葡萄膜黑色素瘤蛋白质组学:一个小

文摘

葡萄膜黑色素瘤(嗯)继续被关联到一个高死亡率高达50%的由于转移性传播主要是肝脏。目前有原发肿瘤相对有效的治疗方法,虽然转移性疾病的管理是不够的。传统诊断工具有一个低灵敏度检测转移,转移扩散的和早期发现将允许更多的治疗选择,最终可能增加嗯患者的生存。先进的蛋白质组学方法已经帮助找到与嗯发病和转移相关的潜在生物标志物。现在回顾我们讨论与蛋白组学方面的研究阐明生物标志物的嗯,蛋白质如s - 100的地方β骨桥蛋白(OPN)和黑色素瘤抑制活动(MIA)已被证明与转移有关。

1。介绍

葡萄膜黑色素瘤(嗯)是一种眼部癌症包括葡萄膜(虹膜、睫状体和脉络膜)。每百万/年发生率大约是4.3在美国主要发生在白人男性(1]。治疗嗯5-year-survival率为77 - 84%2- - - - - -4]。预后取决于许多因素,包括原发肿瘤大小、诊断,以及是否存在转移(5,6]。较大肿瘤的死亡率约50%诊断后不久,和中等大小的肿瘤也有类似的死亡率当测量原发性肿瘤治疗后15年4,7,8]。转移性疾病通常包括肝脏和15个月内几乎总是导致死亡6]。

相信,大多数脉络膜的,或许最葡萄膜黑色素瘤的起源,从改变了良性的痣(9]。

临床上的主要诊断嗯脉络膜通常包括视力减退和暗点继发视网膜脱离,裂隙灯活组织镜检查显示黑变病的或无黑色素的肿瘤有或没有橙色的除尘。诊断通常是由超声波调查显示声空旷(9- - - - - -11]。

原发肿瘤治疗和近距离放射疗法使用放射性斑块为了保护眼睛的组织或去核。存活率没有区别,这两种治疗方法之间,大、中型大小的肿瘤(7]。

转移是寻找但很少发现在初步诊断,通常在接下来的几个月到几年的发展(12]。到目前为止最好的检测方法转移非特异性血清肝酶浓度(乳酸脱氢酶(LD)、碱性磷酸酶(美联社)、天冬氨酸转氨酶(ASAT)、丙氨酸转氨酶(ALAT)和γ谷酰基转肽酶(γgt)),超音波,电脑断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI) (12,13]。这些方法有27 - 67%的敏感性和特异性的90 - 96%,CT更敏感比超声波和乳酸脱氢酶(LD)最敏感的血清学标记(13- - - - - -15]。与肝切除治疗,如果只有少量的转移,被证明是有用的在提高生存时间3.7倍。到目前为止,据我们所知,化疗并没有被证明是一种有效的治疗嗯转移(12,16]。

迫切需要对原发肿瘤的早期诊断,以及它的转移性传播,治疗和改善发展的方法(7]。的确很可能微小转移可能出现在大多数患者当时的主要诊断,但由于其体积小,减少细胞营业额所察觉的传统方法(18]。因此,可以理解,有大量的研究,旨在确定主要和转移性肿瘤生物标志物,探索基于蛋白质组学作出了重大贡献,我们将讨论在这个目前的审查。

2。蛋白质组学

寻找肿瘤生物标志物和治疗目标主要是集中在基因组学和转录组研究中,尽管在过去的几年里,蛋白质组学已成为一个强大的球员。蛋白质组学的研究对象最初被定义为总基因组的蛋白质补充(19定义),但现在已经扩大到包括单个蛋白质的研究及其变体和修改20.]。Secretomics是蛋白质组学的子群,研究细胞的蛋白质分泌血清是可衡量的,是一个特别有前途的方法来研究开发转移患者嗯(21)(图1)。

2.1。蛋白质组变化与癌症进化

正常细胞保护他们的基因组的影响复杂的临时系统,包括监控和修复DNA的酶和行为在某些在有丝分裂检查点。细胞癌变后正常细胞基因组的改变,使细胞避免临时系统通过多种方式如生长因子的变化反应,细胞凋亡调控,传遍了组织能力和身体(表1)。恶性肿瘤包括癌细胞和正常细胞的混合物。这使得癌细胞含氧,滋养和毛细血管缓解附近迁移。正常细胞的生长可能是刺激癌细胞的生长信号”(22]。基因表达的变化转换为肿瘤细胞蛋白质组剖面的变化使肿瘤生长和扩散(23]。在接下来的部分,我们系统综述当前蛋白质组学研究,在上述光癌症进程的许多蛋白质的描述下面分为这些类别。


(1)自给自足的增长signals-changing内部或细胞外应对现有的生长因子,增加生长因子的生产通过自我保护或通过刺激邻近的细胞。
(2)不敏感抗生长signals-changing生长因子受体或信号通路。
(3)Antiapoptosis-changing内部或细胞外传感器,诱导细胞凋亡等肿瘤抑制蛋白53 (p53)。
(4)持续angiogenesis-production血管内皮生长因子(VEGF)和其他因素。
(5)无限制的复制端粒酶的潜在的生产确保染色体的端粒避免正常进步在异常增加细胞周期缩短。
(6)组织入侵和metastasis-reducing粘附到其他细胞和细胞外基质通过减少凸轮(粘附分子)、钙依赖钙粘蛋白家族,特别是钙粘蛋白和整合蛋白。从肿瘤,提高蛋白酶产品基质或免疫细胞使肿瘤扩散。坚持新组织的细胞粘附分子表达。

2.2。蛋白质组学的痣转变

相信大多数情况下的嗯发展眼色素层的痣变换(9]。蛋白质的变化资料,当一个痣变化成一个被邦德调查脉络膜恶性黑色素瘤等。24)检查血清浓度的癌蛋白DJ-1在53个痣患者和32名健康对照组与酶联免疫吸附试验(ELISA)方法。帕金森的蛋白质。公园7(7)也称为DJ-1是致癌基因转录成蛋白质的氧化应激反应(DJ-1);这种蛋白质保护细胞免受氧化性物种。邦德等人表明DJ-1浓度没有显著提升神经病人与对照组相比(37、39 ng / mL和32,98 ng / mL)。但当他们检查浓度的神经患者眼部症状的时候嗯诊断(69、79 ng / mL),超声诊断声空旷(86、95 ng / mL),痣厚度> 1、5毫米(73,22 ng / mL),和大基底直径> 8毫米(73年03 ng / mL),相比他们神经病人没有症状和客观的发现,他们发现DJ-1浓度显著升高。三个53名患者中有一个痣转化为研究期间。这些患者的基线平均血清水平是89,56 ng / mL相比痣组(37、39 ng / mL)和对照组(32,98 ng / mL)。虽然研究团体的数量不多的小痣转换,DJ-1可能是一个有用的生物标志物在预测痣转换和事实上也被证明是提高乳腺癌[25]。

2.3。葡萄膜黑色素瘤细胞蛋白质组学文化

蛋白质的一个嗯细胞培养研究Pardo等人于2005年(17]。研究人员使用二维凝胶电泳(2 de)和质谱(MS)分析蛋白质在人类细胞培养。研究确定了683从393种不同的蛋白质的基因。大约69的这些蛋白质与致癌作用如图2。这当然是一个短暂的蛋白质的照片档案在不断变化;然而,他们的研究结果似乎很大程度上与之前的研究(23]。发现包括Ezrin蛋白参与细胞骨架连接到质膜,作用在细胞分裂和增殖。大量的热休克蛋白(HSP),包括HSP 90,从而帮助蛋白质折叠功能作为一个伴侣和保护蛋白质免受损害如来自氧化应激。Pardo et al。17]还发现蛋白酶和肽酶参与变性额外的胞内蛋白和矩阵,其中包括组织蛋白酶的家庭,从而帮助入侵和转移过程;这也包括S100蛋白(稍后讨论)。此外,癌基因蛋白如DJ-1,保卫细胞对氧化物种,和蛋白质,赋予抗癌症药物治疗也被发现。

(一)

(b)

相当引人注目的是,69年33%的癌症相关蛋白参与了肿瘤的浸润和转移。虽然嗯肿瘤是在不断的变化反映了他们的基因和随后的蛋白表达,这瞬间的图片表明了多少努力是必要的癌症细胞改变其环境和细胞内环境(17]。

2.4。蛋白质组学在葡萄膜黑色素瘤的诊断标志物

如前所述葡萄膜黑色素瘤的诊断主要根据临床观察,经常是一需要区分典型黑色素瘤如无黑色素的/低黑色素黑色素瘤和其他类型的眼部肿瘤包括眼部转移和视网膜脱落与视网膜下出血或渗出物。因此,蛋白质组学的主要目标之一是建立一个生物标记,可以使用与肿瘤的临床和组织学表现(26]。

最早的研究生物标志物酸性蛋白质s - 100,这是一个二聚体组成的两个几乎相同的子单元命名α和β。这种标记免疫组织化学在70%到91%的原发性肿瘤活检和嗯细胞培养最强的相关性与s - 100β亚基(26- - - - - -29日]。s - 100蛋白高度升高眼黑色素瘤,反向比例的黑色素。它不是一直堆积在眼部液体(24]或血清中,据我们所知还没有被证明有用的诊断或预后标记(29日]。s - 100不是一个独特的标志,嗯,也改变了许多其他的组织和肿瘤包括皮肤的黑色素瘤。这使它不适合液检查也可以质疑其有用性作为病理标记(26]。

其他蛋白质标记调查包括HMB-45已发现大约100%到93的嗯,相关melanocytic肿瘤(27,30.]和黑色素瘤抑制活动(MIA)中发现4中的5个主要肿瘤(31日]。

p53是一个众所周知的调制器的细胞增殖,并且它也已被证明能够抑制血管生成在正常细胞(32]。p53表达之间的关系由Chowers等人在98年嗯嗯了组织块(33]。发现p53表达显著增加相关肿瘤增殖活性高、类上皮细胞类型,虽然与其他microcirculating模式(正常的血管,肿瘤沉默区域,循环,交联,等等)之前从嗯转移和死亡联系在一起。这些结果也被其他研究显示[33- - - - - -35]。现在相信p53突变与高增殖活性(33]。

以前的工作的参与Pardo et al。32)的蛋白质组学研究两种不同肿瘤体外细胞系进步状态(嗯< 7)之前和之后7段落(嗯> 7)使用2 de和女士他们发现嗯< 7包含更多的相关的肌动蛋白和actin-binding蛋白质,如波形蛋白和粘蛋白,如Ezrin相比嗯> 7。相比之下,嗯> 7已拆卸的肌动蛋白丝相关蛋白的存在,除了增加糖酵解酶,如α-烯醇酶。有些蛋白质减少或消失,而新的蛋白质,即高机动组蛋白1 (HGM-1)被确定在嗯> 7细胞系。他们还发现蛋白质表达嗯> 7促进细胞存活等HS1-binding蛋白质和黑色素瘤相关抗原等新胶蛋白质18 (MUC18)。他们发现HMG-1,参与转录的基因转移级联,在不同的人类癌症,MUC18,细胞粘附分子(CAM)参与内皮粘附,这可能是参与允许血液播散。HMG-1和MUC18都建议他们潜在的入侵标记表达只在嗯嗯> 7,而不是< 7。最后,DJ-1致癌基因被确定为一个潜在的生物标记所有嗯嗯,因为它存在于细胞系(包括嗯< 7和嗯> 7)虽然不是non-UM细胞系。DJ-1嗯细胞培养基中证实了免疫印迹(WB),从而确定它作为一个分泌分子。

Pardo et al。36还利用世行和女士在嗯识别潜在的生物标记物。通过研究嗯细胞系secretomes和自身抗体分泌蛋白质在11个病人,他们确定了三个潜在的生物标记物。组织蛋白酶是一种溶酶体酸性蛋白酶,是嗯细胞系中non-UM细胞系相比,更在嗯< 7通道相比,嗯> 7段落。它也是嗯患者血清中可检测到。同样被发现黑色素瘤特异性抗原gp100和适配器蛋白质syntenin 1,尽管syntenin 1不是病人血清中发现。

2.5。蛋白质组学在葡萄膜黑色素瘤转移

的转移与原发肿瘤蛋白质组学概要嗯被调查Zuidervaart et al。37]。他们比较蛋白质组学概要文件2肝转移的主要嗯电池使用2 de和女士的1184点凝胶相比他们鉴定出24个不同的蛋白质转移的原发肿瘤。他们没有发现区别两个转移细胞株但细胞防御,增加细胞凋亡、增殖和迁移。它们的差别还发现对这些代谢蛋白质与原发肿瘤相比。如表中所描绘的一样1,所示的蛋白质增加包括热休克蛋白27 (HSP-27),参与蛋白质构象稳定,和组织蛋白酶Z,参与溶酶体蛋白水解作用,而蛋白酶的生产通常是减少而原发肿瘤。这项研究提供了一些重要的洞察原发肿瘤和转移之间的差异(表2)。


类别/名称	函数	变化(倍)

细胞防御
HSP27	蛋白质的稳定	+ +
细胞凋亡/变性
组织蛋白酶Z	溶酶体蛋白水解作用	+ +
扩散
膜联蛋白	生长因子	+ +
迁移
Cofilin	肌动蛋白营业额	+ + +
Tropomodulin 3	肌动蛋白营业额	+ + + + + +
CLIM1	肌动蛋白激酶适配器	+ + + + + +
Galectin	细胞细胞相互作用	+ +
β己糖胺酶β亚基	Glycosidasis	+ + + + + +
新陈代谢
丙酮酸激酶3	糖酵解	−
烯醇酶1	糖酵解	−
核运输
Ran-binding蛋白1	RanGAP活动	+ +
elF5A	代数余子式核出口	+ + + + + +
翻译
CRHSP-24	翻译调节蛋白	+ + + + + +

改编自Zuidervaart et al。37)(+)0 - 1.5。(+ +)1.5 - 5。(+ + +)5 - 10。(+ + + +)10 - 50。(+ + + + +)50 - 100。(+ + + + + +)> 100倍增加。-描绘了一个减少。

蛋白质组学差异转移嗯和nonmetastasizing嗯也被调查林格et al。38]。而不是比较原发性肿瘤转移,他们看着25主要嗯患者随后至少7年的跟踪和确认9患者转移性疾病。他们使用2 de和识别女士14蛋白质显著不同的两组之间(表数量3)。在这些发现他们做了一个沉默的体外作用研究脂肪酸结合蛋白,心肌(FABP3), triosephosphate异构酶(TPI1)基因。他们的研究结果显示,大大减少细胞入侵通过底层膜在细胞运动中也明显降低。


不。	基因名字	蛋白质的名字	平均比率	以及

1	PDIA3	蛋白质disulfide-isomerase A3前体	1、5	0011年
2	VIM	波形蛋白	1,8	0007年
3	SELENBP1	Selenium-binding蛋白1	1、3	0044年
4	三、	Alpha-enolase	1、4	0007年
5	EIF2S1	真核翻译起始因子2单元1	−1、6	0035年
6	CAPZA1	蛋白质亚基alpha - f -肌动蛋白限制	1、3	0028年
7	PSMA3	蛋白酶体亚基α3型	−1、2	0026年
8	RPSA	40年代核糖体蛋白SA	−1,4	0023年
9	ERP29	内质网蛋白ERp29	1、4	0040年
10	TPI1	Triosephosphate异构酶	1、7	0,00009
11	PARK7	蛋白质DJ-1	1、2	0018年
12	TUBB	微管蛋白β链	−1、7	0017年
13	TUBA1B	微管蛋白alpha-1B链	−1,9	0006年
14	FABP3	脂肪酸结合蛋白、心脏	2、2	0,00035

选择之间的差异表达的蛋白质的主要有或没有转移。采用从林格et al。38]。比率计算主要的区别,随后转移与主要嗯没有转移。

正如前面所提到的嗯患者死亡的主要原因是主要是肝脏转移。当时虽然微小转移的主要诊断被认为是现在,大多数转移通常只发现后来在嗯疾病的更高级的阶段。近年来蛋白质组学调查被用来尝试识别生物标志物,有助于确定哪些嗯患者微小转移的主要诊断和增加的风险转移,因此那些需要辅助治疗的患者包括肝切除。

蛋白质组学的搜索可以分为两个主要方法。首先,这些研究在原发肿瘤,试图确定是否有转移的时候摘出术(所有这些研究对阐明肿瘤执行);其次,这些研究血清蛋白质组的表达,玻璃或与原发肿瘤相关的房水和/或其转移。后来我们讨论潜在的生物标记物,使用这两种方法进行了调查。

2.6。蛋白质组学作为病理标记转移

如表所示4大量的潜在生物标志物与转移已确定,他们中的大多数通过免疫组织化学方法研究了(我)。他们中许多人也会显著改变转移相关。一些最有前途的候选人包括黑色素瘤细胞粘附分子(MCAM)干细胞因子(SCF), HSP-27,波形蛋白(39- - - - - -41)因为这些蛋白质有至关重要的作用在正常,以及病理细胞功能和原发肿瘤中可以找到。科普兰等。40利用基因组学领域的先验知识和寻找染色体3与肝转移显著相关嗯(42,43]。


的名字	作者	结果	函数	数量	方法	一年

s - 100	Luyten et al。31日]	在66%的转移	细胞骨架	29嗯和转移	集成电路	1996年

HMB-45	Luyten et al。31日]	(1)在91%的转移。(2)更敏感比s - 100 (= 0,04)	未知的	29嗯和转移	集成电路	1996年

NKI-C3	Luyten et al。31日]	在71%的转移	未知的	29嗯和转移	集成电路	1996年

米娅	夏勒et al。50]	4中的5个主要嗯(80%)和6 8米娅转移(80%)被发现阳性;在过去的两个转移检测是不可能的	Cell-matrix附着抑制剂	5 FFPE嗯,8 FFPE转移	集成电路	2002年

NSB1	埃勒斯医生和港口51]	高表达显著相关,低存活率(22%比100%= 0 01)	DNA损伤修复	49岁,4人死亡	将军+集成电路	2005年

c-Met	Mallikarjuna et al。52]	高表达与肝转移(= 0,0009),猜测是配体独立HGF没有升高	肝细胞生长因子(HGF)受体参与胶质瘤肿瘤细胞的刺激	嗯,60 6转移	集成电路	2007年

VEGF-A和MMP-9	领域等。53]	没有出现在正常的眼部组织。显著提高淋巴细胞浸润、坏死EMP(循环和/或网络)的形成。VEGF在转移显著升高(= 0,02);MMP-9几乎显著升高(= 0052)。肿瘤转移相关的细胞类型,抓住,有丝分裂率,程度的色素沉着,坏死,是员工	VEGF-A =最重要的因素MMP-9 proangiogenic =金属蛋白酶,锌绑定,血管生成的关键作用	100年,2转移14日死亡	集成电路	2007年

钙粘蛋白+ VE-cadherin + Hif1α	Chang et al。54]	2类显著相关肿瘤类型(转移的一个重要因素= 0,0001)和类上皮细胞类型(< 0001)	没有描述	29类1肿瘤和28类2肿瘤	集成电路	2008年

MCAM (= MUC18 / Mel-Cam / CD146)Φ	Beutel et al。39]	增加在原发肿瘤转移而nonmetastatic肿瘤(从32岁的5%到81年,8%,= 0,0001)	在血管内皮细胞粘附分子表达,参与肿瘤被认为是通过内皮细胞迁移和血管化	35岁,16转移	集成电路	2009年

HSP-27	科普兰等。40]	减少微染色体3(67年10 51-6 ODxArea= 0005)	伴侣蛋白参与热量和压力保护	41 FFPE嗯,20染色体3	IC WB女士	2010年

波形蛋白	科普兰等。40]	增加微染色体3 (5 82 - 12 20 ODxArea= 0003)	细胞骨架成分	41 FFPE嗯,20染色体3	IC WB女士	2010年

SCFΦ	路加福音et al。41]	在原发肿瘤中表达降低全身转移(从77年的2%到30,1%,< 0,0001)	配体的c - kit受体酪氨酸激酶有至关重要的作用在定义阶段的发展成熟的黑色素细胞	35岁,16转移	集成电路	2011年

c-KitΦ	路加福音et al。41]	与系统性转移无显著相关	受体酪氨酸激酶有至关重要的作用在定义阶段的发展成熟的黑色素细胞	35岁,16转移	集成电路	2011年

LZTS1 +β连环蛋白	摄影记者et al。55]	结合时β连环蛋白-加上LZTS1表达明显相关转移死亡	LZTS1 =肿瘤抑制β在促进肿瘤发生连环蛋白=可能的作用	82年FFPE嗯,27日死的转移	集成电路	2011年

女士:质谱分析,包含IHC:免疫组织化学,世行:免疫印迹,Mono。:染色体,Φ:预后标记,米娅:黑色素瘤抑制活动,NSB1:奈梅亨破损综合征1,MCAM:黑色素瘤细胞粘附分子,HSP-27:热休克蛋白27日自洽场:干细胞因子,LZTS1: leucine-zipper肿瘤抑制1,VEGF-A:血管内皮生长因子,MMP-9:基质金属蛋白酶9,VE:血管内皮,Hif1α:低氧诱导因子1α。

2.7。蛋白质组学作为血清生物标志物在转移

在过去的几年里已经有一个广泛的搜索血清生物标志物,因为早期诊断转移性嗯是成功治疗的关键。如前所述,目前血液生物标志物和成像技术的灵敏度27 - 67%,计算机断层扫描(CT)和乳酸脱氢酶(LD)是最敏感的13,15,44]。经常转移负担太大时的诊断和早期诊断提供了更多的治疗选择,给更好的机会治愈病人(16,18]。研究表明,黑色素瘤抑制活动(MIA),骨桥蛋白(OPN)和组织polypeptide-specific抗原细胞角蛋白18 (TSP)显著升高血清转移病人nonmetastatic患者相比(表5)。他们在可测血清中浓度的两倍多,和一个阈值为8米娅甚至建议,3 ng / mL给它的灵敏度82%,阴性预测值为97%,显示Klingenstein et al。45),这比传统的血清标志物。测试组的大小(503年Klingenstein嗯患者et al。45])也准备临床试验,并很可能同样适用于OPN甚至TSP。血管内皮生长因子(VEGF)没有显示有大量增加转移正如你所预料的那样,由于广泛的人际血清VEGF水平的变化(46]。巴拉克et al。46)表明,这可能是由于这样的事实,VEGF有两个非常不同的拼接自然发生的产品。这两个VEGF产品有非常不同的能力有关,和反血管增生的信号,和VEGF的变化比率类型不能区分当前ELISA等测试。


标记	谁/年/方法	结果	函数	数量	物资

s - 100 -β	Missotten et al。56)/ 2003 / Immuneluminometric化验	与任何调查因素无显著相关,包括转移= 0,96	未知的	64患者,20转移	血清

s - 100 -β	Missotten et al。57)/ 2007 / Immunoluminometric化验	没有相关预后参数,显著提高转移性嗯(中值0,7 - 0,23岁μg / L,< 0001),连同LD比米娅γgt	钙结合蛋白钙调蛋白/肌钙蛋白C总科	194患者,30转移	血清

米娅	夏勒et al。58/ 2002 /米娅ELISA	增加转移性嗯(平均6 6 - 26日28 ng / mL,< 0001)和转移发展(平均6,6 - 29日2 ng / mL,< 0001)不是大小和生存的预后参数(NB转移结果比nonmetastatic分散)	诱发cell-matrix超然,因为它与纤连蛋白、层粘连蛋白等结合	139患者,8转移(3)开发,61年	血清

米娅	Reiniger et al。48/ 2005 /米娅ELISA	增加转移性嗯(平均6和13日03 ng / mL,< 0001)和在他们的发展(92 - 12、21 ng / mL,= 0005)不是肿瘤高度的预测标记和治疗(NB转移结果比nonmetastatic分散)	诱发cell-matrix超然,因为它与纤连蛋白、层粘连蛋白等结合	305患者,20转移(8发达)	血清

米娅	Missotten et al。57/ 2007 /米娅ELISA	没有相关预后参数,显著提高转移性嗯(< 0 01),不如s - 100β和LD	诱发cell-matrix超然,因为它与纤连蛋白、层粘连蛋白等结合	194患者,30转移	血清

米娅	Haritoglou et al。49/ 2009 /米娅ELISA	增加转移性嗯(中位数64 13日11 ng / mL,< 0001)和发达国家转移(9日8 - 26日,53 ng / mL,< 0001)	诱发cell-matrix超然,因为它与纤连蛋白、层粘连蛋白等结合	32名患者,14转移开发(1)	血清

米娅	Klingenstein et al。45/ 2011 /米娅ELISA	增加转移性嗯(平均6,97 - 69,< 0001),ROC分析AUC = 0.84给出建议米娅阈值8 3 ng / mL(注:相关的酶联免疫试剂盒)的敏感性为82%,特异性为77%,阳性预测值0,30和阴性预测值(0),97年。转移发展显示增加(平均6、8 - 19日6 ng / mL)	诱发cell-matrix超然,因为它与纤连蛋白、层粘连蛋白等结合	503病人,54转移,28日在后续开发的转移	血清

OPN	Kadkol et al。59)/ 2006 / OPN mRNA, IC和血清OPN ELISA	OPN mRNA在高度侵袭性的提高小学和转移嗯(6 -和250倍)组织学检查它与vasculogenic模仿,不是巨噬细胞存在。血清在转移性显著增加嗯和10 DF(62年平均17日和7日15 ng / mL,= 0,0001)和pre -与postmetastasis(6日19日和19日66 ng / mL,= 0,0004),截止83年10 ng / mL的敏感性和特异性,7%,中华民国AUC是96%(转移的概率正确的诊断)	组件的noncollagenous骨基质,积极促进tumoregenic表型和有助于转移	3细胞系,血清来自37个10 DF, 15转移与预处理和postmetastatic抽样(8)	组织+ Transcriptom +血清

OPN + s - 100β+米娅	巴拉克et al。60)/ 2007 / AUC ELISA + ROC曲线	增加转移性和OPN 10 DF(8 - 9到14 - 18 ng / mL,= 0,0037),s - 100β(4 - 12 - 14= 0,0111),和米娅(0 05-0 1至0325 - 0,45 ug / L,= 0,0005)。开发转移OPN (4 - 18 - 23 ng / mL,= 0002),s - 100β(6 - 7 17-22 ng / mL,= 0046),米娅(0 03-0 06为0,只剩12、18 ug / L,= 0045)AUC = 91%	Se在特定的标记	转移前后38例10 DF (8)	血清

OPN	Haritoglou et al。49/ 2009 / ELISA	增加转移性嗯(平均47岁39到152年,01 ng / mL,< 0001)和开发转移(118年,67年到375年,54 ng / mL,< 0001)	积极促进肿瘤发生的表现型和有助于转移	32名患者,14转移中1	血清

VEGF	巴拉克et al。46/ 2011 / VEGF ELISA	广泛的人际关系变化表现出任何团体之间的显著差异。比率有显著提高诊断治疗后3年后的53%,但不包括两个大纲窗口后消失	血管内皮生长因子刺激血管化	23日,58 10年期DF, 39转移(17例前/后)	血清

茶匙	巴拉克et al。61年)/ 2007 /嗯细胞(MUM2B)的直接注射到老鼠(ELISA)	TSP是明显升高MUM2B注入老鼠和noninjected(84年7 U / L与601μg / L) 在人类TSP在转移性显著升高和10 DF和控制(139年、63年和69年,29岁,54岁,23 U / L,< 0 01)。	TSP =组织polypeptide-specific抗原细胞角蛋白18	15注入老鼠,64年10 DF, 37转移转移前后(TSP), 53个控件	血清

米娅:黑色素瘤抑制活动,OPN:骨桥蛋白、VEGF:血管内皮生长因子,TSP:组织polypeptide-specific (TSP)抗原细胞角蛋白18日中华民国:接收机算子特征,AUC:曲线下的面积,10 DF: 10年无病。

2.8。蛋白质组学作为预后标记嗯

预后很差,特别是在转移性阶段。预后因素包括临床和histomorphological外观(肿瘤大小、与周围组织细胞类型,等等),除了单体性染色体3相关联的生存由于减少肝转移(42,43]。近年来Jmor et al。47)调查HSP-27的预后价值,一个众所周知的伴侣蛋白参与细胞蛋白质水解抑制。Jmor et al。47)执行包含IHC 99嗯患者无核的眼睛后,44岁的预测死亡8年的随访期间内通过传统的方法。他们只发现由于转移性疾病和死亡5开发转移的患者染色体3积极发现其中6 - HSP-27得分较低(评分≤6)。Jmor et al。47]HSP的预后价值得分计算通过使用数学分析模型。他们发现HSP-27≤6得分显著预测减少< 8年存活率和当结合临床病理的因素预测染色体3的敏感性为78%,特异性为72% (40,42,43,47]。

3所示。未来的视角

健康细胞发生癌变的基因突变,通过拼接实现的效应蛋白发现内部以及细胞外地包括玻璃体和血清。通过蛋白质组学分析这些蛋白在原发性肿瘤可能被识别,眼部液体,在病人的血清,从而协助诊断,原发肿瘤分类、和转移性识别与传统的方法。蛋白质组的两个细胞系和组织样本不相同,但随着蛋白质组学的研究显示我们有很多相似之处,这可能有一天能够确定临床有用的蛋白质生物标志物和治疗靶点。

当前的许多生物标记只有在小型试验研究和发现需要验证在较大的潜在患者队列研究。这已经被证明是困难的,因为嗯的发生率很低比其他肿瘤和转移性患者的后续已经证明困难,因为大死亡率被Reiniger et al。48]。然而,这个任务是至关重要的,如果潜在的蛋白质标记将有机会实现在日常临床评估。

有一个需要进一步诊断艾滋病nevi-transformation尤其重要,典型的黑色素瘤,微macrometastasis。血清生物标志物在组织病理学生物标记一个明显的优势,它不需要获取组织样本从原发肿瘤或转移。诊断转移时的主要治疗,血清生物标志物可以用作未来的工具来监控病人,而基本嗯活检病理标志物可用于患者预后染色和识别那些嗯的高风险和高微的概率和macrometastasis因此需要额外的治疗。

研究与米娅的潜在嗯生物标志物和OPN显示特别有前景的结果而言,增加检测的灵敏度嗯转移与传统方法相比(45,49]。然而,仍然是一个需要深入的理解嗯转移过程和进一步潜在生物标志物的鉴定蛋白质组学为中心(1)表征主要包括转移性嗯嗯在不同的阶段(2)使用quick嗯患者的前瞻性研究的生物标志物和希望成本有效的测试(3)实现有效的临床实践。

最佳嗯管理可能结合蛋白质组学、基因组学、转录组以识别高风险嗯患者,建立监测与早期和个性化的治疗。此外,随着蛋白质组学分析变得更加有效和快速的在未来,甚至可以确定一组个体的生物标志物对于每个病人。然而,这需要开发更好的知识,嗯,蛋白质组学研究也肯定会继续做出自己的贡献。

确认

作者希望感谢“地区Nordjyllands Sundhedsvidenskabelige Forskningsfond”,“争取眼前丹麦”,“Obelske Familiefond”,和“Bagger-Sørensen Fonden”经济对本文的贡献。特别谢谢去Nakul先生Mandal宝贵意见和语言修正。

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