解剖DEK的潜在相互作用函数在炎症和癌症

文摘

之间存在长期相关性炎症,炎症细胞信号通路和肿瘤的形成。理解背后的机制inflammation-driven肿瘤发生具有十分重要的研究和临床重要性。虽然不是完全理解,这些机制包括免疫系统之间的复杂的相互作用和受损上皮是由一系列的分子信号inflammation-including活性氧(ROS),细胞因子和NFκB暗示也致癌。在这里,我们讨论了协会的独特DEK蛋白质与这些过程。具体来说,我们地址卡片在慢性炎症的作用通过病毒感染和自身免疫性疾病、过度和致癌活性的DEK癌症,和NF DEK-mediated监管κB信号。结合,证据显示卡片会玩一个复杂、多维在慢性炎症和随后的肿瘤发生中的作用。

1。介绍

慢性炎症几十年来一直与癌症流行病学报告显示因果关系。事实上,一些传染性和非传染性的已知的导致的癌症,如病毒感染(人类乳头状瘤病毒,人乳头状瘤病毒和eb病毒(EBV),幽门螺杆菌感染、吸烟、和石棉接触,可以诱发炎症肿瘤形成之前。此外,upregulation多态性的促炎细胞因子,肿瘤坏死因子(TNF)和(il - 1)相关的预测和疾病严重程度差的非霍奇金淋巴瘤和胃癌,分别为(1,2]。相反,政府已知的抗炎药物和草药如非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),姜黄素,和人参已经减少癌症的风险,导致一些临床研究调查这些代理尽可能辅助治疗(3- - - - - -5]。然而,因果关系的确切机制仍不清楚,在某些情况下,抗炎药物与癌症的风险更高,使协会比最初提出复杂(6]。

一般来说,炎症和先天免疫是觉得protumorigenic适应性免疫抗癌。事实上,肿瘤相关巨噬细胞(tam),在炎症反应中招募,是预后不良的指标在识别肿瘤组织(7),而高水平的细胞毒性T细胞(CD8 +),作为适应性免疫的一部分,与一个预后良好8,9]。然而,T细胞的存在仅在肿瘤的微环境可能不足以给予免疫反应,因为他们通常不活跃在识别肿瘤异物。因此,专注于免疫系统的负调控因子,如监管(Treg) T细胞和其他抑制分子,正在调查中作为肿瘤免疫逃避的一个可能的解释。多种免疫分子检查站等细胞毒性T淋巴细胞antigen-4 (CTLA-4)和“程序性死亡1”(PD-1)及其配体(PD-L1和PD-L2)在免疫反应中调节以防止自身免疫性损伤正常组织。然而,PD-1也诱导T细胞活化后免疫刺激,通过感染或肿瘤恶化,因此,感觉是一种机制的免疫抵抗。此外,高水平的肿瘤微环境和PD-1 PD-1配体(PD-L1)表达式被发现在许多肿瘤和与贫穷的预测在多种肿瘤类型(10- - - - - -13]。针对这些通路已被证明是令人兴奋的和有效的,导致FDA批准的代理(ipilimumab nivolumab, pembrolizumab)对黑色素瘤与预期批准其他肿瘤在不久的将来14- - - - - -16]。然而,并不是所有的肿瘤都应对这些免疫疗法,需要更好地理解失败的机制和肿瘤的免疫反应的复杂的相互作用。

几个促炎细胞因子和趋化因子如il - 1、il - 6、TNF,引发经常调节应对癌症和肿瘤相关的开发和发展在老鼠17]。有趣的是,它已经证明了经典IKK -β端依赖NFκB通路可能是炎症和癌症的联系作为促炎细胞因子的激活导致upregulation以及几个凋亡因素(18]。针对NFκ因此,B通路可能是另一个有前途的抗肿瘤治疗方法单独或结合传统疗法或者检查点封锁。

2。DEK,结构和功能

一种蛋白质控制NF最近发现κB活动DEK致癌基因。卡片是一个高度保守的chromatin-associated,非组蛋白的磷酸化蛋白(43 kDa)最初确定的融合蛋白(DEK-CAN)在急性髓系白血病(AML)亚型易位t(6; 9),平衡易位,授予预后不良(19- - - - - -21]。DEK的存在在体外最初是为能力部分指出正确的细胞诱变剂敏感性和辐射ATM-deficient成纤维细胞(22]。虽然它没有已知的酶活性也没有已知的同源染色体,它动态与RNA, DNA,染色质,和相关的蛋白质改变转录,mRNA加工、DNA复制和修复、染色质拓扑(23- - - - - -27]。卡片有三个DNA结合域:中央SAF-box pseudo-SAF / SAP-box, c端独特绑定域名。SAF-box域允许DEK优先结合十字形和四通连接结构和诱发积极的成为超螺旋;然而,c端绑定域可以促进DNA-DEK-DEK交互可能促进监管流程(20.,28- - - - - -30.]。

尽管如此,其他卡片领域参与重要的分子功能。具体来说,DEK的酸性域绑定chromatin-bound组蛋白,防止最优PCAF和p300-mediated组蛋白乙酰转移酶(HAT)的活动。这导致hypoacetylation DEK-bound地区的核小体和可能导致抑制HAT-mediated转录激活(31日]。同时,物理之间的相互作用与Daxx DEK HDACII可以协助转录镇压通过促进组蛋白脱乙酰作用[25]。额外的结构和功能的研究已经确定了SAP域DEK功能的重要性。当卡片的SAP域与酪蛋白激酶2 (CK2)的ATP, DEK磷酸化。这对组蛋白H3.3 DEK-CK2复杂显示一个亲和力,与活性染色质组蛋白变体,限制了其位置通过保护它从其他潜在的组蛋白在染色质陪伴,重新分配H3.3 DAAX / ATRX-dependent方式从PML核体32,33]。此外,卡片也是必要的,以获得最佳的异染色质蛋白1 -有约束力α(HP1 -α马克、H3K9me3)压制性染色质。这种交互促进沉默循环,预防组蛋白乙酰化作用和保护异染色质的完整性(34]。最后,DEK绑定到染色质被发现限制访问染色质的转录机械,这可能是受到PARP1和另一组蛋白伴侣蛋白,组(35]。这些函数表明,DEK有能力修改染色质,通过调节组蛋白乙酰化作用和位置,以沉默的方式表达的特定区域,同时促进总基因组的稳定性。

然而,也值得一提,一些报告显示,DEK可以作为积极转录辅因子诱导基因表达(33,36,37]。在果蝇,DEK染色质转录活跃地区紧密相关,而与coactivated核蜕皮激素受体,促进其功能作为一个转录激活因子(33]。在小鼠乳腺肿瘤模型中,DEK还驱动的Wnt配体的表达,导致推广β连环蛋白转录活动,这也被指出在人类乳腺癌细胞(38,39]。染色质免疫沉淀反应测序(ChIP-Seq)的结果也表明了,DEK优先结合地区常染色质转录起始点的附近的高表达基因,其中许多包括图案等常见的转录监管机构SP1和RNA聚合酶II [37]。

尽管特定的物理相互作用不明,DEK的分子功能也扩展到角色在DNA损伤和应激反应。DEK表达式是必要的适当的DNA损伤修复蛋白质的DNA - pk介导招聘期间Ku70/80 nonhomologous end-joining (NHEJ)和阻止DNA损伤积累,导致ATM介导细胞凋亡(40]。这也支持证据ataxia-telangiectasia DEK互补的细胞,DEK的片段弥补ATM缺乏成纤维细胞的DNA损伤表型(22]。DEK过度也会导致p53的不稳定,导致正常p53-dependent细胞凋亡在肿瘤细胞的抑制作用41]。卡片也有作用,防止p53-independent细胞凋亡促进转录的mcl1,一个凋亡bcl - 2家族成员(42]。

DEK的分子功能可以由一组蛋白修饰。磷酸化的DEK CK2削弱DEK-DNA绑定(43)和DEK的分泌(有关44]。其他修改,改变卡片平台定位和功能包括p300[乙酰化作用45),聚(ADP-ribosyl)或通过PARP1 [46由DPP4[],截断47]。这些卡片的转译后的修改是理解的关键分子的功能,可能导致发病。磷酸化和CK2的保利(ADP-ribosyl) PARP1可以从染色质诱导DEK的释放,使其功能以外的染色质重塑(35]。Nonchromatin绑定DEK有助于信使rna剪接事件拼接与丝氨酸/精氨酸重复交互的复合体,而DEK,丝氨酸的磷酸化使它与U2AF和促进基因内区切除;有证据表明,DEK的角色在信使rna剪接可能发挥作用在可变剪接事件原肌球蛋白等基因的转录TPM1(48- - - - - -51]。DEK的功能在细胞质中,如果存在,还未确定;然而,有几种不同的功能的一个分泌分子。这些包括诱导白细胞迁移作为化学引诱物(36),与引发自身免疫反应(anti-DEK抗体的相互作用,52),并可能促进染色质重塑和prosurvival功能被被邻近的细胞(53]。有趣的是,目前未知的什么条件下诱导DEK的转译后的修改导致染色质的移位和分泌,导致病理活动。

DEK的无处不在和多向性的本质规定,DEK的表达式和修改是严格监管,以避免病理。DEK的失调可以扰乱正常细胞功能和加强发病机理导致转换、药物抗性、炎症和肿瘤发展。在本文中,我们假定DEK炎症与肿瘤发生之间的联系可能是至关重要的。我们将讨论的角色卡片在病毒感染和抗原决定基表示,这可能提供机制对促进细胞内病毒肿瘤形成和诱发T细胞介导的免疫反应,从而诱导促炎细胞因子。这些细胞因子,如引发,可以进一步促进慢性炎症,促进经济增长信号在相邻细胞,刺激DEK由巨噬细胞分泌。分泌分子,卡片可以被anti-DEK抗体或被承认为一个功能性外源蛋白质由邻近的细胞。第一个函数会加剧慢性炎症,诱发创造良好的促炎因子的肿瘤微环境。第二个分泌DEK函数允许多余的DEK放大其正常的细胞内,经常prooncogenic,染色质重构等功能,转录抑制/激活、DNA损伤修复,促进细胞增殖,沉默凋亡通路。这些细胞的后果也被观察到当卡片表达转录调节细胞内的其他机制。DEK的一个潜在的细胞内致癌功能是其作用的转录辅因子NFκB的活动。NF的这一规定κB信号通路,以及其他染色质修饰和细胞信号的角色卡片,可以提供一种机械的炎症与肿瘤发生之间的关系。

3所示。DEK表达和功能在肿瘤发生和炎症

行之有效的致癌基因,DEK超表达已经被记载在一个不断扩大的恶性肿瘤,包括肝细胞癌、脑癌,膀胱癌,视网膜母细胞瘤,T细胞大颗粒淋巴细胞白血病、乳腺癌、宫颈癌、黑色素瘤、慢性淋巴细胞白血病、结肠癌、头颈鳞状细胞癌,前列腺癌(42,54- - - - - -65年]。DEK超表达是最常见的引起的异常通过E2F转录(66年,YY1 NF-Y [67年),ER -α转录因子(68年]。增加DEK拷贝数的第22位6日收益也观察到在膀胱癌和视网膜母细胞瘤57,69年]。卡片可以诱导蛋白质降解SPOP和FBXW7-alpha泛素连接酶,这两种肿瘤抑制和频繁经历丧失突变在癌症49,65年,70年]。高DEK表达式,DEK-CAN融合基因的存在,往往与更高的年级,侵略性的肿瘤(42,71年),药物抗性(42,60,68年,72年,73年],[入侵38,39,60),和病人预后74年- - - - - -78年]。DEK,可能导致这些致癌活动数组不同的分子机制。在角化细胞,DEK超表达可以抑制衰老和细胞凋亡促进p53扰动(41,79年]。DEK过度也促进角化细胞增殖而推迟分化,可以导致角化细胞转换而DEK-CAN融合也引发转换在造血干细胞(80年- - - - - -82年]。在乳腺癌细胞系,DEK过度诱导促进细胞生长和迁移β连环蛋白核易位和提高肿瘤的生长和转移通过激活Wnt /β连环蛋白自分泌和旁分泌信号循环(38,39]。DEK消耗在了上皮细胞导致DNA损伤,衰老,细胞凋亡和可以减少ΔNp63介导细胞生长(38,41,64年,82年]。老鼠也展示大大降低肿瘤形成、生长、遗传和化学诱导肿瘤发生和转移模型(39,64年,82年]。鉴于其众多的功能在癌症细胞,也就不足为奇了,卡片表达可以作为结直肠和膀胱癌症生物标志物,可能其他实体肿瘤(63年,83年]。未来的临床重要性、RNA interference-mediated丢失卡片表达导致戏剧性的凋亡或癌症细胞的衰老而分化和是非细胞保持相对安然无恙(41,79年,82年]。

除了基因扩增和超表达在癌症,DEK表达和分泌也诱导炎症反应。在BEAS-2B人类支气管上皮细胞,DEK信使rna在应对接触TiO调节₂微粒,微粒中发现工业工作场所中,而这将导致气道炎症和呼吸道症状在急性和慢性暴露环境(84年]。此外,微阵列分析喂养的老鼠的肝脏粗鱼油,含有高水平的持久性有机污染物,显示轻度升高DEK表达式[85年]。在啮齿动物,长时间暴露于持久性有机污染物已被证明导致胰岛素抵抗和慢性低度炎症有关85年,86年]。虽然这个转录调控的分子机制尚不清楚,DEKupregulation针对炎症信号支持的存在多个假定的AP-1 (c-Fos / c-Jun), Ets-1, NF-AT NFκB STAT4和C / EBP -β转录因子结合位点的共识DEK子,这是已知的下游转录因子诱导的促炎信号(数据未显示)87年- - - - - -89年]。此外,分泌的磷酸化DEK monocyte-derived巨噬细胞(MDM)诱导的促炎趋化因子interleukin-8(引发),使其成为一个趋化因子,吸引中性粒细胞,CD8 + T淋巴细胞和自然杀伤细胞(44]。免疫抑制药物,如地塞米松和环孢霉素A,可以阻止DEK, MDM细胞的分泌。这表明,DEK期间诱导表达、修改和分泌炎症,可能是调节细胞生存,转录反应和/或免疫细胞迁移,最终导致由于DEK的胞内致癌功能转换。

4所示。DEK,在与癌症相关的病毒感染的作用

病毒感染导致炎症反应和许多癌症是已知的致癌病毒。癌症与病毒感染有关的例子包括颈和其他肛门-生殖器癌症,口咽癌,肝细胞癌,卡波济氏肉瘤、淋巴瘤、淋巴细胞白血病。在许多情况下,肿瘤形成被认为源于持久,潜伏感染的细胞信号过程是摄动的病毒蛋白质或慢性激活炎症过程。

宫颈癌,最近,头部和颈部癌症被发现与人类乳头状瘤病毒(HPV)感染(90年,91年]。尽管HPV感染是很常见的,在许多个人,免疫系统清除病毒。然而,在少数,病毒感染的可能性就会持续通过感染细胞无法呈现抗原决定主人的适应性免疫系统(92年]。在附加多个突变和致癌事件通常与病毒生命周期,其中一些慢性感染个体将开发上皮癌。尽管在正常HPV感染病毒DNA仍游离,在癌症,HPV是经常发现被整合到宿主DNA。集成导致损失的正常病毒阻遏人乳头状瘤病毒E2导致不羁病毒致癌基因E6、E7的表情。HPV E6导致退化的肿瘤抑制基因p53在HPV E7导致抑制视网膜母细胞瘤(Rb)家族的蛋白质,有效阻止肿瘤抑制途径。表达了人乳头状瘤病毒E6和人乳头状瘤病毒E7需要维护的恶性表型。有趣的是,DEK被发现调节由HPV E7和DEK的抑制人乳头状瘤病毒感染细胞导致衰老(79年,93年]。进一步的研究表明,DEK目标是一个E2F转录因子基因,解释其upregulation E7在视网膜母细胞瘤蛋白抑制反应(66年]。Dek击倒()小鼠抗人乳头状瘤病毒E6和人乳头状瘤病毒E7驱动鳞状细胞癌,DEK函数支持一个关键的角色在HPV-induced肿瘤(64年]。此外,DEK信使rna和蛋白质upregulation存在颈椎和头部和颈部癌症标本,进一步支持这些癌症持续DEK表达的重要性(59,79年,94年]。更有趣的是,虽然人乳头状瘤病毒经常携带高转移性肿瘤的潜力,人乳头状瘤病毒+头部和颈部癌症带来更好的预后比HPV−同行,由于增强对治疗的反应95年,96年]。一些人认为与HPV感染相关的适应性免疫反应是更好的对治疗的反应的原因97年]。

类似于HPV感染,DEK表达也不同监管在EBV感染(98年]。DEK监管的三个基因差异在两个EBV +肿瘤类型以及不同监管鼻咽癌细胞之间潜在的和反复EBV感染。DEK表达下调在反复EBV-infected细胞,但调节潜在EBV-infected鼻咽癌(NPC)细胞。这提供了证据DEK作为一个潜在的病毒致癌中介联系EBV latency-reactivation动力学和细胞转化(98年]。这可能是证据确凿的潜伏性感染反应的结果由E2F Rb-controlled活动,一个已知的活化剂DEK表达式[66年,99年]。这CDK2-Rb / E2F -DEKEBV-associated转换的途径可能是至关重要的一步上皮细胞见EBV +人大。此外,小肿瘤DNA病毒,如HPV和EBV,表现出一个共同的分子机制来抑制蛋白质的Rb家庭,尤其是复审委员会,推动细胞增殖,病毒复制,最终导致肿瘤形成。因此,DEKupregulation可能是病毒诱发肿瘤的公共事件。

除了转录调节病毒感染,DEK也控制h5n1病毒的遗传物质的使用和维护在人类免疫缺陷病毒(HIV)和卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)感染。尽管艾滋病毒不是致癌、免疫抑制和慢性炎症导致显著增加患癌症的风险由于致癌病毒合并感染像KSHV EBV,乙肝和丙肝病毒和人乳头状瘤病毒。除了绑定真核生物染色质,卡片也有独特的绑定属性,促进病毒遗传物质的使用或维护。在艾滋病毒的情况下,卡片可以绑定到特定序列的HIV - 2增强器区域。这些序列,peri-ets (宠物)网站,是几种不同的之一独联体表演元素的hiv - 2增强剂刺激病毒基因的转录激活T淋巴细胞。在hiv - 2增强地区,宠物网站包含一个TTGGTCAGGG序列,发现两个Elf-1之间的结合位点,PuB1和PuB2One hundred.]。DEK,特别结合这些宠物网站在人类T淋巴细胞,这表明DEK可以控制hiv - 2转录和下游效应T细胞受体的激活(24]。进一步的调查显示,在佛波醇酯12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA)治疗激活T细胞,DEK取代了宠物网站,在蛋白质phosphatase-2A (PP2A)依赖的方式,诱导hiv - 2启动子的激活与另一个因素。过程却因PKC抑制剂和/或PP2A抑制剂(如冈田酸),这表明PKC介导PP2A的催化活性,它能改变了稳定或dna结合蛋白的活动卡片,可能通过去磷酸化。这一改变hiv - 2激活LTR并促进hiv - 2转录,协助维护hiv - 2感染(101年]。然而,目前尚不清楚是否存在相同的机制在hiv - 1感染细胞因为冈田酸,它允许DEK保留的宠物网站和抑制hiv - 2转录,转录激活hiv - 1。

DEK的存在在感染艾滋病毒的细胞主要是控制病毒的转录活动T淋巴细胞,DEK的存在在两个家庭感染疱疹病毒(EBV和KSHV)更有影响的发生病毒性肿瘤形成。在这两种情况下,病毒遗传物质必须保持在延迟也确保病毒基因组在有丝分裂期间传递。在KSHV感染,latency-associated核抗原(拉娜)促进有丝分裂染色体和病毒基因组之间的联系,这样病毒基因组分布在潜伏感染宿主的女儿细胞(102年]。两项研究都记录LANA-DEK绑定,可以影响KSHV感染和肿瘤形成有关。时等人表明,DEK与拉娜在体外(103年]。通过GST亲和和免疫沉淀反应化验,Krithivas等人确定,DEK结合糖基的拉娜和GFP-DEK融合蛋白可以看到专门本地化老鼠细胞的染色体102年]。这些研究表明DEK-LANA交互提供一个二级拘束机会KSHV基因组,使KSHV延迟和DEK-driven肿瘤形成。结合,卡片是一个重要的细胞蛋白质,可以调节病毒基因组的转录和保留,同时促进增殖促进病毒生命周期。然而,目前尚不清楚这些持续的病毒感染,需要链接或增加卡片表达和病毒宿主的炎症反应。

5。卡片是一个自身抗原在炎症性自身免疫性疾病和癌症

近24个自身免疫性疾病与癌症风险增加(104年]。DEK自身抗体被发现在患者的血清和滑液多种自身免疫性疾病包括幼年特发性关节炎(JIA),系统性红斑狼疮(SLE)、结节病、类风湿性关节炎(52]。贾,以前幼年型类风湿性关节炎,特点是在一个或多个关节慢性炎症,是最常见的儿童rheumatoid-related条件(105年]。系统性红斑狼疮主要影响妇女和特点是严重的炎症被认为是由I型干扰素介导引起积极的反馈循环,活跃B和T淋巴细胞(106年]。结节病通常发生在肺部的病人系统性肉芽肿性疾病,特点是noncaseating持久而导致的肉芽肿炎症未知起源(107年]。

DEK首次被描述为一个自身抗原在JIA病人DEK特定抗体的存在与不同亚型的条件,最常出现在pauciarticular发病贾庆林在77%的患者进行测试。DEK JIA病人血清抗体和滑液后来证实了其他几组;显示一个相似比例的anti-DEK贾(+)患者(57%108年,109年]。除了anti-DEK自身抗体,由B细胞,T细胞也会错误地激活在自身免疫性疾病的DEK多肽抗原分子。特定的DEK氨基酸序列(72 - 80、163 - 171和155 - 153年)可以结合抗原0201年子类与贾pauciarticular亚型有关。这表明DEK可能形成复合物与类我MHC分子可能提供一种机制,通过这种抗原呈递细胞诱导CD8 +刺激引发炎症事件中看到JIA病人(110年]。这是进一步支持患者的积极性之间的相关性为DEK抗体和类我hla a2等位基因的存在108年]。此外,卡片也可以由滑膜巨噬细胞分泌,进一步加重炎症发病机制。分泌的c端区域形式的卡片,这通常是乙酰化,是被IgG2抗体复合物。这些交互演示第二个潜在角色DEK IgG-complement激活免疫反应的中介111年]。此外,基因型和SNP基因分型结果表明multiallelic标记的3′UTRDEK与类风湿性关节炎易感性有关,进一步支持证据表明DEK可能是关节炎相关的慢性炎症的重要组成部分112年]。

早期的一些研究发现anti-DEK抗体在系统性红斑狼疮患者血清和/或结节病(108年,113年,114年]。Wichmann等人发现,10.4%的检测系统性红斑狼疮患者血清中卡片平台特定的自身抗体。anti-DEK抗体的存在与老年患者和较少的皮肤表现115年]。东等人提供了一个广泛的筛选数组患者的血清炎症相关的条件。他们发现了频率升高anti-DEK积极性不仅在贾,系统性红斑狼疮、结节病,和风湿性关节炎患者血清也在系统性硬化症、多肌炎、肺结核病人血清(52]。这些研究说明DEK的潜在的广泛作用在炎症相关的功能和交互感染和免疫反应。然而,DEK的角色在这些交互也可以在癌症生物学和肿瘤微环境产生很大的影响。

DEK的多功能性免疫细胞和癌细胞肿瘤生物学意味着一种自相矛盾的结果。正如前面所讨论的那样,DEK升高可以促进致癌活动感染和未感染细胞;然而,DEK也显示一个亲和力地方诱导免疫反应的表达式。有几种机制DEK可能调节炎症和肿瘤免疫反应肿瘤微环境。其中包括(1)转录调节抗原呈递分子(116年),(2)刺激T细胞的抗原决定基表示(117年,118年),(3)分泌到细胞外基质(44,53]。首先,DEK有可能调节II类MHC的表达与NF-Y交互和绑定Y-box MHC II级特有等位基因启动子元素(116年]。这个角色是一个转录监管机构可能会影响肿瘤抗原的表达CD4 + T细胞,从而导致针对肿瘤细胞的适应性免疫反应。第二,DEK可能是肿瘤相关抗原。树突细胞含有DEK-CAN AML关联融合蛋白可以通过二级MHC分子现在DEK,抗原表位和刺激特定的CD4 + t细胞在coculture [118年]。DEK刺激CD8 + T细胞的能力也被记录在活的有机体内和在体外(117年]。在这项研究中,DEK是唯一的致癌成绩单确认多次的筛选基因可能参与免疫反应对神经母细胞瘤。在随后的实验中,小鼠获得T细胞兴奋剂和Treg抑制剂,使自体抗原特异性免疫反应。在活的有机体内,这种组合增加DEK-specific免疫球蛋白抗体血清中发现的。在体外这些老鼠,CD8 + T细胞显示高架活动当cocultured DEK-loaded巨噬细胞或神经母细胞瘤细胞。在一起这三个研究表明DEK肿瘤相关抗原,可以调节淋巴细胞和肿瘤细胞之间的相互作用。第三,最后,DEK由巨噬细胞分泌也有两个主要影响潜在的肿瘤微环境。促炎化学引诱物,卡片可以刺激分泌白细胞迁移,包括中性粒细胞、CD8 +淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞(44]。这个活动的意义在肿瘤发生的微环境是知之甚少。而肿瘤相关巨噬细胞和中性粒细胞主要是促进肿瘤发生[119年),CD8 + T细胞和NK细胞可能抗癌(120年,121年]。分泌卡片也可以由DEK-deficient海拉细胞内化,在sulfate-dependent乙酰肝素的过程,它可以作为核癌蛋白和救援DEK depletion-induced dna损伤修复和异染色质的完整性(53]。有趣的是,巨噬细胞并不是唯一的细胞分泌卡片;条件媒体HepG2肝癌细胞也发现含有DEK肽(122年,123年]。这些结果说明细胞外DEK的潜在作用刺激肿瘤相关的免疫反应,促进细胞内致癌活动在相邻的上皮细胞在肿瘤微环境。

6。DEK调节NFκB转录活动

通过多种机制,卡片可以调节众多致癌信号转导途径的活动。这些包括p53家庭成员、p53和ΔNp63,抑制细胞凋亡,促进增殖,分别Wnt /β连环蛋白信号来驱动扩散和入侵,ρ信号促进迁移,mTOR活动来增强细胞增殖,和NFκB通路(38,39,41,64年,124年- - - - - -127年]。的核因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞(NFκB)家族转录因子调控基因表达,以应对各种各样的外部压力和炎症刺激。NF的κB家族包括RelA (p65)、RelB:, p100 / p52 (NFκB2),施敏原著/ p50 (NFκB1)。这些转录因子被激活的环境刺激,包括细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNFα),标记的微生物感染如脂多糖(LPS), T细胞和B细胞抗原受体,和基因毒性压力包括辐射和活性氧。急性的这些压力信号迅速激活细胞表面受体,这最终导致我的激活κB激酶(IKK2) NEMO-dependent机制。IKK磷酸化我κB,触发其泛素化和退化。我的退化κB从而释放其抑制NF的绑定κB / RelA,允许核转录因子复杂易位,然后结合转录辅因子直接基因表达。为了应对这些急性应激刺激,NFκB / Rel家人转录基因如生长因子、细胞凋亡抑制剂,和细胞因子,主要通过RelA: RelA,:: p50, RelA: p50二聚体(128年]。这个规范NFκB通路从而促进细胞增殖、炎症和免疫生存环境的压力。相比之下,经典之中NFκB途径利用NEMO-independent激酶复杂,包括IKK1和NFκB-inducing激酶(尼克)应对持续发展的信号。这不在经典里的途径主要是利用RelB: p50或RelB: p52复合物,尽管RelA: p50二聚体也可以参与进来,在开发过程中导致细胞分化[129年]。

NFκB信号是一个至关重要的途径参与炎症和肿瘤发生,凸显出的发现患者慢性炎性疾病会增加患癌症的风险。NF的prosurvival功能κB信号促进肿瘤细胞生存能力而产生的细胞因子NFκB转录活动将改变抗肿瘤免疫反应。此外,NFκB活动可以促进血管生成和转移,并影响基因组稳定性(130年]。因此,proproliferative和prosurvival规范NFκB信号通路可能致癌如果持续激活,可以通过激活突变发生在通路或慢性暴露在细胞因子肿瘤相关巨噬细胞内的微环境(130年,131年]。然而,prodifferentiation NF的函数κB信号可能是肿瘤抑制的。事实上,NF的致癌与肿瘤抑制功能κB信号可能是上下文,和组织。例如,激活NFκB信号已经被记载在结肠癌淋巴恶性肿瘤和炎症反应及其他实体肿瘤。然而,灭活NFκB信号通过IKK蛋白质的损失也与肿瘤发生,表明一些肿瘤抑制功能。这些包括遗传和化学诱导的小鼠肿瘤模型,研究皮肤鳞状细胞癌,肺,和头部和颈部132年,133年]。有趣的是,最近的一份报告王等人表明NFκB信号可能开始作为一个肿瘤抑制途径在小鼠胚胎成纤维细胞(mef),通过促进细胞衰老和维持基因组的稳定性,确定使用p65 mef。NFκB信号可以开关以及途径促进肿瘤细胞进行变换,如引入突变mef,通过允许转化细胞避免macrophage-induced细胞死亡和逃避其他抗肿瘤免疫活动在活的有机体内(134年]。因此,NF的角色κB在肿瘤发生是复杂和动态的信号。

卡片已被确定为一个下游中的NF的目标κB信号。在正常的人类皮肤成纤维细胞,不在经典里的通路成员NF的损失κB2和RelB siRNA导致下降DEK信使rna和蛋白质的水平,与细胞衰老有关,在p53-dependent机制(135年]。损失在NF shRNA恢复DEK p53的表达κB2和RelB-deficient细胞和防止衰老引起的DEK损耗(135年]。这表明p53和经典之中NFκB信号收敛的DEK子决定细胞命运。

先前的报道表明,卡片可以作为转录因子共激活剂和辅阻遏物33,125年,136年- - - - - -138年]。萨蒙斯等人首先报告DEK-mediated监管规范NFκB信号使用mef HEK293T,海拉细胞。结果发现,mef基线升高和肿瘤坏死因子α全身的NF的水平κB抑制剂,我κBα,虽然我的磷酸化状态κBα没有调查。从NF mef也增加了荧光素酶的表达κB-reporter构建和增强TNFα全身的NF的转录κ目标基因和炎症趋化因子单核细胞化学引诱物蛋白1(MCP-1 / CCL-2)。此外,mef证明增加肿瘤坏死因子α全身p65 (RelA)本地化的MCP-1和我κBα启动子(125年]。

在转化细胞,包括Caski和海拉颈癌,DEK的成分的损失造成的增加我的磷酸化κBα。这是伴随着p65的后续核易位和dna结合蛋白和荧光素酶记者活动增加124年,139年]。此外,在海拉细胞、卡片和p65与多个NFκB目标基因启动子,其中包括1-cys-peroxiredoxin,c-IAP2,引发(125年,139年]。有趣的是,肿瘤坏死因子α治疗诱导内源性DEK-p65 colocalizationc-IAP2和引发启动子。这是伴随着增加c-IAP2和引发信使rna水平(125年]。然而,当卡片在海拉细胞中,有一个渐进的剂量依赖性抑制p65转录活动(125年,139年]。特别是,c端DEK DNA结合域的超表达了基于抑制活动1-cys-peroxiredoxin荧光素酶记者活动。相反,过度的DEK的氨基端200个氨基酸,其中包括SAP /ΨSAP DNA结合域,能够激活记者表达(139年]。值得一提的是,有一个剂量观察卡片表达和细胞生存能力。最佳的观察到细胞增殖在DEK水平略(2 - 5折)在正常细胞中,类似于内生的卡片在海拉细胞水平。DEK的成分的损失和DEK的总超表达是有害的,导致caspase-dependent凋亡[38,40- - - - - -42,140年,141年(数据未显示)。因为极端的诱导细胞凋亡的机制DEK,表情的变化尚不清楚,研究关于特定转录因子的活性,以应对DEK表达水平应该小心走近。然而,数据仍然支持的角色卡片在规范NF调制RelA转录活动κB信号。

相结合,数据表明,DEK可能提供剂量依赖性机制控制p65 / RelA规范化NF转录活动κB通路(图1)。在极端过剩,DEK抑制NFκB信号,这可能会导致降低生存。然而,肿瘤发生的(适度调节)水平的卡片可能促进NFκB转录活动通过直接与p65 / RelA基因启动子相互作用诱导凋亡基因的表达c-IAP2和prometastasis基因引发。相比之下,卡片可以上调NF的损失κ我通过上游的监管活动κBα,这可能与炎症或免疫反应所显示MCP-1表达式。综上所述,NF的卡片是一个重要的监管机构κB信号直接促炎和致瘤的目标基因的表达。

7所示。总结

越来越多的了解免疫系统之间的复杂关系,炎症和肿瘤发生。慢性炎症是一个著名的肿瘤发展的危险因素,尤其是在上皮组织。这可能是由于炎症期间高度氧化环境,可以引起DNA损伤血管和/或创建一个高度的增长factor-rich微环境导致肿瘤促进基质(142年]。各种因素诱导慢性炎症包括持续的细菌和病毒感染,接触环境污染物和炎症性自身免疫性疾病。除了肿瘤促进环境的创建由于上述免疫反应,产生的分子免疫系统,如ROS和肿瘤坏死因子α,能激活细胞内信号通路在相邻的上皮细胞。这样的一个例子是NFκB通路,从而响应炎症信号和促进细胞的生存。当持续激活,例如什么可能发生慢性炎症,NFκB信号可以促进肿瘤发生。

在这里,我们描述一个至关致癌蛋白参与感染、炎症和肿瘤发生。染色质建模DEK蛋白质有许多角色,促进炎症。这些包括(1)促进生命周期和致癌病毒HPV和EBV潜伏性感染,(2)表达在暴露于环境污染物增加,潜在的促进DNA修复或细胞生存,(3)是一个强大的自体抗原在关节炎、红斑狼疮等慢性炎症性自身免疫性疾病,和(4)功能作为促炎化学引诱物促进白细胞的迁移,通过激活巨噬细胞分泌。这些函数,是否导致DEK,过度或内化由相邻的上皮细胞分泌过剩的卡片,可以促进DEK-induced肿瘤发生(图2)。胞内DEK水平升高是致癌,导致增加增殖,迁移,通过摄动和抵抗基因毒性代理几个信号转导途径。目前尚不清楚如何DEK调和这些致病性和致癌细胞和分子功能,尽管它可能是因为,在某种程度上,它能够改变染色质可访问性和转录因子函数,从而解除对许多目标基因的表达。DEK,蛋白质含量影响的下游通路和DEK-induced转录管制包括p53、Wnt /β连环蛋白、mTorρ和NFκB信号。重要的是,卡片可以调节的转录活动NFκB通路在肿瘤坏死因子等促炎反应信号α这可能是一剂或上下文相关的机制。结合,卡片可以促进慢性炎症和肿瘤发生多方面的方式,涉及众多的疾病过程。这表明,限制DEK水平可能是一个理想的方式来治疗慢性炎症,由于病毒感染或自身免疫性疾病和癌症。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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