乳腺癌新辅助化疗后5年病理完全缓解率的变化

摘要

历史上，新辅助化疗(NACT)是从辅助方案推断出来的。2013年12月，针对三阴性乳腺癌(TNBC)的双重HER2阻断和卡铂的引入出现了，并提高了病理完全缓解(pCR)率。本研究的目的是评估这些新辅助治疗方案引入前后的pCR率。材料和方法。舞台》分析了乳腺癌患者接受NACT利率pCR的临床特征(例如,年龄、体重指数、腋窝淋巴结病,和组织学亚型),通过时间(1 = 3/2010-11/2013,2 = 12/2013-3/2015)和类型的化疗(如蒽环霉素/紫杉烷,carboplatin-containing,和HER2封锁)。结果。113例患者接受NACT。总pCR率为26.5% ().pCR率从14%上升到43.1%()从时间段1到时间段2，与HER2阳性相关()，在第2段时间内接受治疗()，并使用蒽环类/紫杉类加其他药物类型的方案(）.结论。我们的研究显示，在过去五年中，pCR的发生率存在显著差异。应鼓励机会窗口试验和其他利用pCR分析的试验。

1.介绍

新辅助化疗(NACT)最初是作为局部晚期乳腺癌(LABC)联合治疗方式的组成部分开发的，这些局部晚期乳腺癌(LABC)要么无法手术，要么需要扩大根治性手术[1.］.里程碑式的试验，国家外科辅助乳腺项目(NSABP) B-18，发现在可手术乳腺癌患者中，基于相对于手术的化疗时间，无病生存(DFS)或总生存(OS)没有差异，但发现pCR与DFS和OS相关。在这项试验之后，NAC也被用于提高保乳手术的发生率。

新辅助化疗后的病理完全缓解率(pCR)在不同乳腺癌亚型之间存在显著差异[2.–5.］.对于HER2过表达肿瘤或三阴性乳腺癌(TNBC)患者，新辅助化疗后获得pCR似乎与生存关系最强。新辅助赫赛汀(NOAH)试验显示，添加曲妥珠单抗后，pCR的绝对改善达20%，5年后死亡风险降低36% [6.］.一项对12项国际新辅助治疗临床试验的大型荟萃分析证实了生存率的提高，特别是在TNBC和人表皮生长因子受体2 (HER2)阳性亚型患者中[7.］.

直到最近，新辅助治疗基本上是从辅助治疗方案推断出来的。帕妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，靶向HER2蛋白的细胞外结构域，阻断配体依赖的HER2与其他HER家族成员的异源二聚作用，导致细胞生长阻滞和凋亡[8.］.它可能与曲妥珠单抗有协同作用并提供双HER2阻断[9]。2013年9月30日，FDA批准在新辅助治疗中使用培妥单抗，与曲妥珠单抗和化疗一起使用，从而为HER2过度表达的乳腺癌患者在新辅助治疗中提供双重HER2阻断的机会。培妥单抗是FDA批准的第一种专门用于新佐剂的药物t使用基于第二阶段近地层的pCR终点和来自台酚a的额外数据[10］.

2013年12月，圣安东尼奥乳腺癌研讨会公布了CALGB 40603 (Alliance)和I SPY 2的结果，表明在新辅助治疗中接受含卡铂方案治疗的TNBC患者的pCR率更高[11,12]在TNBC新辅助治疗环境中使用铂的基本原理是其对化疗特别敏感，尤其是铂制剂[13］.

我们调查了过去五年中单机构在新辅助化疗后获得pCR的经验。具体而言，我们评估了乳腺癌亚型之间的反应差异。我们假设，自从新辅助双重HER2治疗和卡铂治疗TNBC以来，pCR率有所增加。

2.方法

这是对从2010年3月到2015年3月接受新辅助化疗的I-III期乳腺癌患者的回顾性单中心分析。西奈山医院伊坎医学院的机构审查委员会批准了这项研究。患者由西奈山医院伊坎医学院病理科数据库确定。仅当患者的新辅助前和新辅助后组织标本可用且其新辅助方案可在我们的医院记录中获得时，才纳入患者。通过基于医院的回顾性图表回顾获得患者特征，包括诊断时的年龄、诊断日期、性别、BMI、影像学上的肿瘤大小、临床腋窝淋巴结病（即活检证实）、组织学分级、雌激素/孕激素表达的免疫组化（IHC），HER2通过IHC或荧光原位杂交（FISH）表达，新辅助化疗方案，治疗完成（是/否），以及pCR状态的病理测定。pCR被定义为乳腺无残留浸润性癌，腋窝淋巴结无肿瘤。pCR检测允许分离肿瘤细胞（ITC）。乳腺癌病理学家进行了所有的病理评估。IHC分析在福尔马林固定石蜡包埋组织切片上进行，ER和PR阳性状态被定义为至少5%的核染色肿瘤细胞。一名患者ER表达率为1%，作为TNBC处理并获得pCR。肿瘤被认为是HER2阳性，IHC评分为3+，和/或FISH比率大于2.0[14］.

所有新辅助治疗方案包括蒽环类和/或紫杉烷。为了本综述的目的，根据仅含蒽环类和/或紫杉烷的方案对治疗进行了分类(组1)，以卡铂为基础的方案仅用于TNBC的治疗，因此与双HER2阻断剂的使用没有重叠。所有患者完成所有NACT周期，无明显延迟。

根据2013年12月1日之前或之后的诊断和后续治疗日期创建时间段变量（时间段1与时间段2）.时间段1的所有确定病例在2013年12月之前开始治疗，时间段2的所有病例在2013年12月之后开始治疗。该区分日期是根据当时新出现的数据选择的，即卡铂新辅助治疗TNBC和双重HER2阻断剂的使用，特别是trastuzumab和pertuzumab，用于治疗含HER2的乳腺癌。

2.1.统计分析

这项回顾性研究的主要目的是评估使用新辅助化疗后的pCR率，并探讨肿瘤特征(大小、受体表达和组织学)、患者特征(年龄、BMI和临床LAD)、以及治疗特征(标准、卡铂和双HER2含方案)。pCR的定义如上所述。连续变量用均值和标准差进行汇总，分类变量用频数和百分比进行汇总。卡方检验用于评估分类变量之间的双变量关联。独立的-检验用于评估连续变量和结果因变量pCR之间的双变量关联。为二分类结果pCR(是/否)创建了一个二项式逻辑回归模型，该模型在双变量分析中纳入了具有统计学意义的自变量至0.1。使用SPSS version 22软件进行统计处理(SPSS, Chicago, IL, 2013)，并采用双尾显著性水平进行统计检验。

3.结果

共对113例接受NACT的患者进行了回顾。表中描述了队列1.只被归类为激素受体阳性()，HER2阳性()，以及TNBC()总pCR率为26.5%()。按乳腺癌亚型划分，pCR率为:激素受体阳性12.1%，HER2阳性41.9%，TNBC阳性21.6%。队列的平均年龄为51.14 (SD 13.1)，体重指数(BMI)为27.83 (SD 7.4)，肿瘤大小为3.35 cm (SD 2.2)。65例(57.5%)患者经检查或超声检查发现腋窝淋巴结肿大，并经活检证实。第1期60例，第2期53例。85例患者(75.2%)仅接受蒽环类和/或紫杉类NACT, 28例患者(24.8%)接受其他方案，这些患者均在第2期交付。在第二阶段，16例TNBC患者中8例接受含卡铂方案(50.0%)，26例HER2+乳腺癌患者中20例接受双HER2方案(76.9%)。

在时间段1和2之间，注意到了几个组的差异（表1）1.）.NACT后pCR率从14%(60例中8例)上升到43.1%(53例中22例)(）.患者年龄由53.19岁降至48.85岁()，肿瘤大小由平均3.43厘米降至2.49厘米().HER2阳性病例从17例增加到26例()激素受体阳性的病例从22例下降到11例()TNBC病例从21例下降到16例().BMI和临床淋巴结病没有显著差异。

表格2.强调新辅助化疗后获得pCR的患者与未获得pCR的患者之间的组间差异。总体而言，较高的pCR率与含HER2+的乳腺癌相关()，在第2期治疗()和仅使用非蒽环类/紫杉类方案(如含卡铂或双HER2阻断剂)()只有激素受体阳性的肿瘤与未实现pCR显著相关(）.81%的病例未实现pCR, 50%的病例实现了pCR，仅使用蒽环类/紫杉类方案。也就是说，只使用非蒽环素/紫杉烷方案与实现pCR有关。虽然113例患者中只有28例使用了非标准化疗，但获得pCR的可能性较高。含卡铂化疗在8例中有5例(62.5%)获得了pCR，双HER2阻断在20例中有10例(50.0%)获得了pCR。年龄、初始肿瘤大小、BMI和初始临床淋巴结病变与pCR无显著相关性(见表)2.）.

多元二项logistic回归更清楚地证明了NACT和其他预测变量对获得CR的作用(表)3.).虽然单变量分析发现时间段、方案、HER2阳性和激素阳性预测pCR，但多项逻辑回归发现时间段是唯一与实现pCR的概率显著相关的变量。即NACT和获得pCR的其他预测变量（即肿瘤类型[HER2，仅激素阳性]）不再显著预测表中所示的多项式逻辑回归模型中实现pCR的概率3.．时间段2是唯一与pCR显著相关的变量(）.

4.讨论

我们的研究显示，五年来单个机构的pCR率存在显著差异。总体而言，与pCR显著相关的唯一变量是患者接受治疗的时间（即2013年12月1日之后），而不是临床特征（即肿瘤大小、年龄、BMI、临床LAD和乳腺癌亚型）然而，在时间段1和时间段2之间存在显著的临床差异。在时间段2期间，选择更多HER2阳性患者、更少激素受体阳性患者和更小的肿瘤进行新辅助治疗。但是，这些特征似乎并未在获得总体pCR中发挥作用。

我们在第1阶段的基线pCR率(即60例中有8例或NACT病例的13.3%)近似于以前使用标准NACT方案获得的pCR率[15］.尽管乳腺癌亚组数量相对较少，但在第2个时间段中，HER2+和TNBC亚组的pCR率要高得多(HER2+ 50%， TNBC 62.5%)。在引入双重HER2阻断剂和卡铂治疗TNBC后，我们的pCR率与之前报道的pCR率相似。例如，根据一项对6项使用双重HER2抑制的试验的荟萃分析，无论联合化疗类型和pCR率如何，添加双重HER2阻断剂似乎使pCR率提高了16-19% [16］.此外，在标准剂量密集的NACT中加入卡铂，pCR率提高了13-21% [12,16,17］.我们的研究只包括在腋窝或淋巴结没有残留疾病的pCR样本;pCR的定义与生存结果的改善最密切相关[10］.对于获得pCR的侵袭性乳腺癌亚型，CTNeoBC汇总分析显示，TNBC中死亡风险降低84%，HER2+中降低92%，3级激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌中降低71% [7.]我们的分析将包括未来的分析，以确定无复发和总生存率。

我们的回顾性分析有几个局限性。获得pCR的时间段2的促成因素还可能包括患者的选择偏倚(例如，小肿瘤，更多的HER2+肿瘤和更少的激素受体肿瘤，可能还有更年轻的年龄)，这可能会影响获得pCR状态的速度。此外，尽管样本量足以描述我们的pCR终末点，但患者数量相对较少，无法有意义地分析临床和病理特征与pCR的关系。由于这些原因，方案和pCR与时间和pCR之间的实际联系无法可靠地确定。

这项研究表明，在我们的单一机构，NACT后pCR的发生率有所提高，这与患者接受治疗的时间（即时间段2）密切相关。pCR率的提高与在选择新辅助患者和使用新方案治疗HER2阳性乳腺癌和TNBC方面的一些机构变化相一致。虽然亚组数量较少，但我们的分析显示，基于乳腺癌亚型的pCR率差异很大。总体而言，pCR的意义尚不明确定义明确，但似乎是一个有意义的终点，特别是对于侵袭性HER2阳性乳腺癌和TNBC。应鼓励机会窗口试验和其他利用pCR分析的试验。

相互竞争的利益

提交人声明没有利益冲突。

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