早期Pseudoprogression在胶质母细胞瘤患者化疗后:RANO评估的价值

文摘

介绍。本研究的目的是确定的频率在一群pseudoprogression胶质母细胞瘤(GBM)患者放疗后/ temozolomide (RT / TMZ)通过比较麦克唐纳判据反应评估神经肿瘤学学会举办的(RANO)标准。对预后和生存分析的影响也进行了研究。材料和方法。所有患者接受RT / TMZ新诊断的“绿带运动”从2005年1月至2009年12月进行回顾性评估,和人口,临床、影像学、治疗,并综述了生存数据。更新RANO标准被用于评估及放射线治疗后有无出现MRI和比较经典的麦克唐纳放射线治疗标准。生存数据使用kaplan meier和log-rank分析评估。结果与讨论。70名患者提供全面的放射反应评估。早期的进展证实42例(60%)根据麦克唐纳标准和15例(21%)根据RANO标准。Pseudoprogression被确定在10(23.8%)或2例(13.3%)患者在麦克唐纳和RANO组,分别。累积的生存pseudoprogression组高于真实进展组,而不是统计不同于非渐进式疾病组。结论。在这个群体中,pseudoprogression的频率差异在13%和24%之间,被老麦克唐纳过度诊断标准,强调的重要性RANO正确响应评价标准及新的放射生物标志物。

1。介绍

当前的护理标准新诊断的胶质母细胞瘤(GBM)仍然是手术切除其次是放射治疗并发temozolomide (RT / TMZ)然后维护temozolomide至少6个月(1]。增加化疗引入新的问题关于大脑肿瘤和周围的生物反应。Pseudoprogression是亚急性成像变化的现象在人类神经胶质瘤后续进展radiochemotherapy暗示,有或没有相关临床后遗症,解决自然没有进一步的治疗(2]。首次报道了霍夫曼et al。3),1979年完全被德智慧et al。(42004年)。潜在的病理生理机制并不完全理解(5]。一些作者认为,这可能反映了组织炎症反应在当地治疗继发性血管和oligodendroglial受伤,而其他人将它与一个夸张的反应有效治疗(2,6,7]。

pseudoprogression的发生率、发生时间、定义及其对预后的影响仍然不佳。报道发生率变化在12%和64%之间不同的系列,和这一现象通常发生在第一个radiochemotherapy 3个月后,偶尔坚持治疗后6个月(2,5)成像的变化暗示pseudoprogression包括增加钆增强t1影像和瘤旁水肿(5,8]。尽管技术进步在灌注磁共振成像(MRI),正电子发射断层扫描(PET),成像技术还没有验证检测pseudoprogression并没有被纳入最新的反应评估标准(9- - - - - -11]。

遗传和分子变化也与pseudoprogression有关。特别是p53超表达(12),O (6) -methylguanine-DNA甲基转移酶(管理)启动子甲基化状态13),Ki67指数(14),异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)突变已报告的潜在生物标志物检测pseudoprogression [15]。

脑部肿瘤的反应是经典报道使用麦克唐纳标准基于二维CT或MRI增强区域的测量,结合临床评估和皮质类固醇剂量(6]。然而,这种响应评价有重要的限制,因为后处理对比度增强脑部肿瘤的特异性的,可能并不总是被视为一个真正的代理的肿瘤反应(16]。区分pseudoprogression和真正的发展是至关重要的决策对未来治疗和预测预后的临床实践(17]。

本研究的目的是澄清的频率pseudoprogression radiochemotherapy后一群葡萄牙胶质母细胞瘤患者,通过比较与古典RANO麦克唐纳评估。

2。材料和方法

一百一十七年成人患者胶质母细胞瘤治疗新诊断的2005年1月至2009年12月与radiochemotherapy根据粗汞华协议。七十名患者被用于完成放射反应评估。

所有患者进行回顾性评估,人口、临床、影像学、治疗,并综述了生存数据。入选标准是年龄≥18年在组织学证明胶质母细胞瘤,术后MRI成像不到72小时的可用性和在每3个月来定义响应。反应评估是由一个独立neuroradiologist (RF),根据RANO标准(11]。这些数据随后被麦克唐纳相比标准评估18]。表1总结了响应评估标准改编自温家宝et al。(11]。

Pseudoprogression被定义为肿瘤大小或任何新的病变增加25%其次是稳定(稳定的疾病)或响应(部分或全部),没有治疗修改,至少6个月后完成相应阶段的RT / TMZ [19]。根据RANO标准,发展后< 12周内完成化疗只是定义了如果有新增强外的辐射场(除了大剂量区域或80%等剂量线)或如果有明确的证据表明可行的肿瘤病理采样。因此,考虑到从pseudoprogression很难区分真正的进展,临床仅下降以及增加对比度增强放射治疗领域内没有考虑足够的进步的定义疾病在头12周内完成后同步放化疗(11]。

人口数据进行收集和总结在表2。

替莫唑胺(抗肿瘤在75毫克的剂量²并发和每日放疗和紧随其后的是150 - 200毫克²5天每28天。辐射是2 Gy / fr,总共60 Gy 30分数。患者第一次分类为早期发展如果有进展在第一个后续扫描1到3个月后进行放化疗,没有早期疾病进展如果有稳定或响应。患者早期的发展是在pseudoprogression进一步细分,根据进一步辐射发展真正的进展。

2.1。统计数据

主要终点是pseudoprogression的频率及其对预后的影响。二级终点是总体存活率和无进展生存率手术之日起计算。kaplan meier采用分析和95%置信区间进行计算。生存率较是用来检测在统计上有显著差异的生存分布。数据的患者没有进展或死亡是对审查我们的分析。使用远期逐步多元生存分析Cox回归模型被用来确定生存的独立预测指标。边缘显著的变量()包含在最终的模型。SPSS软件19.0版本是用于统计分析。

3所示。结果

在第一个核磁共振扫描执行1个月后并发RT / TMZ,早期的进展记录在42例(60%),而28患者认为nonprogressive疾病(nPD),根据麦克唐纳标准。34例(81%)符合麦当劳的标准的发展由于肿瘤大小增加了25%,由于新的病变4例(9.5%)患者和4(9.5%)由于临床恶化。42岁的患者早期发展有32名患者(76%)进一步发展(兼总经理)和10例(24%)患者稳定或减少lesion-pseudoprogression (psPD)(图1)。关于nPD患者,26例(93%)有稳定的疾病和2例(7%)显示在随后的后续部分反应。

当考虑RANO标准进展在头12周内完成同步放化疗后,只有15例(21%)符合进步的标准,而55个病人(79%)被认为有nonprogressive疾病,要么稳定疾病患者(27),局部反应(1例)或增加对比度增强放射治疗领域内(27例),也被认为是稳定的疾病。的15进步患者早期,患者有14个新的增强领域之外的辐射场和1患者可行的肿瘤病理采样的证据。随后,13例(87%)显示进一步发展(兼总经理)和2例(13%)显示稳定疾病代表pseudoprogression (psPD)。

事实上,RANO标准具体结构使overcalling早期发展的前3个月很困难,所以,正如所料,进步疾病< 12周评估RANO标准显示较低价值。

进行性疾病的MRI 1月后并发RT / TMZ后,我们观察到T2 /天赋和T1-contrast-enhanced成像之间的分离反应3例在他稳定或减少增强伴随着增加T2 /天赋信号没有任何修改在治疗(图2)。后续成像证实了进展。

关于psPD组皮质类固醇治疗,5例显示稳定剂量,4减少剂量,只有1瞬态剂量递增。

患者的功能状态保持稳定pseudoprogression根据ECOG性能状态。

3.1。生存分析

整个群体生存中值和平均无进展生存15个月[95%可信区间(13.64,16.36)]和10个月[95%可信区间(8.02,11.98)],分别。生存的唯一的独立的预后因子是TMZ的循环次数和手术(表的类型3)。有趣的是,多变量分析表明,TMZ的循环次数是一个预示生存无论ECOG地位。

生存分析的子进程根据麦克唐纳标准揭示了12个月的中位总存活数[95%可信区间(8.7,15.3)]的真正进步的疾病和21个月[95% CI (14.5, 27.5)] nonprogressive组的疾病。Pseudoprogression组有24个月的中位总存活数[95% CI(11.6, 36.4)],不是统计不同nonprogressive集团()。根据RANO标准,真正的进步疾病组有9个月的中位总存活数[95%可信区间(3.7,14.3)]和nonprogressive疾病组有16个月的中位总存活数[95%可信区间(13.8,18.2)]。Pseudoprogression组患者仅限于2估计13个月的中位总存活数,不是统计不同nonprogressive集团()(图3)。平均无进展生存真正进步的疾病、pseudoprogression nonprogressive疾病是6个月,16个月,12个月,分别(Macdonald标准应用)和6个月,7月,11个月,分别(RANO标准应用(图)4)。

pseudoprogression显示患者生存分布比较,显著改善患者总生存期超过真正进步的疾病()和增加时间进展(),根据麦克唐纳反应评估。生存曲线psPD和nPD紧密重叠显示无统计学差异()。关于RANO评估集团的低利率pseudoprogression(2/15的患者中,13%)没有提供足够的统计能力允许重要的统计结论在这个特殊的群体。

4所示。讨论

Pseudoprogression是典型的发现治疗后2到3个月内但可以发生在6个月时,会随时间进展治疗相关的坏死(17,31日]。对比度增强的问题领域开始之前辅助治疗管理。Farace等人研究了MRI改变早期手术和辅助治疗之间diffusion-weighted成像和灌注先生认为新领域的对比度增强切除GBM经常观察到在这个时期(17/37,46%),他们中的大多数是肿瘤恶化的暗示(14/17;82%)(32]。区分治疗诱导成像变化从真正进步的疾病可以是特别困难的时期后立即完成放射治疗(8]。标准成像技术不允许先生明确区分肿瘤复发和辐射诱导的损伤33]。pseudoprogression的MRI特点被描述为一个无症状增加对比度增强[34]。脑部肿瘤的增强主要反映了干扰血脑屏障,和所有的流程,减少或增加该渗透率异常会影响增强,无论肿瘤的大小和活动(31日]。根据文献,pseudoprogression发生在12 - 64%的病人。表4,改编自克鲁斯等。总结了数据5,8,10,12- - - - - -14,17,19- - - - - -29日]。

Topkan等人评价病理证实pseudoprogression发病率的63名患者。Pseudoprogression被确认在12的28早期进行性疾病患者(42.8%),代表一个整体Pseudoprogression率为19% (30.]。回顾性群组的广泛的变异可能是由于不同的标准用于建立响应,同时,通过考虑不同的时间段。我们只考虑早期发展在第一个三个月,通过这个我们可能失去了一些进步的病人。我们的13 - 24%的pseudoprogression符合文学。我们回顾了RANO标准和麦克唐纳标准比较,因为后者不考虑进步nonenhancing疾病,无视nonenhancing扩大地区肿瘤肿瘤恶化的证据。最近,一项研究比较几种反应评估准则在复发GBM结论之间的强一致性的方法但是注意到标准集成天赋hyperintensity倾向于减少响应率和无进展生存与标准相比只考虑对比度增强[35]。的下降率pseudoprogression RANO后在我们的数据评估反映了改善反应评估。事实上,正如在其他地方所讨论的,肿瘤恶化由超声造影T1和T2序列比只考虑经常诊断超声造影T1序列(36]。目前,T2 /天赋不是基于客观变化或体积措施由于技术限制和标准化不足但应该包括质量效应和渗透的皮质或位置之外的辐射场(11]。

异常增强pseudoprogression可能的结果中看到治疗相关的细胞缺氧,导致受缺氧分子从肿瘤和周围细胞的表达与随后的提高/增加肿瘤血管通透性增强(7]。Pseudoprogression可能涉及早期血管内皮变化和血脑屏障(5]。它可能被认为是一个病态的急性post-RT反应和治疗相关的坏死之间的连续体。最近,克鲁斯等人的全面审查突出pseudoprogression-as之间的二分法在没有干预的情况下,临床诊断和RT坏死只能定义在再次手术或活检(37]。这些事件背后的机制不完全清楚,但可能与微血管的改变。Post-RT脑损伤引起的局部组织反应炎症组件和毛细血管通透性增加,导致液体漏出到间隙空间和脑水肿。瞬态改变血脑屏障可能负责新的或增加对比度增强,错误地显示肿瘤进展,低灌注值(33]。

也有证据表明,治疗相关的坏死发生更频繁和更早temozolomide化疗后比单独放疗后(31日]。pseudoprogression的MRI特点类似于辐射坏死,和常规序列无法区分这两个(28]。胼胝体参与,室扩散,或多个增强病变比pseudoprogression更符合进步的疾病但不能可靠地区别反应(28,38]。未另外,节能肿瘤通常不被认为是在回应评估一些回顾性研究中所示。这代表了一个强大的限制的反应评估。一些先进的核磁共振技术取得了可喜的成果,区分后处理坏死和肿瘤进展和pseudoprogression,包括奥光谱学(更高的Cho / Cr和Cho / NAA比率),MR灌注成像,和diffusion-weighted MRI,即相对脑血容量(rCBV)作为成像生物标志物增加neoangiogenesis和表观扩散系数(ADC)值作为成像生物标志物增加细胞密度(10,17,38- - - - - -41]。

我们的数据与文献协议我们已经注意到增加患者的总体生存和时间进程pseudoprogression相比,患者真正的进展评估的经典标准。另一方面,我们的结果显示pseudoprogression病人和病人之间不存在差异与nonprogressive疾病与作者报告一些生存受益pseudoprogression患者(13]虽然患者参加我们的研究可以使结论这一发现的重要性。RANO标准评估提供一个非常低的水平pseudoprogression病人由于这些标准的严格的性质,特别是在化疗前12周后,如图所示的低累进疾病在此期间。这阻止了关于RANO的预后价值标准明确的结论。一些作者报道,尽管发病率pseudoprogression强烈依赖于应用标准,对生存的影响是相同的,无论严格的标准42]。不同反应的预测精度评估准则,然而,有待证明在更大的研究。尽管如此,使过高叫牌的重要性的早期发展困难与RANO标准在怎么强调都不为过。故障排除pseudoprogression患者复发性神经胶质瘤试验结果错误的反应率高和PFS要求这些严格的标准的实现(11]。

数据提出了解决这一问题的可变性pseudoprogression现象与常规MRI评估时。小说可靠的生化和成像标志物是一个新兴和前瞻性设计,需要总结和验证调查他们的临床影响。

5。结论

Pseudoprogression放化疗治疗后出现一个现象,高档神经胶质瘤,及其病理生理学并不完全理解。率相差很大,取决于评价的方法。麦克唐纳标准没有考虑所有变量与pseudoprogression和被取代。在这群GBM患者,pseudoprogression不同的频率在13%和24%之间,被老麦克唐纳过度诊断标准,强调的重要性RANO正确响应评价标准及新的放射生物标志物。pseudoprogression的准确诊断是至关重要的,以避免修改或不必要的治疗GBM患者有效的疗法。需要更多的研究来得出预后相关性的不同响应评估标准。

利益冲突

作者披露没有利益冲突。

承认

作者承认弗朗西斯科苏亚雷斯,MD,统计支持。

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