临床表现和管理结果与DecisionDx-UM前瞻性多中心研究基因表达谱测试

文摘

葡萄膜黑色素瘤管理挑战由于转移性倾向。DecisionDx-UM是一个前瞻性验证分子测试质问原发肿瘤生物学提供客观信息转移潜力,可用于确定适当的病人护理。继续评估临床DecisionDx-UM的有效性和实用性,2010年3月开始,70名患者参与了一项前瞻性,多中心,IRB-approved研究记录病人管理差异和临床结果与低风险类1和高风险类2结果表明DecisionDx-UM测试。37例前瞻性研究的类1和33类2。类1患者100% 3年metastasis-free生存相比,二班(日志等级测试为63%),平均随访27.3个月的中期分析。二班患者显著高强度监测和更多的肿瘤/临床试验推荐类1例(确切概率法相比和、职责)。这项研究的结果提供额外的,潜在的证据在一个独立的患者群,一班和二班的病人根据微分转移风险管理由DecisionDx-UM表示。临床应用的试验注册DecisionDx-UM基因表达分析结果(NCT02376920)。

1。介绍

葡萄膜黑色素瘤(嗯)是一种罕见的眼内肿瘤影响脉络膜或虹膜睫状体。在诊断,几乎所有病人将没有转移性疾病的证据。尽管高原发肿瘤控制,转移病灶,肝为主,发生在大约20 - 50%的嗯患者(1]。原发肿瘤基因表达谱(GEP)测试表明,患者可以准确、可靠地分为低风险类1和高风险类2明显不同转移潜能(2- - - - - -5]。这些患者团体应该基于他们的相对风险管理与总体人口的风险。用于临床护理,预后的工具应该高度精确的风险预测(临床有效性),和它的结果应该实现通知病人的后续管理计划(临床实用程序)6]。

临床因素包括年龄、眼外扩展、肿瘤大小和睫状体参与与更高的风险转移的嗯肿瘤(7,8]。然而,所有这些提供了临床所需的预测准确性或再现性的实现。遗传分析导致转移相关细胞遗传学异常的识别染色体1、3、6和8 [9- - - - - -14]。特别是,原发肿瘤细胞染色体的存在3是预测转移风险的一个重要因素10,15,16],荧光原位杂交(FISH),比较基因组杂交(CGH)多路复用ligation-dependent探测器放大(MLPA)和杂合性丢失(LOH)开发识别染色体异常(17- - - - - -20.]。然而,据我们所知,这些分子测试来检测染色体1的收益和损失,3、6和8,包括商用MLPA平台(17,21),没有在未来的临床验证,多中心研究和出版的临床效用是有限的高危患者(22]。

DecisionDx-UM GEP测试是一个准确的前瞻性验证分子分类器及其转移潜能的结果是高度相关的2,5),据协作眼部肿瘤组(COOG) [2]。值得注意的是,因为DecisionDx-UM广泛验证完全集中在预处理嗯标本和训练集,比较每个病人样本的机器学习算法来生成一个类1或2的结果,由这样的样本,nonmelanoma样品不适合预测与GEP面板,符合排除标准的COOG研究[2]。同样,由于缺乏验证治疗后肿瘤放射生物和潜在的影响肿瘤基因组学、辐照样品也没有资格(23,24]。DecisionDx-UM的临床效用也被报道,这表明大多数的眼科医生测试使用结果来指导risk-appropriate嗯患者治疗和管理策略(25]。

这里是第一个结果从一个临时的分析正在进行,前瞻性多中心临床应用DEcisionDx-UM基因表达分析结果(清晰)注册表。本研究追踪决策影响(监测方案和治疗转诊模式),以及为DecisionDx-UM患者临床结果(26]。这些结果添加额外的前瞻性多中心证据强调DecisionDx-UM高度精确和临床可行的分析确定风险与原发性肿瘤。

2。方法

2.1。病人登记表

IRB批准后的研究(编号NCT02376920;clinicaltrials.gov [26])在参与中心(梅奥诊所,罗切斯特锰;弗吉尼亚州夏洛茨维尔弗吉尼亚大学;视网膜顾问,萨克拉门托,CA;视网膜专家密歇根大急流城,MI),病人同意。在收到测试结果和数据条目进行每半年(审查日期:2015年6月)。

2.2。肿瘤样本采集和处理

Physician-obtained FNAB或FFPE嗯肿瘤标本被提交到一个集中的CAP-accredited CLIA-certified实验室实施。冷冻标本,大多FNAB,分散到RNase-free稳定缓冲活检后,和所有样本运往实验室干冰。RNA隔离与PicoPure RNA进行隔离设备(分子器件、桑尼维尔CA)。所有FFPE样本准备从无核的地球仪,和肿瘤部分在显微镜载玻片在室温下运往收件人实验室。肿瘤组织从幻灯片使用无菌,macrodissected可支配手术刀,deparaffinized二甲苯,加工的RNA隔离Ambion RecoverAll总核酸分离设备(生命技术公司,大岛,纽约)。所有RNA是数量和质量评估使用NanoDrop 1000系统(生命技术公司)和安捷伦生物分析仪2100,然后转换为互补(应用生物系统公司高容量cDNA逆转录设备;生命技术公司)。

2.3。DecisionDx-UM基因表达谱分析

每个cDNA样本进行了14-cycle前置放大一步,然后稀释20倍Tris-EDTA缓冲区。50毫升每个稀释的样本和50μL (2 x TaqMan基因表达主人(生命技术公司)和混合装上一个定制的高通量微流体基因卡包含特定12 class-discriminating基因引物和三个内生控制基因(5]。每个样本一式三份运行在一个应用生物系统公司HT7900仪器(生命技术公司)。

2.4。表达分析算法和类任务

值的计算是通过减去的意思每个不同的基因的一式三份的几何平均三个内生控制基因的意思值(5]。分子随堂作业测定比较12基因歧视从每个样本值特征明显,低风险类的专有嗯训练集1和高风险类2实施使用支持向量机(SVM)学习算法(5]。判别预测的信心表示的分数,这是样本的距离成反比,一班和二班之间的超平面建立训练集样本。的总和背景和RAB31表情识别类1 a和1 b类子类型(27]。

2.5。监督分类

监测方案是没有指定,而是独立决定每个参与的医生利用DecisionDx-UM结果和记录的注册表数据输入。对每个病人的强度监测分类是基于之前报道的一项研究[25),由成像的频率(超声波、PET / CT或MRI)和肝脏功能测试(肝功能)病人收到除了定期眼睛检查随访。高强度的时间表是特点是成像的肝功能和/或每3 - 6个月,而低强度安排年度成像和/或肝功能的特点。

3所示。结果

3.1。临床结果和医疗管理与DecisionDx-UM有关

前瞻性,多中心明确的研究目的是评估(a)的管理病人根据DecisionDx-UM结果(临床效用)和(b)他们的记录(临床有效性)转移性疾病的发展。参与从四个中心的七十名患者已经在美国(表1)。37(53%)是一班和二班33 (47%)。没有一个病人同意是在注册表中研究与实施技术故障测试。第1类的患者,30例(81%)1类,7类1 b (19%)。符合他们的高风险的创业计划,二班12例(36%)患者经历了转移,而只有2(5%)类1病人经历了转移(Fisher精确检验),平均随访2.38年。中位数时间为二班转移患者(表1.4年2)。类2例有明显恶化三年metastasis-free生存(MFS)率为63%(95%置信区间为43% - -83%),而在课堂上100% 1病人(日志等级测试)(图1)。转移率的中位数是3.78年二班的病人,而中间是没有达到1级的病人。大多数的转移在肝脏局部,但在肺部转移也发现,大脑和骨骼(表2)。值得注意的是,其中一个类1经验转移的患者有一个大的肿瘤,而其他病人没有接受治疗的原发肿瘤。9个12类2患者最终的转移被摘出术治疗,而2与斑块放疗治疗,一个是被transpupillary温热疗法(TTT)(表2)。


	类1 ()	二班()	p价值

性别:
女,n(%)	13 (35%)	24 (73%)	0.002
男性,n(%)	24 (65%)	9 (27%)

诊断年龄(岁)
的意思是	60.5	62.7	0.52
中位数	62年	63年
范围	29 - 84	31 - 87

睫状体参与,n(%)	15 (41%)	12 (36%)	0.81

肿瘤直径(毫米)
≤10行(%)	11 (73%)	4 (27%)
> 10到15行(%)≤	15 (58%)	11 (42%)
> 15行(%)	11 (38%)	18 (62%)
意思是(SD)	12.8 (1.84)	15.64 (4.95)	0.02

肿瘤厚度(毫米)
行≤3 (%)	9 (69%)	4 (31%)
> 3≤8行(%)	18 (54%)	15 (46%)
> 8行(%)	10 (42%)	14 (58%)
意思是(SD)	5.89 (3.34)	7.02 (3.39)	0.16

处理类型
摘出术	9 (24%)	17 (52%)	0.026
斑块放射治疗	23 (62%)	11 (33%)	0.019
质子束	3 (8%)	1 (3%)	0.61
到达目标时间	0 (0%)	1 (3%)	0.47
没有一个	2 (5%)	3 (9%)	0.62

后续(年)
的意思是	2.7	2.5	0.62
中位数	2.6	2.0

转移性的事件,n(%)	2 (5%)	12 (36%)	0.002

高强度管理	7 (19%)	33 (100%)

推荐	4 (11%)	11 (33%)	0.04
医学肿瘤学	4 (11%)	6 (18%)
临床试验	0 (0%)	8 (24%)

系统性辅助治疗	0 (0%)	4 (12%)	0.04

到达目标时间:transpupillary温热疗法。
确切概率法;学生的t以及。
肝功能测试和/或成像每3 - 6个月。


病人	类	年龄	睫状体参与	最大的基底直径(毫米)	原发肿瘤的治疗	转移位置(年代)	转移的时间(年)	死亡时间(年)	后续(年)

类1
1	1	75年	没有	9.4	没有一个	肝/肺	3.24	3.27	3.27
2	1	53	是的	18.5	摘出术	肝	4.37	5.86	6.18

二班
1	2	31日	是的	18.2	摘出术	肝	1.37	N /一个	1.37
2	2	84年	没有	9.1	摘出术	肝	6.77	N /一个	7.83
3	2	48	没有	23	摘出术	骨	1.11	N /一个	1.71
4	2	74年	是的	14.8	摘出术	骨	1.31	N /一个	1.36
5	2	77年	没有	19.9	摘出术	肝/肺	0.85	N /一个	1.32
6	2	54	没有	20.8	摘出术	肝	1.47	N /一个	1.95
7	2	61年	没有	11.9	斑块	骨	2.45	N /一个	2.51
8	2	86年	没有	17.6	摘出术	肝	1.21	1.47	1.47
9	2	59	没有	4.9	到达目标时间	肝	3.78	3.69	3.69
10	2	50	没有	18	摘出术	肝	1.27	1.69	1.69
11	2	83年	没有	14.6	斑块	肝	3.19	3所示。5	3所示。5
12	2	54	没有	12.6	摘出术	肺/大脑	2.57	2.66	2.66

二班
中位数							1.42	2.66	1.83

肿瘤淋巴结转移(TNM)分期与包括肿瘤直径、厚度、睫状体参与,和眼外肿瘤的延伸。在这个群,最大基底直径和睫状体参与表现显著预后标记(图2)。而肿瘤厚度提供重要的分层的病人,实施显示更强的kaplan meier和多变量分析(表中预后意义3),类似于以前的研究(2,28]。


	多元
	风险比	95%可信区间	p价值

厚度(>中值)	4.09	1.1 - -15.3	0.037
实施二班	6.43	1.4 - -29.4	0.016

(一)

(b)

(c)

(d)

清晰的一个主要目标是记录临床管理差异,实现类相比,1类2例。37类1例,大多数()是低强度的后续处理(成像的肝功能和/或每年),而所有33类2患者接受高强度随访肝功能(成像和/或每3 - 6个月)(图3)。两个类的1病人高强度监测了中间风险类1 b的结果。37(11%)类的只有4 1例指医学肿瘤学。值得注意的是,其中两个被称为一级患者睫状体参与,其中一个还大(22毫米直径)肿瘤并显示3号染色体丢失。因此,它是可能的,这些临床特征的存在导致其医疗肿瘤学推荐。由于其高风险的疾病,6二班33(18%)的患者被称为医学肿瘤学和8类2例(24%)被称为辅助临床试验。重要的是,四类2患者继续接受系统性的辅助治疗;3名患者接受了组合化疗(舒尼替它莫西芬,顺铂)在临床试验中,当一个收到丙种球蛋白免疫疗法。三四个病人仍metastasis-free最后随访(平均随访:4.48年;追问:中位数4.02年)。 No Class 1 patients were referred to clinical trials or had systemic adjuvant therapy. Taken together, these results indicate that Class 2 patients that have imaging and LFTs are managed by medical oncology and are offered clinical trial participation significantly more often than Class 1 patients (Fisher’s exact test for intensity of surveillance;医学肿瘤学/转诊临床试验;表1;图3)。

4所示。讨论

美国国家综合癌症网络(机构)强调至关重要,所有参与者在癌症患者的医疗管理,包括病人自己,提供及时、可靠的和可操作的教育有关的分子检测诊断和治疗(6]。分子生物标志物测试越来越多地用于诊断、预后、治疗的目的,人们越来越需要透明度报告临床有效性和实用程序,以确保准确性的信心和临床结果的影响(6,29日]。先前的研究已经报道的有效性和效用DecisionDx-UM提供高度精确嗯患者的预后信息指导个性化的管理(2,5,30.]。在此,我们报告的初步结果明确的前瞻性登记研究,证实DecisionDx-UM的临床效用,因为它成为临床上可用。这个试验正在进行,最终分析的5年存活率将结束的时候进行研究。

机构建议一个生物标志物的临床效用测试应确定在未来的临床试验(6]。明确结果代表第二个独立、前瞻性、多中心研究测试独特,不仅在嗯,但相比,大多数的高复杂性的先进的诊断测试。研究多中心COOG DecisionDx-UM准确预测病人的能力验证结果,报告说,转移事件中观察到只有1级病例的1%和26%的类2例经过50个月的随访时间(平均随访17.4个月)(2]。同样的,从我们的前瞻性注册研究中期业绩追踪DecisionDx-UM患者表示低风险的转移类1患者相比类2例(5%和36%,分别地;平均随访27.3个月)。综上所述,结果从清除注册表添加到引人注目的循证临床DecisionDx-UM的有效性。

已经证明在其他癌症的预后和预测测试,调整治疗策略根据病人个体的肿瘤生物学提供了潜在的改善生活质量和医疗资源的更有效利用31日- - - - - -34]。DecisionDx-UM最初报道的临床效用评估后的医疗保险医疗记录显示测试显著影响病人管理计划,导致不那么咄咄逼人的管理一班与二班的病人,和类似的管理影响从盲眼肿瘤学家的调查结果发现25]。明确的结果还表明,二班患者的临床管理与显著提高监测强度有关,包括更频繁的成像,肝功能,转诊医疗肿瘤学相比类1例。高强度监测类2例可能确定转移的目标是一致的,因此允许干预,虽然病人无症状,可能更适合治疗(s)。相反,不必要的监测可以避免眼外疾病复发的病人是不可能的。应该注意的是,这是有可能的,基于一个1级的结果,对一个病人最终转移接收低频管理经验,所以可能会延迟几个月转移性疾病的识别(即。在12个月和3 - 6个月,年和更频繁的监测、职责)。然而,鉴于MFS COOG研究之间的一致性,这里给出我们的数据(表4),我们预计转移发生在少数类1病人[2]。此外,一小部分一级经验转移(5%)的患者我们报告符合之前报道转移率报告嗯患者被认为是低风险的(21,35,36),乳腺癌和结肠癌患者分为低风险的其他测试(37,38]。


	COOG [2]		清晰的
	类1	二班	类1	二班

n(%)	276例(61.9%)	170例(38.1%)	37 (52.8%)	33 (47.2%)
年龄(岁)(中位数,意味着)	59岁的59.6	65.9,65.3	62年,60.5	63年,62.7
肿瘤直径(毫米) (中位数,意味着)	12.0,12.1	14.0,13.9	12.7,12.8	16日,15.64
肿瘤厚度(毫米) (中位数,意味着)	5.0,5.7	6.2,7.0	5,5.89	7.1,7.02
睫状体参与	61例(22.7%)	72例(43.6%)	15 (41%)	12 (36%)
3年metastasis-free生存	97%	50%	100%	63%

明确的研究是一个注册表,因此可能不会完全反映嗯病人的普通人群。

这项研究报告的数据是很重要的哦,因为众多的临床、病理、及原发肿瘤的遗传特征已经被提议作为被明显预后转移,但这些方法取得了足够的发现证据级别临床效用和临床有效性。基于多个前瞻性和回顾性研究发表日期,DecisionDx-UM水平取得了IA的证据,发现生物标志物指导方针(根据6]。鉴于其健壮的识别高危病人的能力,合理干预试验确定有效辅助治疗已启动(39- - - - - -42]。四类2例在这个群体追求辅助治疗的高危疾病;三人metastasis-free最后随访,凸显的重要性使高风险嗯可以访问更多的临床试验的病人。决定招收二班患者在临床试验中直接相关的证据转移倾向,已经报道了测试。继续在本研究有助于临床性能和实用性的高水平的证据关于临床DecisionDx-UM测试的有效性和实用性。

5。结论

这项研究表明15-gene表达式分析DecisionDx-UM继续准确预测转移风险的病人,从而提高分子建立测试的临床有效性。此外,这是第一个潜在的临床效用的分析化验,和这项研究表明测试结果用于指导决策对于医生和患者在诊所。

信息披露

Drs。Pulido,蔡、Shildkrot Aaberg没有收到任何补偿。Robert w .库克完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和准确性的数据分析。

相互竞争的利益

金融支持/赞助这项研究的经费由城堡生物科学,公司员工以下作者研究的发起人,城堡生物科学:克里斯汀Meldi Plasseraud, Robert w .做饭,布鲁克麦德,杰夫•威尔金森约翰斯通,克里斯汀Oelschlager,德里克Maetzold。以下作者赞助公司的股票:克里斯汀Meldi Plasseraud, Robert w .做饭,布鲁克麦德,杰夫•威尔金森约翰斯通,克里斯汀Oelschlager,德里克Maetzold。以下作者董事会在城堡:德里克Maetzold。

作者的贡献

克里斯汀Meldi Plasseraud, Robert w .厨师,布鲁克麦德,克里斯汀Oelschlager, Derek Maetzold和约翰斯通写论文;Yevgeniy Shildkrot托尼•蔡和托马斯·m·Aaberg登记病人和贡献的结果/管理数据;杰夫·威尔金森和约翰斯通执行GEP和生成的风险分类;克里斯汀Oelschlager和克莱尔约翰逊收集数据;克里斯汀Meldi Plasseraud布鲁克麦德,Robert w .做饭,克里斯汀Oelschlager,约翰逊和克莱尔分析数据。克里斯汀Meldi Plasseraud, Robert w .厨师,布鲁克麦德,克里斯汀Oelschlager, Derek Maetzold Yevgeniy Shildkrot,托马斯·m·托尼•蔡Aaberg编辑。所有作者批准提交的期末论文。

确认

作者要感谢穆Pulido博士,医学博士(罗彻斯特市梅奥诊所)招收患者和贡献数据来研究。

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