烟碱乙酰胆碱受体的致癌功能

抽象的

烟碱乙酰胆碱受体（NACHR）是在所有哺乳动物细胞的细胞膜中表达的离子通道，包括癌细胞。最近的发现表明，NACHR不仅在大脑中介导尼古丁成瘾，还导致尼古丁直接诱导的癌症的开发和进展以及其衍生的致癌亚硝基胺，而在许多癌症中观察到NACHRS的放松管制，以及基因组 - 范围的协会研究（Gwas）表明SNPS NACHRS与肺癌和尼古丁成瘾的风险相关联。新兴证明建议NACHRS在许多细胞生长和刺激信号途径的中央调节环上进行了定位，并且还介导由其激动剂诱导的刺激和抑制性神经递质的合成和释放。因此，NACHRS介导的细胞信号传导在刺激生长和血管生成和神经源性因素中起重要作用，并在细胞类型特异性方式期间介导癌症发育期间致癌信号转导。在本综述中，我们提供癌症中NACHRS信号传导的综合图，提高了可能靶向癌症治疗的NACHR的致癌性质。

1.导言

尼古丁乙酰胆碱受体(nachr)是配体门控离子通道家族中的一种，在所有哺乳动物细胞(包括癌细胞)的细胞膜上表达[1]在神经系统中，nAChRs对钙具有高渗透性，由细胞外钙浓度调节，由钙依赖性丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化，以调节神经递质的释放和激活[2- - - - - -5]nAChRs通过调节突触可塑性、神经元生长、分化和存活，在学习和认知中发挥着重要作用[6］.它们在非神经元细胞中表达的发现表明它们在细胞增殖、凋亡、迁移和信号转导等方面具有广泛的生物学功能。最近的研究结果表明，细胞中不同亚型nachr表达不平衡有助于诸如癌症等疾病的发病机制[7］.

吸烟或环境烟草烟雾是许多类型癌症的重要危险因素，包括肺癌，口腔癌，喉癌，口咽/下咽癌，食道癌，胃癌，肝癌，胰腺癌，膀胱癌，肾癌，宫颈癌，骨髓白血病，以及结肠直肠癌[8].在烟草中存在的致癌物质中，尼古丁作用于中枢神经系统（CNS）中的次氯酸钠（NACHR），并导致吸烟成瘾[9]它的两种代谢物，即4-（甲基亚硝胺）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮（NNK）和N-亚硝基鸟嘌呤（NNN），以比尼古丁更高的亲和力与烟碱受体结合[7］.最近的研究表明，尼古丁能够通过促进增殖，抑制癌细胞的凋亡，刺激肿瘤血管生成，直接诱导癌症。这些研究结果表明，NACHR是介于介质尼古丁及其衍生物的细胞反应中的多个下游致癌信号通路的中央调节模块[8]和nAChRs介导的尼古丁功能效应，以及致癌亚硝胺衍生物和细胞内尼古丁激活的活性氧物种的诱变效应，以促进烟草相关癌症的肿瘤发展和进展。

NACHR可以由五个相同组成α7.α8,或α9个亚单位（同聚次氯酸钠）或由α2–α6或α含10个亚单位β2–β4个亚基（异聚nAChRs）。α7-nAChR和α4β2-nAChR是进化上最古老的nachr，主要在哺乳动物大脑中表达[10］.α7-nAChR对Ca2+和其他nAChR具有选择性，允许不同阳离子（Na+、K+和Ca2+）流入[11，12］.α7-nAChR是癌细胞中最能促进生长的nAChR，而α4β2-nAChR是生长抑制受体。在正常生理条件下，尼古丁会与α4β2-nachr具有更高的亲和力α然而，在吸烟者中，长期暴露于尼古丁或尼古丁衍生的致癌亚硝胺会导致所有NACHR的上调和2-NACHR的长期失活（或脱敏）α4β(乙酰胆11，13];与之形成对比的是α7-nAChR保持不变[13]因此，长期接触尼古丁会导致细胞内促癌NACHR的选择性激活（图1)。

NNK对蛋白质的亲和力α7-nAChR比尼古丁高1300倍，而NNN对异聚体的亲和力α- - - - - -βnachr是尼古丁含量的5000倍[14，15］.因此，NNK和NNN可以引起尼古丁从这些受体的置换，因为它们对nachr有更高的亲和力。因此，亚硝胺可能导致许多心血管、神经心理和癌症的刺激作用，类似于尼古丁。因此，尼古丁、NNK和NNN与nachr等受体结合，导致丝氨酸/苏氨酸激酶AKT、蛋白激酶A (PKA)等因子的激活[16，17］.

根据该领域的最新发现，越来越多的证据表明，nAChR信号与吸烟相关的癌症发病率之间存在正相关。尤其是肺癌、胰腺癌和食管癌是吸烟和nAChR信号引发的最常见的诱发癌症[8］.在本文中，我们特别关注了相关nachr中起源于这三个器官的癌症的遗传易感性和分子发病机制。

2.nachr基因变异与癌症的关系

染色体单核苷酸多态性（SNPs）15季度区域，其中包含α5-α3-β4NACHR基因集群（CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4)在全基因组关联研究（GWAS）中，常与尼古丁（烟草）依赖、慢性阻塞性肺病（COPD）和肺癌相关[18].基因单核苷酸多态性的关联15季度具有COPD和肺癌的基因组区域可以通过致癌的NACHR信号传导和尼古丁成瘾的神经效应来介导。这些SNPS RS16969968中Chrna5., rs1051730CHRNA3,rs8034191是该区域研究最多的三个SNP[18，19］.Chrna3.和Chrna5.在DNA的相反链上以尾对尾的方式排列，两个变体rs1051730和rs16969968处于完全的连锁不平衡状态[在欧洲人/白种人的样本中]。同样，rs1051370与rs8034191处于强连锁不平衡状态;因此，一些研究只报道了rs1051370的结果。值得注意的是，Chen等人报道了rs1051730在诊断鳞状细胞癌时与更大的肿瘤大小有关。rs16969968是G-to-A[天冬氨酸- (D-) -天冬酰胺(N)]的错义变体Chrna5.［α5 (Asn398) D398N] [20].而398N在保护细胞免受尼古丁侵害方面的效力低于变种398Dα7-NACHR介导的信号传导使细胞更容易受到扩散和迁移的影响[21].一致地，观察到风险等位基因D-天冬酰胺可降低α4β2α5-nAChR [18］.

或者，与rs16969968连锁不平衡的多态性可能调节Chrna5.［22，23］.因此功能的表达（α3.β2)2α5-nAChRS可能在物理、化学和免疫损伤下的支气管粘膜内稳态和完整性的调节中发挥重要作用。依赖于nachr的平衡调节，当这些受体不受调节时，支气管粘膜可能会发生修复和恢复，或引起癌前病变或增生。此外，NKK可诱导支气管细胞增殖和致瘤性转化的易感性与不同的人类变异有关α9-nAChR亚单位蛋白（最常见的是S442）[24］.因此多态性CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4基因簇可能在应激条件下调节正常支气管上皮的动力学，从而影响癌症风险[25］.同样，这些与nachr不同活性相关的SNPs可能与增强的侵袭和转移能力有关。此外，影响15季度多态性可能影响尼古丁成瘾的神经行为效应，导致烟草消费量增加，等等[26］.

有趣的是，Wu等人报道了rs8034191、rs1051730和rs16969968在以前的GWAS中被识别的在亚洲人中非常罕见，然而他们已经识别出了四种与中国人群肺癌风险和吸烟行为显著增加相关的新snp [27]特别是他们已经确定rs6495309T>C对Chrna3.启动子活性，导致更高的α3-nAChR蛋白水平与肺癌风险增加。这一看似矛盾的观察结果可以解释为(α3.β2)2α大脑中的5-nAChR可能会抑制尼古丁反应α7-nAChR，从而减少尼古丁诱导时多巴胺的释放[26]因此，具有rs6495309C等位基因的个体可能需要摄入更多尼古丁以达到成瘾性神经效应，从而导致更高水平的吸烟。

3.nAChRs介导的神经递质的致癌作用

多巴胺等应激神经递质可以刺激癌细胞的生长体外，这符合NACHRS在调节这些神经递质的释放和合成方面的作用体内［13]部分原因是神经末梢生长到肿瘤微环境（神经发生）[28，29是许多癌症发展所必需的。这一过程是由肿瘤细胞释放的神经营养因子触发的，以促进神经纤维向肿瘤组织生长[30］.一致地,α7-NACHR通过刺激谷氨酸生产，可以通过刺激谷氨酸生产来促进神经发生α4β2-nAChR通过调节-氨基丁酸(GABA)的合成和释放来调节神经发生[31，32]更重要的是，儿茶酚胺家族的自分泌神经递质在nAChRs调节的致癌途径中起着重要作用。因此，在生理条件下，其他危险因素也会激活nAChRs以促进体内癌症，如心理应激，并通过激活nAChRs和β肾上腺素能受体的n[33］.

类似地，NNK可以通过激活刺激小气道上皮细胞的生长和迁移β-通过cAMP信号进一步反式激活EGFR的肾上腺素能受体[34- - - - - -36］.β-由nAChRs信号触发的肾上腺素和去甲肾上腺素等肾上腺素能激动剂与肺腺癌（PACs）的发生有关。在NNK诱导的小气道源性PAC模型中，肾上腺素处理的仓鼠显示肿瘤生长显著增加[29］.类似地，去甲肾上腺素在促进胃肠癌的生长方面发挥着重要作用;它可以通过激活ERK1-ERK2，环加氧基酶2（COX2），前列腺素E2（PGE2）和VEGF来介导尼古丁信号传导。16，37，38］.尼古丁治疗在结肠癌细胞中观察到增加非甲醛和肾上腺素的合成和释放的增加体外，一种被α7-nAChR拮抗剂(39］.因此,β-肾上腺素能信号、EGFR的转激活和EGF的释放是nachr介导的结肠癌肿瘤生长和血管生成的主要贡献者。这种nAChR信号的作用也在许多其他类型的癌症中观察到;例如，尼古丁通过激活ERK1-ERK2信号级联刺激间皮瘤细胞的增殖，尼古丁还通过激活NF-抑制细胞凋亡κB与BAD的磷酸化[40]。在膀胱癌细胞中，ERK1-ERK2以及STAT3也被尼古丁通过nAChRs和β肾上腺素能受体(41］.

抑制性神经递质（如GABA）也起到调节癌细胞的作用，它们由癌细胞以自分泌方式合成和释放。研究表明，NNK可导致PAC细胞GABA水平降低，进而导致PAC细胞GABA依赖性迁移减少体外［42].药物脱敏α4β2-nAChR是吸烟者和NNK治疗仓鼠GABA释放减少的主要原因[11，13，42］.一直以来，RNA水平αPAC组织中4-nAChR已被观察到明显低于正常肺组织[43]最近的研究表明，抑制性神经递质GABA可以抑制肾上腺素诱导的多种癌症迁移，包括结肠癌、前列腺癌和乳腺癌[44]Joseph等人报道了GABA在肺腺癌中的肿瘤抑制功能[43];同样伽马氨基丁酸也能抑制Gαi-介导的腺苷酸环化酶抑制，并进一步导致异丙肾上腺素诱导的DNA合成和迁移的抑制[45]这些发现与吸烟引起的应激神经递质释放增加与PAC风险增加之间的关联是一致的，PAC风险增加是由吸烟引起的α7-nAChR和伴随的药物脱敏α4β吸烟引起的2-nAChR。

4.在调节肿瘤血管生成的NACHRS

Heeschen等人首次报道了尼古丁诱导的肿瘤生长和转移的病理性血管生成[46］.没有功能性nachr的Lewis肺癌细胞的增殖没有受到尼古丁的刺激体外与之相反，在异种移植小鼠模型中，全身给药尼古丁后观察到肿瘤生长加快[46］.尼古丁给药后肿瘤结节毛细血管密度增加5倍。这些发现表明，在Lewis肺癌模型中，尼古丁促进肿瘤血管生成，而不是直接影响肿瘤细胞增殖。后来的研究表明，二手烟增加了肿瘤血管生成和肿瘤生长，这一效应与Lewis肺癌模型中血浆VEGF的升高有关[47］.始终如一地，尼古丁给药后，将增加的内皮祖细胞募集到小鼠中的缺血性部位[48］.体外治疗10例 nM尼古丁对人内皮祖细胞的作用增强了这些细胞的活力、迁移、粘附和血管生成能力[49].次氯酸钠拮抗剂美加明和α-银环蛇毒素可以消除尼古丁对人内皮祖细胞的影响[50］.

胆碱能血管生成主要由α7-nAChR，主要在内皮细胞中表达[50］.其他NACHRS通过与互动进行调节胆碱能血管生成α7-nAChR。值得注意的是，缺氧可诱导细胞凋亡的上调α内皮细胞中的7-nAChR。缺血小鼠后肢表达增加α7-nAChRs [50］.始终如一地α7-nAChR拮抗剂α-银环蛇毒素可抑制尼古丁诱导的内皮细胞迁移、增殖和管形成的增加体外尼古丁的血管生成作用在缺乏尼古丁的小鼠中减弱α7-nachr [50].此外α7-nAChR对血管生成的作用进一步通过α7-nAChR拮抗剂MG624降低尼古丁的血管生成作用体外MG624的作用可能是通过激活早期生长反应基因1，抑制尼古丁诱导的成纤维细胞生长因子2（FGF2）释放而介导的[51］.另一项研究表明α7-nAChR抑制尼古丁诱导的人视网膜内皮细胞小管生成。

nachr的其他亚基也在内皮细胞中表达[52].有趣的是，击倒Chrna9.在内皮细胞中，尼古丁增强了细胞增殖、迁移和导管形成[53].这种影响可能是由于α内皮细胞膜上的7-nAChR。

nAChR的血管生成作用可以独立于外源添加的尼古丁发挥作用。基质凝胶管形成实验表明，nAChR拮抗剂对血管生成具有抑制作用[50]有趣的是，内皮nAChR拮抗剂也可以抑制VEGF和FGF的血管生成过程。这些发现表明参与nAChRs介导的信号通路与VEGF和FGF的血管生成通路相互作用。微阵列研究表明尼古丁、VEGF和FGF诱导的转录谱一致，这表明血管生成生长因子和胆碱能信号通路具有密切的相互作用[54]此外，内皮细胞可以合成乙酰胆碱作为自分泌血管生成因子[55，56］.除乙酰胆碱外，SLURP1/SLURP2还可作为内源性nAChR激动剂，这些蛋白变构修饰并激活nAChR [57］.

5. NACHRS在肺癌中的信号传导

在肺神经内分泌细胞（PNEC）中，尼古丁或NNK刺激PNEC的增殖体外通过激活蛋白激酶C（PKC），丝氨酸/苏氨酸激酶RAF1，丝裂原激活激酶ERK1和ERK2，以及转录因子FOS，Jun和Myc。这些响应被废除了α7-nAChR特异性拮抗剂，表明α7-nAChR是尼古丁和NNK信号传导的主要介质[58- - - - - -60］.同样，血清素和蚕豆素这两种自分泌生长因子可以激活相同的信号级联体外［58，59]，而尼古丁或NNK的作用被5-羟色胺摄取抑制剂所消除[59]尼古丁或NNK诱导的DNA合成被钙通道阻滞剂有效阻断[61]此外，NNK可引起m-钙蛋白酶的ERK1-ERK2依赖性磷酸化和μ-钙蛋白酶，进一步促进小细胞肺癌（SCLC）细胞的迁移[62].该反应可被ERK1-ERK2特异性抑制剂或calpains的RNAi沉默阻断[62]此外，NNK可激活BCL-2抑制SCLC细胞凋亡，而PKC抑制剂staurosporine、ERK1-ERK2抑制剂PD98059或PKC抑制剂PD98059可抑制SCLC细胞凋亡MYC可以阻止效果[63］.

自分泌生长因子（如5-羟色胺和哺乳动物蛙皮素）的释放是细胞的重要下游反应α7-nachr刺激癌细胞的生长。此外，SCLC细胞的其他几个自分泌生长因子也激活RAF1-ERK信号通路与α7-nAChR信号级联刺激癌细胞增殖[64]一直以来，抑制PKC或ERK1-ERK2或上调细胞内环磷酸腺苷（cAMP）可强烈抑制nAChR刺激的SCLC反应体外［65，66］.这种抑制可能是由camp依赖的蛋白激酶A抑制RAF1介导的[67］.

异质性nachr也在非小细胞肺癌(nsclc)中表达;然而，在吸烟者中，尼古丁或NNK反应通常是由α尼古丁或NNK治疗NSCLC可通过激活PI3K-AKT通路和核因子，刺激细胞增殖，抑制化疗诱导的细胞凋亡-κB（NF-κ（B）[44，68]一致地，在NSCLC中观察到AKT的组成性激活，以促进化疗中的凋亡抵抗[69］.尼古丁诱导akt依赖的survivin和E3泛素蛋白连接酶(XIAP)上调，介导nsclc的抗凋亡反应[70］.此外,α7-nAChR还介导了β-arrestin和原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src（Src）促进NSCLC细胞增殖[71］.

在永生化人支气管上皮细胞中，nachr激活的下游信号通路包括ERK1-ERK2激活的转录因子、信号传感器和转录激活因子1 (STAT1)、NF-κB、和GATA结合因子3（GATA3）。有趣的是α7-nAChR特异性阻断NNK的刺激作用，而异聚nAChR的拮抗剂特异性阻断NNN反应[72]nAChRs还控制大气道上皮细胞中生长因子的释放，如前表皮生长因子（EGF）；其作用被α7-nAChR通过Ras-Raf-ERK信号级联进行干预[73］.因此，EGFR信号通路掺入大气道上皮细胞中的NACHRS生长刺激作用中。

nAChR基因的表观遗传学改变也证明了原发性肺癌组织中nAChR亚基的失调[74- - - - - -76］.Paliwal等。报道了胆碱能受体，烟碱，α3（Chrna3.)基因编码α3-nAChR亚单位在肺癌中经常高甲基化和沉默，DNA甲基化抑制剂可导致细胞去甲基化Chrna3.启动子和基因的再激活[75].异位表达α3-nachr恢复了蛋白质水平αH1975肺癌细胞株3受体与诱导凋亡[73］.他们还观察到，在尼古丁存在的情况下，通过敲低钙离子引起的Ca2+内流反应急剧增加Chrna3.在里面α3-nAChR阳性肺癌细胞，随后激活AKT生存途径。此外，α3-nAChR缺失的细胞对凋亡诱导剂具有抗性，强调了基因表观沉默的重要性Chrna3.有趣的是，他们发现Chrna3.，但不是Chrna5.，在癌组织中经常是高甲基化和下调，而在癌组织中则是上调30倍Chrna5.与正常肺组织相比，肺癌组织中有表达[75］.在另一项研究中α5-nachr和α3-nAChR被鉴定为负调控因子α7-nAChR介导的尼古丁在人类正常和支气管癌中的反应[21].击倒Chrna3.和Chrna5.在支气管癌细胞和食管癌细胞中，尼古丁导致钙内流增加，这可以通过代偿性增加功能性细胞的组装来解释α重要的是，他们还发现p63在基因敲除后下调Chrna5.或者Chrna3.这为细胞凋亡抵抗提供了一个解释Chrna3.表达下调肺癌。此外,可拆卸的Chrna3.在A549细胞中，下调细胞间粘附分子并减少紧密连接（ZO-1）和粘附连接（P120）的成分，类似于经历上皮间质转化的上皮细胞[77].这些研究结果表明α5-nachr和α3-nAChR介导凋亡反应，抑制原发性肺癌细胞和正常支气管细胞的粘附和迁移，并通过异聚体介导其调节功能(α3.β2)2α5-nAChR而不是AChR5亚基。

6.nAChRs信号在胰腺癌中的作用

吸烟是胰腺癌最常见的危险因素[78- - - - - -81]NNK可通过DNA加合物的遗传毒性作用诱发胰腺癌拉基因突变(40]但对胰管上皮细胞也有过度增殖作用β-表皮生长因子受体的肾上腺素能反式激活[82，83]最近，Al Wadei等人报道，尼古丁和NNK促进肾上腺素和去甲肾上腺素的合成和释放，从而促进胰腺癌细胞的增殖和迁移[84］.RNA敲除实验表明这种效应是由α3-,α5-，和α7-nachrs。同样，该过程加上增加β-胰腺癌细胞系中肾上腺素能cAMP依赖性信号转导和花生四烯酸释放[45，82，85］.CREB、ERK、SRC和AKT通路的激活已经被证实介导了nachr的致癌反应。这些发现表明，nAChR介导的儿茶酚胺的合成、释放和EGFR信号通路的反式激活促进了胰腺癌的进展。

此外，尼古丁/香烟烟雾通过促进胰腺癌的转移α7-nAChR介导粘蛋白4 (MUC4)上调。慢性暴露于尼古丁或香烟烟雾导致MUC4在胰腺癌中的表达增加，通过激活α7-nAChR/JAK2/STAT3和MEK/ERK1/ERK2信号级联[86]吸烟会引起慢性炎症，从而引发胰腺癌的发展[87］.nAChR信号在胰腺癌中的致癌作用也得到了动物实验的支持，烟草植物加工过程中尼古丁亚硝化形成的n -亚硝基化合物可导致叙利亚金仓鼠胰腺癌[88］.

7.在口腔和食管癌中的NACHRS信号传导

口腔癌和食管癌α7-nAChR，异构体nAChR由α3和α5个亚基也调节尼古丁和NNK的反应[15，89，90.］.与尼古丁或烟草烟雾接触的慢性接触有选择地上调α5-nachr和α口腔角质形成细胞中的7-nAChR亚基[55].与肺癌细胞相似[14， NNK优先结合α7-nAChR具有更高的亲和力，而NNN与口腔癌和食管癌细胞中具有更高亲和力的异质性nAChR结合。在食管癌中，nAChR通过激活信号通路如Ras-Raf-ERK1-ERK2、JAK2-STAT3通路和NF介导亚硝胺反应-κB和GATA3和STAT1促进癌细胞生长和抑制细胞凋亡[7］.

与神经递质对癌症的影响一致，NACHRS介导的肾上腺素和去甲肾上腺素的合成和释放是尼古丁刺激食管癌生长的重要下游响应。始终如一地，通过肾上腺素治疗观察到食管癌细胞的增加，这是通过激活RAS标记途径的介导和EGFR的转移[91.，92.]其机制类似于nAChRs在结肠癌和胰腺癌中介导的信号转导[38，93.］.

其他nAChRs介导的致癌信号通路也与食管癌有关。Arredondo等人报道，分泌型哺乳动物SLURP1/SLURP2是nAChRs信号的细胞内源性变构调节剂，可增强乙酰胆碱的反应并触发人类角质形成细胞的促凋亡活性[89］.在食管癌中，SLURP1和SLURP2的表达减少，并且在食管癌细胞中的脱脂浆料和SLURP2的外源表达降低了细胞在亚硝胺存在下细胞的菌落形成能力，同样抑制小鼠异种移植物中NNK转化的角质形成细胞的生长。我们组的最新作品所指出的NACHRS还介导尼古丁活化的哺乳动物癌症的癌肠球菌，我们发现在食管癌样品中的YAP1的上调与患者的吸烟病史显着相关，以及影响通过PKC信号传导调节，因为PKC特异性抑制剂可以通过尼古丁治疗取消yap1的活化[94.] （数字2（a）和2（b）)。此外，尼古丁在口腔角质形成细胞(KC)中通过丢失13号染色体的杂合度和复制数异常(CNA)来激活内源性FOXM1活性，从而促进头颈癌的发生[53］.

（一种）

（b）

8.结语

越来越多的证据表明，NACHR处于胆碱能和烟碱信号调节途径的中心，以调节细胞的生长和迁移，并在生理和病理条件下调节内皮细胞的血管生成基因簇的hat单核苷酸多态性15季度，其中包含Chrna3.，Chrna5.，CHRNB4.，与肺癌和COPD的风险增加以及尼古丁依赖性相关，最近对nAChRs的细胞和分子研究表明，长期暴露于尼古丁或尼古丁衍生的致癌亚硝胺可上调α7-nAChR和α9-nAChR并使异聚体脱敏α4β2-nAChR在多种癌症中激活致癌途径，促进肿瘤血管生成，并抑制药物诱导的凋亡。虽然α7-nAChR是致癌受体，负责癌症中的大多数致癌反应，α9-nAChR已被证明在雌激素受体阳性的乳腺癌细胞中上调α9-nAChR与雌激素受体联合刺激乳腺癌的发生和发展[95.］.总的来说，这些最近的发现表明，NACHR介导的致癌信号在癌症的开始和进展中起着重要作用，其与烟草烟雾的致突诱变和细胞毒性作用并行起作用，以促进烟草相关癌症的生长和血管生成。因此，NACHRS产量是预防，诊断和治疗烟草相关癌症的新目标。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

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抽象的