ki - 67表达,免疫组织化学和定量实时聚合酶链反应预测临床应对新辅助化疗在局部晚期乳腺癌

文摘

背景。化疗已成为标准治疗的乳腺癌在管理。为了实现适当的治疗的患者,预测标记是必需的。ki - 67是一个生物标志物的固体肿瘤扩散。研究协会提到ki - 67表达与化疗反应。这项研究的目的是评估是否ki - 67表达通过免疫组织化学方法检测(包含IHC)和定量实时聚合酶链反应(存在)可能预测乳腺癌的新辅助化疗的临床反应。方法。本研究利用一个纵向研究。包含IHC和存在方法被用于检测ki - 67的表达。使用RECIST化疗反应计算。数据分析与卡方和Wilcoxon测试。结果。有48本研究中的患者。分析ki - 67表达与化疗反应显著相关 (< 0.05),或:1.69,置信区间(95% CI 1.022 - -2.810)。分析ki - 67 mRNA表达与化疗反应有显著相关性 (< 0.05),或:6.85,置信区间(95% CI 1.064 - -44.193)。使用包含IHC检测ki - 67表达中存在相似的结果, (< 0.05)。结论。这些结果表明,ki - 67检测到表达包含IHC和存在被认为是预测临床应对新辅助化疗在局部晚期乳腺癌。

1。介绍

乳腺癌发病率最高的癌症在印尼,每年的发病率18.6病人100000人(1]。大多数患者在晚期,63%是在第三阶段和第四阶段的时候他们诊断(2]。新辅助化疗已经成为一个标准在管理局部晚期乳腺癌[3]。

乳腺癌病人有相同的阶段和化疗团可能没有相同的结果。给准确的化疗方案,我们需要一个预测标记(4]。一个理想的生物标志物必须区分肿瘤反应对某些化疗剂化疗过程完成之前,这样我们可以避免不必要的治疗和毒性作用的团5]。寻找生物标志物可能预测乳腺癌的化疗反应仍然是一个挑战(6]。

ki - 67是一个核心蛋白表达在G1, G2, M阶段和被分配为一个实体瘤增殖标记。肿瘤增殖活动显示ki - 67超表达在乳腺癌预后不良有关,也是新辅助化疗反应的预测(7]。ki - 67年率相对比例可以观察到在化疗和与乳腺癌临床和病理反应(8]。

乳腺癌是一种异型的疾病,根据基因表达谱或乳腺癌免疫组织化学,分为几个子类型,也就是说,腔的a, B, her - 2,三重否定。每个子类型都有不同的反应和攻击性对系统性治疗。圣加伦共识(2011)批准的亚型影响乳腺癌化疗反应(9,10]。

因为预测乳腺癌标志管理的重要性和缺乏数据ki - 67表达在印尼,我们感兴趣的是评估ki - 67的关系表达式包含IHC探测到和之前在乳腺癌组织中存在化疗的乳腺癌患者化疗反应在孟加锡印度尼西亚。

2。材料和方法

2.1。材料

我们获得样品从乳腺癌患者接受化疗的肿瘤外科部门Wahidin Sudirohusodo医院,孟加锡,从2014年10月到2015年9月。入选标准是局部晚期乳腺癌的女性和浸润性导管癌和女性接受cyclophosphamide-doxorubicin-5FU [11)方案。

我们执行clinicopathology数据收集涉及年龄和分级。然后我们进行了免疫组织化学小组检查,公关、Her2和ki - 67。我们还发现使用中存在ki - 67的表达。化疗反应是临床上使用卡尺测量,目前开始前的第一周期化疗和三周后的第三周期化疗。数据收集、管理、分析和提出了表和叙事形式,然后我们将他们与其他研究的结果。

2.2。临床反应的标准

这项研究的临床反应分为两类:停止响应,根据RECIST,即稳定的疾病或进行性疾病,它被定义为减少肿瘤大小< 30%,肿瘤的大小保持不变,增加肿瘤的大小,或者发现新的肿瘤;响应,根据RECIST,完全缓解或部分响应被定义为肿瘤消失,或者至少减少30%的肿瘤大小和没有新的肿瘤。

2.3。免疫组织化学染色

免疫组织化学染色技术是采用聚合物的方法。主要的抗体和稀释(DakoCytomation、斯特鲁普、丹麦):呃(克隆1 d5, 1: 100),公关(克隆PgR636, 1: 100),和ki - 67 (MIB-1, 1: 200)12,13]。石蜡块切4 - 6微米的厚度和放置在一个特殊涂层poly-L-lysine载玻片上。Deparaffinize幻灯片在二甲苯溶液2 x,每15分钟。再水化幻灯片alcohol-rise 100%, 95%, 90%, 80%,和70%,分别为5分钟,然后流失。燥热引起抗原检索(昨天):插入幻灯片在柠檬酸溶液pH值0.01 6.0;在微波加热10分钟,然后冷却。洗与PBS的幻灯片。阻断内源性过氧化物酶浸泡幻灯片在0.3%过氧化氢溶液在室温下30分钟。在PBS洗幻灯片。阻碍正常马血清是由1%的溶液滴正常马血清和让它站在室温下30分钟。洗与PBS的幻灯片。滴幻灯片主要抗体AE 1/3;输入要孵化成潮湿的孵化室房间里过夜。幻灯片与PBS洗3次,每次5分钟。 Drip slides with secondary antibody solution, for 60 minutes at room temperature. Wash slides with PBS 3 times, each for 5 minutes. Drip slides with a solution of polymer-antibody-peroxidase complex, and incubate them at room temperature for 30 minutes. Wash slides with PBS 3 times, each for 5 minutes. Drip slides with DAB solution. Incubate them at room temperature.复染色苏木精。在梯度酒精脱水70%,80%,90%,95%,和100%,分别为3分钟。沉浸在二甲苯幻灯片2 x,每10分钟。山用个玻璃甲板上。结果得到样品后由光学显微镜检查 放大(13,14]。

2.4。免疫组织化学的解释

染色强度和阳性细胞核的百分比记录后手动分割肿瘤基质。肿瘤与ER /公关Remmele分数大于3或积极核激素受体阳性(超过1%被认为是13]。当膜染色观察肿瘤细胞> 10%,Her2是正的,如果低于10%膜染色观察然后Her2是负的。ki - 67是-如果有不到14%的细胞核染色和积极如果≥14% (13,15]。

2.5。核酸分离

提取核酸从乳腺癌组织执行使用硅藻异硫氰酸胍盐(GuSCN)方法。样品的体积大约100 ug / ul乳腺癌组织加入900毫升的“哈佛”解决方案由硫氰酸胍盐120克(GuSCN)(丙烯酰胺化学AG)书,瑞士,猫50 990人),100毫升0.1 Tris-HCl, pH值6.4,22 0.2毫升ethylenediaminetetraacetate (EDTA), pH值8.0,和2.6 g Triton x - 100(帕卡德、仪器),最后的50 mM Tris-HCl浓度,GuSCN 5米,20毫米EDTA,特里同x - 100年的0.1%。然后20毫升硅藻暂停添加由50毫升的水,500毫升的32% (w / v)“c盐”(“硅藻”)(Jansen Chimica Beerse,比利时,10.846.79)。20毫升暂停这硅藻可以绑定10 ug DNA组织,然后涡和离心机在1.5毫升埃普多夫管速度13000 rpm,持续15秒。浮在表面的丢弃,和沉积物被“L2”解决方案组成的120 g GuSCN在100毫升0.1 M Tris-HCl, pH值6.4,通过添加1毫升的“外语”的解决方案。此外,涡流和离心13000 rpm 15秒进行;然后洗沙2次“L2”解决方案,其次是洗涤1毫升的70%乙醇丙酮2倍和1毫升。结果是在水浴加热的温度56°C 10分钟。然后60毫升解决“TE”添加了由1毫米EDTA在10毫米Tris-HCl, pH值8.0;然后进行涡流和离心的速度继续13000转2分钟。 Then the solution was incubated in the oven for 10 minutes at a temperature of 56°C. Then vortexing and centrifugation for 30 seconds at a speed of 13,000 rpm were conducted, and the supernatant was taken. The supernatant from this process will result in nucleotide extraction and was stored at −800°C before PCR analysis [16,17]。

2.6。信使rna表达Ki67的实时PCR

检测的mRNA表达ki - 67是根据实时PCR方法之前被mita, 2001, Potemski, 2006。寡核苷酸引物的特定基因的过程,也就是说,管家基因GAPDH(内部控制)。信使rna ki - 67基因的检测使用特定的引物进行正向和反向PCR协议:ki - 67转发:TCCTTTGGTGGGCACCTAAGACCTG和ki - 67逆转:TGATGGTTGAGGTCGTTCCTTGATG。周期rt - pcr ki - 67是94°C 3分钟;30秒94°C, 38个周期;下一步是PCR: 51°C,持续30秒。同时,具体使用的看家基因引物GAPDH向前:TGAGTGCTGTCTCCATGTTTGA GAPDH逆转:TCTGCTCCCCACCTCTAAGTTG。存在使用中存在绿色主人混合工具,一个阶段。这对仪器MX4000协议进行优化。协议是通过调整仪器通过改变染料稀释后根据说明书和推荐仪器工厂rt - pcr循环程序。

被动参考染料是包括在反应稀释1:500。包含染料的溶液是远离光,稀释2 x SYBR绿色中存在主混合,和呆在冰上。初始主混合融化后,未使用的部分是储存在40°C以下注意:避免重复freeze-liquid周期。通过添加以下组件反应实验准备。使反应试剂的混合使用一些组件如以下:试剂的混合的最后一卷25毫升(包括实验RNA), 12.5毫升的2 x SYBR绿色混合存在主+×毫升的早期主要(优化浓度)加上nuclease-free PCR-the率的主要最终毫升H2×(优化的浓度),0375毫升参考染料溶液从步骤1(可选),和1.0毫升的RT /核糖核酸酶酶混合物50μl块与反应总额也可以使用。小心翼翼地反应是混合形成泡沫(不要旋转),然后混合分布试管实验通过添加毫升RNA的试管实验。小心翼翼地反应是混合形成泡沫(不旋转)。反应是离心机短暂,和反应是放置在仪器,PCR程序可以运行使用实时PCR仪(只连接系统,Bio-Rad实验室、实时PCR 96 - 0, 1毫升,美国)。每个样品测量一式三份(17- - - - - -19]。

2.7。统计分析

分析了数据使用SPSS(社会科学统计软件包)。样品进行了分析使用x平方分布和Wilcoxon的测试。这项研究有一个道德健康研究伦理委员会的批准Hasanuddin大学医学院,RSPTN哦,丹博士RSUP Wahidin Sudirohusodo经过漫长的讨论和评估,注册号1659 / H4.8.4.5.31 / PP36-KOMETIK / 2015。

3所示。结果

3.1。受访者的特点

这项研究是在2014年10月至2015年9月;受试者的乳腺癌患者符合容斥的标准。所有样品的收集,48个样品通过免疫组织化学方法检测方法和30个样本测试中存在考试。特征的病人都是面对临床III期和第三阶段B时初始诊断:30个病人(62.5%)的人对新辅助化疗和18例(37.5%)停止响应。乳腺癌患者的特点如表所示1。

3.2。具有代表性的故事,公关,HER2, Ki67疣状浸润性导管癌

急诊室的故事的代表,公关,HER2, Ki67这个研究组织化学染色显示在图1。故事展示核染色与ER / PR阳性肿瘤,在Her2阳性膜染色,ki - 67阳性细胞核染色。

3.3。扩增曲线,峰值融化,融化曲线mRNA Ki67的浸润性导管癌检测到使用中存在

数据2和3显示放大曲线,峰值融化,融化曲线mRNA Ki67的浸润性导管癌检测到使用中存在。

3.4。ki - 67表达的关系与新辅助化疗反应

找出ki - 67表达是否有关系在乳腺癌新辅助化疗的临床反应,我们使用了双变量分析,可以看到在桌子上2。

ki - 67表达的分析通过免疫组织化学方法检测发现积极的ki - 67表达对新辅助化疗反应往往是20(76.9%)和- ki - 67表达往往是停止响应新辅助化疗12 (54.5%);有统计上显著的差异值= 0.025 ( )。这个结果表明ki - 67表达通过免疫组织化学方法检测到可能预测临床反应新辅助化疗在局部晚期乳腺癌。

3.5。ki - 67 mRNA表达的关系与新辅助化疗反应

基于存在的检查,我们发现ki - 67 mRNA表达的平均值 。我们确定ki - 67 mRNA表达分界点为9.235,使用接收机工作特性曲线(ROC)。然后ki - 67 mRNA表达是归类为高水平如果是≥9.235 < 9.235和低水平。

找出ki - 67 mRNA表达是否有关系在乳腺癌新辅助化疗的临床反应,我们使用了双变量分析,可以看到在桌子上3。

分析ki - 67 mRNA表达中存在的检测发现,高水平的ki - 67 mRNA表达往往是对新辅助化疗,16(76.2%)和低水平的ki - 67 mRNA表达往往是停止响应的新辅助化疗,8 (88.9%)。有统计上显著的差异值= 0.002 ( )。这个结果表明,ki - 67 mRNA表达检测到存在可能预测临床反应新辅助化疗在局部晚期乳腺癌。

3.6。ki - 67表达之间的关系与新辅助化疗反应

找出ki - 67通过免疫组织化学方法表达是否与ki - 67 mRNA表达检测到存在,我们使用了双变量分析,可以看到在桌子上4。

分析ki - 67表达的免疫组织化学和存在发现高水平的ki - 67 mRNA表达往往积极ki - 67表达,15(88.2%)和低水平的ki - 67 mRNA表达往往- ki - 67表达,7 (53.8%)。有统计上显著的差异值= 0.012 ( )。这个结果表明,ki - 67 mRNA表达使用包含IHC检测到存在和ki - 67表达也有类似的结果。

3.7。多变量分析

多元二元逻辑回归分析是用来确定独立预测因子的临床反应新辅助化疗在局部晚期乳腺癌。数据见表5透露,Ki67 mRNA表达是一个独立的预测对新辅助化疗在局部晚期乳腺癌(OR, 4.385;CI, 1.206 - -286.53; )。

4所示。讨论

从这个研究中,我们收集了年龄变量:最小的是29岁,最老的是74岁,平均年龄为46岁,和最密集的年龄发现第四届十年,多达40.5%。

在全球范围内,乳腺癌患者< 50岁人口的33%;与此同时,在亚太地区,它是42%,在东南亚是47%,在澳大利亚,它是21%。预言家在美国公布的数据显示乳房癌症是常见的在55 - 64岁的年龄,平均年龄为61岁(20.]。

几种文献提到,一般年轻乳腺癌患者的年龄是在亚洲比欧洲和美国。这种差异可能是由于生活方式、饮食模式,或某些基因的存在与发生种族,年龄的差异(20.]。

从这项研究中,数据是遵循低品位16.7%,中等年级54.2%,高档29.2%。组织病理学分级是一个特定的预后因子。一些最新研究证实组织病理学分级作为预测的重要性和乳腺癌的预后因素。Engstrøm等的研究显示在第一个五年,等级2和3的乳腺癌预后差比1级(21,22]。

乳腺癌亚型是影响化疗反应。Rouzier等人的研究表明,一个完整的病理反应率在官腔亚型高达45%,Her2高达45%;与此同时腔的病理完全缓解率为6%,没有完整的病理反应率在常规亚型23]。Luangdilok等的研究提到,完整的病理反应三阴性亚型和Her2为24.2% 19.2%。同时,鲁米那是4.4%,腔的B (9.7%22]。102年一项研究乳腺癌患者获得完整的16例(15.7%)患者的病理反应。病理完全缓解与不同的子类型如下:适当的鲁米那答:0的20(0%)、腔的B: 2的23 (8.7%)、Her2(+): 4的18(22.2%),和三倍-:10 41 (24.4%)( )[22]。Horimoto等的研究提到腔的B - Her2(−)病人接受化疗病理完全缓解率35%,无病生存期(有关23,24]。

核扩散活动预后信息。测量扩散活动的使用(ki - 67检测到包含IHC仍然是争议25];ki - 67分数是否有多的预后信息和可以预测的好处的细胞毒性化疗仍然是一个问题(25- - - - - -27]。

一些研究调查ki - 67在乳腺癌预后意义。研究表明,ki - 67超表达与无病生存期和总生存期22,28- - - - - -30.]。然而,患者高增殖率有更好的响应对化疗(8,29日]。此外,这个标记可以帮助病人可能不会获得任何优势的筛选化疗:那些Her2阳性和阴性肿瘤激素受体和低扩散(8,22,29日]。

研究表明,ki - 67蛋白表达与化疗反应。高ki - 67增殖率预测更高概率的完整的病理反应(26]。嘉年华等人研究了包含IHC ki - 67的552名患者,发现截止可以预测13% ki - 67表达完整的病理反应与敏感性94%,特异性36% (13,29日]。金等人发现,截断值25% ki - 67表达在乳腺癌组织预测新辅助化疗反应。ki - 67也是一个完整的病理反应的预测因素在er阴性和her2阳性乳腺癌患者(31日]。王等人发现,ki - 67独立与完整的病理反应和临床反应,成绩和节点状态。减少ki - 67表达新辅助化疗后患者中观察到一个相对更好的响应(32]。ki - 67表达的研究用定量免疫荧光测量自动化(浅绿色)技术定量分析发现,高ki - 67水平预测新辅助化疗反应(33]。

在我们之前的研究中,我们发现了一个无关紧要的mRNA的表达之间的相关性ki - 67基准与化疗反应。但是,化疗导致的mRNA表达减少ki - 67。ki - 67的速度mRNA表达与临床化疗反应有显著相关性17,34]。

几项研究已经发现,治疗前后变化ki - 67是一个强大和独立的预测时间和存活率无病(13,35,36]。化疗前后表达式可以是一个重要的独立预测指标的总体生存在多变量分析。出于这个原因,如今,肿瘤反应试验是评价新辅助化疗与免疫组织化学检查ki - 67 (37]。

考察了肿瘤与ki - 67 mRNA表达中存在与无病生存期和总生存期的患者辅助化疗方案。结果表明,高水平的肿瘤KI67 mRNA表达可能有价值的辅助治疗用多西他赛(38]。

ki - 67的研究发现,高mRNA表达与更高的完整的病理反应率(36.4%)较低水平mRNA ki - 67 (5.8%)。mRNA的表达ki - 67是一个预测的成就完整的病理反应,比ki - 67表达,通过免疫组织化学方法检测(39]。ki - 67 mRNA表达水平是更客观和高度可再生的扩散活动的量化和更有意义的比ki - 67蛋白表达,免疫组织化学,通过视觉评分或定量图像分析(17,39]。

5。结论

这些结果表明,ki - 67检测到表达包含IHC和存在被认为是预测临床应对新辅助化疗在局部晚期乳腺癌。这个结果也表明,ki - 67 mRNA表达使用包含IHC检测到存在和ki - 67表达也有类似的结果。

的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

确认

作者很感激地感谢所有乳腺癌患者愿意被调查者在这项研究。

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