。

该研究得到了鲁昂大学医院机构审查委员会(CCTIRS N 16766)的批准。

２.３.统计分析

由于特征不同，单独分析mm和UM子组。

基线特征表现为频率和百分比的类别变量和中位数，以及平均值±标准差或中位数(四分位数范围(IQR))的数量变量。

主要分析比较两个治疗组(免疫治疗vs化疗)的3个月缓解率，以及在MM患者和UM患者中使用Fisher确切试验的抗ctla -4和抗pd -1的缓解率。

总体存活是根据第一次免疫疗法或化疗开始到最后一次随访或死亡的时间。从免疫疗法或化疗开始到记录疾病进展的时间来计算无进展的存活，最后一次随访（患者或患者患者稳定的疾病）或死亡。使用Kaplan Meier方法估计生存分布。使用COX模型进行治疗组之间的比较。

二次分析是对主要预后因素（肺，肝，结节和皮肤转移的诊断，从初级黑色素瘤的诊断到MUM的启动中的主要预后因子（肺癌，肝脏，结节和皮肤转移，对μm）引发的诊断。由r统计软件的“小鼠”包装提供的链式方程的多重归纳，用于抑制初级黑色素瘤的延迟，从而对官方多变量模型的一线治疗开始。

所有统计检验均采用双侧0.05水平作为显著性阈值。

在R统计软件上进行分析（3.4.3版，统计计算，维也纳，奥地利的R基础）。

结果

３.１.人口学及临床特征

2016年1月至2016年12月至12月，法国25个中心的439名患者回顾性地包括在研究中，229（52％），MM和210（48％）。表格中详述了患者的特征1．在化疗或免疫疗法启动时MM患者的平均值±SD年龄为68.1±11.9岁，患者的患者为64.9±12.2岁。原发性mm的主要位置是头部和颈部（n = 89），肛门直肠（n = 64），外阴赘粒子（n = 59），结膜（n = 9）和泌尿油（n = 8）。UM亚组包括203例脉络膜瘤和7例，其中7例与其他局部化（不包括结膜）。根据黑色素瘤和治疗亚组类型的16.5至59.0个月，从初级黑色素瘤诊断到首发初级治疗的中位延迟。1）。中位的后续持续时间为8.48个月[IQR = 5.09-14.0]，并且活着患者的时间为10.2个月[IQR = 6.0-18.1]。主要转移位置是肝（n = 258），肺（n = 180），淋巴结（n = 161），皮肤（n = 135），骨（n = 71），脑（n = 37）和其他网站（n = 73）。患者亚组之间预处理特征的比较显示，用免疫疗法处理的MM患者比化疗治疗的患者显着降低肝转移频率（P = 0.016）（表1）。在UM患者的亚组中，用疗效治疗的患者比在用化疗处理的患者中显着观察到肺转移（P = 0.001）（表1）。

３．２．治疗

最初用化疗（34.1％）和151名患有七十八名MM患者，免疫疗法（65.9％）。在后一组，98名（64.9％）患者接受免疫疗法作为第一行，53名（35.1％）患者在先前的化疗失败后用随后的免疫治疗治疗。在用免疫疗法治疗的151毫米患者中，76名（50.3％）接受初始IPILIMIMAB和75（49.7％）接受初始Nivolumab或Pembrolizuab。这75名患者的十四次二次切换到IPILIMIMAB，适用于抗PD-1的人，反之亦然（n = 37）（图1）。

用初始化疗（52.4％）和100名um患者用免疫疗法（47.6％）治疗。在后一组，52名患者有一线免疫疗法，48名患者在先前化疗失败后用免疫疗法治疗。六十三个（63％）UM患者接受初始IPILIMIMAB，37名接受初始Nivolumab或Pembrolizumab。这37名患者的十四次分别切换接收IPILIMIMAB，反之亦然（n = 31）（图1）。

3.3。评估主要终点：客观响应率

3.3.1。粘膜黑色素瘤

在第12周，151例接受免疫治疗的MM患者中有18例(11.9%，95% CI: 7.2%-18.2%)观察到客观缓解(包括6例完全缓解患者和12例部分缓解患者)，78例中有11例(14.1%，95% CI:7.3% ~ 23.8%)，其中完全缓解2例，部分缓解9例。免疫治疗与化疗的优势比估计为1.10 (95% CI: 0.59-2.06, p=0.87)。

由于响应率低，因此无法对主要预后因素进行调整。

3.3.2。葡萄膜黑色素瘤

4例患者出现肿瘤应答(3.6%;95%可信区间:1.0-9.0%)接受化疗的患者(包括2例完全缓解和2例部分缓解)和未接受免疫治疗的患者(0%;95%置信区间:0.0 - -3.6%)。

3．4．次要终点的评估

3.4.1。疾病控制率

粘膜黑色素瘤。考虑到稳定疾病的成就，在27名患者中观察到（17.9％）治疗免疫疗法和13名患者（16.7％）化疗治疗，疾病控制率为29.8％，患者治疗免疫疗法和30.8％用化疗治疗。

葡萄膜黑色素瘤．29例患者治疗的29名患者（26.4％）和32例（32％）患者治疗的免疫疗法治疗的患者，对应于化疗和化疗治疗的患者的疾病控制率（95％CI：21.6-39.5％），对应于32例（32％）患者。在用免疫疗法治疗的人中32％（95％CI：23.0-42.1％）。

3.4.2。抗ctla -4和抗pd -1抗体的应答率

粘膜黑色素瘤．在免疫治疗的18例患者中，抗pd1单克隆抗体治疗15例，而抗ctla -4治疗3例，对应的客观缓解率分别为20% (95% CI: 11.6%-30.8%)和3.9% (95% CI: 0.8%-11.1%) (p=0.01)。

无过黑素瘤。在接受免疫治疗的患者中没有观察到应答。63例使用抗ctla -4治疗的患者中19例(30.2%)病情稳定，37例使用抗pd1单克隆抗体治疗的患者中13例(35.1%)病情稳定(p=0.76)。

3.4.3。根据第一或进一步的治疗方法，对免疫疗法的反应率

粘膜黑色素瘤．在第12周，98例中有14例观察到肿瘤反应(14.3%;95% CI: 8.70%-22.8%)治疗初期的MM患者(对应于14例使用抗pd1治疗的患者)，而53例中有4例(7.5%;95% CI: 2.1%-18.2%)，既往接受过治疗的患者(p=0.34)。

3.4.4。生存

粘膜黑色素瘤．由于在后续日期缺少数据，对225名患者进行了分析。用免疫疗法治疗的患者的未调节操作系统明显长于化疗治疗的患者，HR = 0.56（95％CI：0.39-0.80），P = 0.001，中位OS​​为15.97个月[IQR = 6.89-27.11]在通过免疫疗法和8.82个月治疗的患者中[IQR = 5.02-14.92]在用化疗处理的患者中。治疗免疫疗法和化疗治疗的一年的患者率分别为57.8％（95％CI：49.5-67.5％）和37.8％（95％CI：27.5-51.8％）（图2(一个)）。

在调整主要预后因素(肺、肝、结节和皮肤转移、年龄)后，免疫治疗患者的OS明显长于化疗患者，HR= 0.62 (95%CI: 0.43-0.91)， p=0.014。

葡萄膜黑色素瘤．由于16例随访数据缺失，对194例患者进行了分析。

免疫治疗组与化疗组的未调整OS差异无统计学意义，HR=0.88 (95% CI: 0.61-1.26)， p=0.48，中位OS为13.38个月[IQR=6.03-29.57]，中位OS为11.02个月[IQR=6.13-23.93]。接受免疫治疗和化疗的患者一年的OS率分别为52.5% (95% CI: 40.1 - 63.0%)和44.3% (95% CI: 34.2 - 54.8%)2（b））。

主要预后因素调整后(肺、肝、结节性和皮肤的转移,年龄,和rank-transformed延迟诊断原发性黑色素瘤起始的一线治疗),患者的OS嗯没有明显不同于病人接受化疗,HR = 0.98(95%置信区间CI: 0.66 - 1.44) (p = 0.92)。

3.5。安全

在251毫米和UM患者的34例中报告了四十四年级或4级不良事件（使用抗CTLA-4治疗的20名患者的26例严重不良事件，18名患者治疗抗癌的18例严重不良事件-pd1）。另外，一名患者与溃疡性结肠炎死亡。

4.讨论

该研究表明，抗PD-1处理的MM患者中观察到最高的反应率，相对于3.9％（95％CI：0.8％，则应近20％（95％CI：11.6％-30.8％）。-11.1％）抗CTLA-4 mAb和14.1％（95％CI：7.3％-23.8％）化疗。患有免疫疗法的患者比通过化疗治疗的患者更长的调节和不调整的操作系统（15.97与8.82个月）。

相反，在所有群体中患者患者只观察到极低的反应率。因此，在这两个治疗亚组之间可以观察到整体存活的显着差异。在32％的UM患者中观察到疾病对照，该患者接近化疗治疗的患者（30.0％）。这些发现支持MM患者的一线抗PD-1 mAb，而不是乳头的患者。

本研究中观察到的反应率接近于用抗CTLA-4或抗PD-1 mAb治疗的先前系列MM患者报告的率，其范围为7％至12％，抗CTLA-4 [19，20.]，抗pd -1单克隆抗体的比例在19%至23%之间[21，25- - - - - -27，但其反应率低于皮肤黑素瘤[13］．

最近，D’angelo等人报道了35例使用抗ctla -4和抗pd -1联合治疗的MM患者37.1%的应答率，提示人们对这种联合治疗感兴趣[28］．由于在临床试验中注册的患者收集的数据数量较少，在我们的研究中没有测试该协会。

与之前发表的系列文章类似，我们观察到无论治疗与否，UM患者的应答率极低。事实上，此前已报道抗ctla -4的应答率在0至4.5%之间[29- - - - - -31],3.6至8％，抗PD1 [22，32]，而化疗则为0%至8% [33- - - - - -35］．响应uveal和粘膜黑素瘤之间治疗的这种差异的确切原因仍不清楚。

目前的研究有几个优点。首先，它包括了大量的患者，而据我们所知，只有7到86名接受免疫治疗的MM或UM患者被报道[18，20.，28］．其次，我们人口的大多中心特征使得代表性偏差不太可能出现。根据FDA和EMA对anti-CTLA-4和anti-PD1单克隆抗体的批准，所有患者均接受相同的免疫治疗方案[36- - - - - -38］．

本研究的主要限制是其回顾性的性格和没有随机化，具有指示偏见惩罚免疫疗法，因为它可能在第二线中规定。目前，据我们所知，MM或UM患者没有进行随机对照试验，这与这些黑素瘤亚型的罕见有关。这就是为什么我们评估对历史系列患者的历史系列和MM患者对各种化疗方案的肿瘤反应，为什么在审批免疫疗法之前治疗。由于两种亚步骤的特征不相同，因此我们调整了二次分析中主要预后因素的结果。尽管研究的回顾性，但很少有患者失去随访。

未进行集中审查放射性反应。然而，使用重新标准意味着由于放射科学家之间的帧间不间断导致的差分信息偏差不太可能。

本研究证实了抗CTLA-4 mAb对MM处理的差异差，抗PD-1的效果更好。免疫疗法可以通过可能的残余指示偏压改善MM组中的OS。免疫疗法在患者中的疗效仍然令人失望，靠近常规化疗观察到的。

数据可用性

用于支持本研究结果的临床资料受法国信息技术和自由委员会（法国首字母缩略词：CNIL）的限制，以保护患者隐私。数据可以从Pascal Joly（Rouen University Hospital，Rouen，France）教授获得符合机密数据标准的研究人员。

信息披露

早期版本的这项研究是在ESMO 2018国会中作为海报演示。

的利益冲突

Meyer教授是BMS，MSD，Roche，GSK，Novartis，Amgen和Pierre Fabre的顾问或调查员。Beneton博士是BMS，Novartis和Roche的顾问。Arnault博士已获得BMS和MSD国会的支持，并是诺华的调查员。Maubec教授已获得BMS和MSD的国会支持，并是MSD的顾问。Le Corre博士是一名顾问，并已获得BMS和MSD的国会支持。Joly教授是BMS的顾问。

作者的贡献

Claire Mignard和Aurélie Deschamps Huvier对这项工作也做出了同样的贡献。

致谢

我们感谢Nikki Sabourin-Gibbs为她的帮助编辑稿件。我们要感谢法国皮肤科社会的肿瘤研究小组，并有助于执行该项目。这项研究由布里斯托尔 - 迈尔斯Squibb授予。

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