功效的Goshajinkigan Oxaliplatin-Induced结直肠癌患者的周围神经病变

文摘

客观的。评估疗效的Goshajinkigan oxaliplatin-induced结直肠癌患者的周围神经病变。病人。结直肠癌患者()接受≥4周的Goshajinkigan oxaliplatin-induced周围神经病变在化疗京都府立大学医学(Goshajinkigan组)相比,44岁的患者没有收到Goshajinkigan同期(non-Goshajinkigan组)。主要结果测量。Goshajinkigan分级,治疗的效果,有效,稳定,或有害的。周围神经病变等级之间的关系和剂量的铂Goshajinkigan和non-Goshajinkigan组织进行评估。结果。Goshajinkigan的影响在Goshajinkigan组治疗周围神经病变,有效,稳定,和有害的3.4,20.7,69.0,和6.9%的病人,而影响non-Goshajinkigan组(4.5,15.9,45.5,34.1%)。有害的影响明显不同的比例这两个组()。kaplan meier分析与铂的累积剂量显示,三级周围神经病变的发病率往往是少Goshajinkigan集团()。没有显著差异,治疗失败和严重不良事件这两个组之间。结论。Goshajinkigan阻止恶化的oxaliplatin-induced周围神经病变。这个试验是注册UMIN000009956

1。介绍

Oxaliplatin-based化疗方案如XELOX (CapeOX)和FOLFOX获得了在全球范围内接受作为一线治疗先进或复发性大肠癌;随后,通常棘手oxaliplatin-induced周边神经病变的发病率也继续迅速增加(1]。周围神经病变发生在大约80%的患者接受oxaliplatin-based化疗。三年级后周围神经病变影响大约15%的患者的累积剂量800毫克/米²和需要停药的治疗2]。铂的独特的直接影响神经兴奋性归因于其代谢产物之一,草酸,这是一个改变电压门控钠钙螯合剂⁺频道。在实验模型中,急性功能障碍的Na⁺渠道与轴突丧失和退化(3]。此外,累积神经毒性可能与背根神经节的直接毒性(4]。的特点oxaliplatin-induced周围神经病变在远端肢体感觉异常和感觉迟钝或一种特殊的感觉赤字引发或加重暴露在冷(5]。尽管日本新方针管理神经性疼痛成立于2011年,提倡使用抗抑郁药,普瑞巴林和曲马多的条件,没有治疗协议oxaliplatin-induced周围神经病变已牢固确立日期(6- - - - - -8]。在日本,邮政寿险局药品如Goshajinkigan (GJG)已获得卫生部批准,劳动力,和福利作为药物用于周围神经病变的管理。GJG原材料是10植物提取物的混合物在固定比例。主要适应症GJG腿部疼痛,腰痛、糖尿病性神经病(9]。两种机制被假定解释GJG减轻外周神经毒性的能力。首先,GJG可能刺激脊髓dynorphin释放,这将激活阿片受体和阻止疼痛信号。第二,GJG可能增强一氧化氮产量,从而增加血液循环,同时抑制血液凝固。综上所述,这些分子事件表明增强血液供应的神经,激活内源性疼痛调节系统(10,11]。此外,Ushio等人的最近的一份报告显示,GJG缓解oxaliplatin-induced冷痛觉过敏和机械触诱发痛而不影响大鼠的抗肿瘤活性的铂(12]。只有少数研究表明GJG对oxaliplatin-induced有效结直肠癌患者周围神经病变(13- - - - - -16]。在目前的研究中,我们评估的有效性GJG治疗oxaliplatin-induced周围神经病变。

2。患者和方法

29可评价的结直肠癌患者(17男12女;平均年龄60.4岁)治疗GJG (Tsumura & Co .)、东京、日本)对周围神经病变由于oxaliplatin-based化疗肿瘤门诊部门的京都府立大学医学医院2009年4月至2012年8月被确定回顾性研究(GJG组)。对周围神经病变患者没有收到GJG同期对比(non-GJG组)进行了分析。本研究伦理委员会批准京都全州大学医学和依法进行了世界医学协会赫尔辛基宣言(采用1964年和1975年修订,1983年,1989年,1996年,2000年,2002年,2004年和2008年)。

入选标准是局限于结直肠癌患者接受GJG oxaliplatin-based化疗相关的周围神经病变。oxaliplatin-based化疗的方案被定义为XELOX或FOLFOX。病人管理目标药物分子如西妥昔单抗、贝伐单抗,或与oxaliplatin-based单药化疗也包括在内。病人接受超过三门课程的这些方案XELOX和FOLFOX等都包括在内。受试者被分配到GJG和non-GJG组的临床医生。此外,我们接受GJG包括患者从开始化疗(用于防止周围神经病变)和中间的化疗(治疗周围神经病变)。临床医生决定GJG是否规定从一开始化疗。另一方面,所有患者未接受同期GJG non-GJG组中。排除标准严重器官疾病的患者,接受其他治疗的患者如与曲马多,阿片类药物,葡萄糖酸钙,硫酸镁对周围神经病变。此外,病人管理GJG不到三个星期被排除在外。

以下病人特点进行了分析:年龄,性别,活动水平,癌症,化疗方案,和累积剂量的铂。癌症的阶段是根据UICC-TNM分类(17]。ECOG量表性能状态(PS)被用于评估病人的活动(18]。周围神经病变的严重程度分级根据CTCAE v . 4.0:年级0,无症状;1级,轻微的感觉改变或感觉异常(不需要干预);2级,感觉变更或感觉异常,中度干扰工具性日常生活活动(ADLs);三年级,感官改变或感觉异常,严重干扰基本ADLs;4级,禁用神经病变(19]。仪器ADLs包括独立生活相关的任务,比如准备饭菜,买杂货或个人物品,使用电话,服用药物。基本ADLs由自我保健任务,比如洗澡、穿衣、吃饭、排泄和移动。分析周围神经病变和治疗效果的年级GJG是基于病人的门诊中心采访帮助护士。GJG为周围神经病变的影响评估oxaliplatin-based化疗结束时,分级治疗,有效,稳定,或有害的。详细GJG的疗效评估是基于是否管理从一开始的化疗或化疗的中间。化疗的患者从开始接收GJG周围神经病变的预防,GJG是评估的影响如下:如果症状达到年级0,1,2,或3/4的治疗,效果被定义为治疗,有效,稳定,分别或有害的。病人接受GJG中间的化疗治疗周围神经病变,GJG是评估的影响如下:当完全症状有所改善,被定义为治疗效果;当症状提高了一个等级(CTCAE),效果被定义为有效;症状稳定时,效应被定义为稳定; and when the symptoms worsened by one grade, the effect was defined as deleterious.

三年级的kaplan meier分析周围神经病变与总铂剂量进行GJG和non-GJG组。此外,治疗失败时间(TTF)计算两组患者接受oxaliplatin-based化疗作为一线化疗。严重不良事件(评为CTC成绩3和4)也分析了两组。

3所示。疗程的化疗

患者mFOLFOX6收到并发铂(85毫克/米²)和亚叶酸(LV)(400毫克/米²)2 h 1天后跟丸5 -氟尿嘧啶(研究者用)(400毫克/米²)和后续研究者用连续输注(2400毫克/米²46)h。患者XELOX接受口服卡培他滨(2000毫克/米²/天)每天两次从第一天早餐和晚餐后第14天,静脉铂(130毫克/米²)每3周1天2 h反复。伴随静脉注射贝伐单抗(7.5毫克/公斤)进行第一政府90分钟和30分钟的第二和所有后续管理。其他化疗药物是根据标准管理协议。

4所示。Goshajinkigan

GJG原材料是10植物提取物的混合物在固定比例:生地黄基数(玄参科,准备生地黄根,5.0 g), Achyranthis基数(苋科,牛膝根,3.0 g),山茱萸果实(山茱萸科,山茱萸果实,3.0 g), Dioscoreae根茎(薯蓣科薯蓣,3.0 g), Plantaginis精液(车前草科,Plantago种子,3.0 g), Alismatis根茎(泽泻科,泽泻粉末,3.0 g),茯苓(Polyporaceae hoelen, 3.0 g),牡丹皮层(毛茛科,山根树皮,3.0 g),肉桂皮层(樟科、肉桂树皮、1.0 g),并率块茎(毛茛科,准备附子,1.0 g)。10植物原材料GJG“煮10倍体积的纯净水在95°C 1 h,然后过滤。滤液随后讨论获得提取粉(产量,16.1%)。分析GJG组件,1.0 g的GJG ultrasonicated 20毫升的甲醇为30分钟和离心机在3000 rpm 5分钟。上层清液过滤是0.45μ膜,用于高效液相色谱法(HPLC)分析。三维高效液相色谱GJG如图1。GJG提取粉(Tsumura & Co .)、东京、日本)是用在这里,和给药方案由2.5 g每日3次、每次口头之前或在两餐之间共7.5克/天。

5。统计分析

使用Mann-Whitney进行了统计分析测试、卡方检验和kaplan meier分析。连续变量,如病人年龄、铂剂量和使用Mann-Whitney TTF进行了分析测试。分类变量,如性别比例,FOLFOX XELOX管理局,舞台,PS, GJG效果,使用卡方检验不良事件进行了分析。kaplan meier分析比较周围神经病变患者的总剂量的铂或没有GJG。一个被认为具有统计显著性值小于0.05。

6。结果

GJG和non-GJG团体的特点如表所示1。没有明显差异对年龄、性别、ECOG PS、阶段,或化疗方案。铂的累积剂量(中位数±SD,毫克)没有明显不同的两组之间(1127±390和1134±487 GJG和non-GJG组,分别地)。

GJG组的影响GJG政府治疗周围神经病变的治疗1例病人(3.4%),6(20.7%),有效地稳定在20(69.0%),和有害的2(6.9%)(表2)。non-GJG组,效果是治疗2例(4.5%),7(15.9%),有效稳定在20(45.5%),和有害的15 (34.1%)。有显著差异的发生之间的有害影响GJG和non-GJG组()。亚组分析进行GJG政府的时期。GJG治疗的影响从一开始的化疗是治疗1例(7.7%),有效2(15.4%),11(69.2%)稳定,不良1例(7.7%)(表3)。GJG治疗的效果从中间开始化疗在四个病人(28.6%),有效稳定在9个(64.3%),和有害的(7.1%)。

kaplan meier分析表明,三级周围神经病变的发病率在GJG组低于non-GJG组。然而,两组之间没有显著差异()(图2)。

CTC 3和4级不良事件发生GJG组描述表4。与周围神经病变的异常,没有明显差异在3和4年级GJG和non-GJG团体之间的不良事件。

的ttf GJG non-GJG组分别为7.2和7.6,分别(表5)。两组之间没有显著差异。

7所示。讨论

当前的研究显示的功效GJG政府由于oxaliplatin-based化疗治疗周围神经病变。四个或更多周GJG管理使我们为了防止三年级周围神经病变。

有时Oxaliplatin-induced周围神经病变导致的停药化疗。Tournigand等人开发了一个走走停停的剂量方案使用FOLFOX7包括铂,代表一个开创性的方法预防严重的周围神经病变(20.]。这一策略使用5-FU-LV和保留铂为六个月。这种方法的目的是减少神经性症状的严重程度,这样累积铂剂量可以增加。走走停停的方法似乎是一种很有前途的方法,不妥协的功效铂酸盐治疗和减轻了神经病变的严重程度。另一个试图阻止周围神经病变涉及静脉注射钙和镁(Ca /毫克)注资。在回顾性研究中,96名患者接受1 g葡萄糖酸钙和硫酸镁静脉注射前后3不同协议的铂和5 fu-lv [21]。结果显示周围神经病变的发生率显著降低钙/镁组(27%)和non-Ca /毫克组(75%)。此外,使用谷胱甘肽和卡马西平单组研究周围神经病变的预防出现承诺(22,23),和一个回顾性多变量分析各种因素确定了非甾体抗炎药可能用于神经性疼痛(24]。药物普瑞巴林和阿片类药物可以有效改善神经性疼痛(6];然而,他们需要特殊的预防措施由于不必要的副作用,如嗜睡和头晕。

河野等人表明预防性GJG政府oxaliplatin-induced神经病变的疗效[15]。在回顾性研究中,90例结直肠癌接受FOLFOX4或mFOLFOX6进行了分析。根据周围神经病变患者分成四组治疗:组A, B, C和D收到GJG,钙/镁,钙/镁GJG,分别和没有治疗。周围神经病变的发病率和严重程度进行评估在这些组。当铂的累积剂量超过700毫克/米²三级周围神经病变的发生率是0%,收到GJG组A和C。然而,发病率约为20 - 30%组没有收到GJG B和D。因此,三级周围神经病变的发生率被GJG管理的预防。此外,这项研究表明,GJG阻止1级周围神经病变的发生。然而,在我们的研究中,评价“治疗”和“有效”等表示0和1级年级神经病变,和这两个比率分别评估GJG组与non-GJG组没有显著差异。因此,我们认为GJG的效果是减少只有三级神经病变。这应该是证明进一步大规模试验。西冈等人也报道GJG预防性治疗的疗效oxaliplatin-based化疗引起的周围神经病变如mFOLFOX6和显示,三级周围神经病变的发病率在GJG non-GJG组是0%和12%,分别在10周期和33%和75%,分别经过20周期(16]。这表明GJG有助于抑制严重的神经性症状的发作。在我们的研究中,三级周围神经病变的发病率为6.9% non-GJG GJG组和34.0%组。因此,GJG使我们能够防止三级周围神经病变。然而我们的研究回顾,和病人的条件GJG组平衡在一些关于PS的特征和患者年龄,无意中。因此,我们认为GJG可能防止三年级周围神经病变患者尤其是均衡的条件。此外,kaplan meier分析表明,三级GJG组周围神经病变的发生率没有明显低于non-GJG组()。一个可能的原因是,只有少数的病人进行了评估。这些应该在未来的前瞻性试验证明。

先前的研究关于oxaliplatin-induced神经病变只显示预防GJG管理的有效性。另一方面,我们的研究包括病人接受化疗,GJG和GJG的影响周围神经病变的治疗是有效的,稳定,和有害的28.6%,64.3%,和7.1%的患者,分别。因此,我们的研究显示的潜力GJG不仅作为周围神经病变的预防剂,同样作为一个治疗。关于GJG的时机,Kaku等人也报告说,管理GJG后周围神经病变的发病率在接受紫杉醇和卡铂化疗的病人有效,表明CTCAE三年级神经毒性发达较少病人GJG 6周后周围神经病变的发生率(0%)与病人没有收到GJG (14.3%) (25]。

De Gramont等人报道了接受oxaliplatin-based化疗的患者周围神经病变的发生率在西方国家(26]。作者表明,功能障碍发生在10%的患者在总铂剂量850毫克/米²,这增加了25%的总剂量1020毫克/米²。在我们的研究中,三级周围神经病变的发生率没有GJG政府高于de Gramont等人,而其他日本研究报告的发病率(如上所述)显示,类似于我们的。这种差异的一个可能原因是,日本人更容易受到神经性损伤由于铂比欧洲人;另一个可能的原因是周围神经病变的评价是主观的在我们的研究中。进一步客观评价必须澄清这些问题。

相关不良事件分析了GJG在几项研究[15,16]。没有明显差异之间关于严重不良事件的患者接受GJG和控制。同样,GJG组的严重不良事件的发生频率是类似于non-GJG组在我们的研究中。化疗的疗效,西冈等人报道,GJG和non-GJG病人的肿瘤反应是68%和57%,分别,这表明GJG没有影响治疗效果。河野等人报道的肿瘤反应率是类似GJG患者和患者没有GJG [15]。这些作者还报告说,没有明显差异在接受GJG TTF之间的病人和那些没有收到GJG。同样,我们的研究显示,没有明显差异在GJG组和TTF non-GJG组(表5)。细川等人表明GJG不影响大鼠的抗肿瘤活性的铂(13]。然而,关于GJG药物动力学和交互的细节仍然未知。在不久的将来需要进一步的实验研究。

我们也分析的功效GJG政府对于接受oxaliplatin-based GJG在结直肠癌患者化疗期间(表6)。先前的研究关于oxaliplatin-induced神经病变不显示细节GJG政府的持续时间。GJG是独一无二的,苦的味道。因此,继续GJG政府在一些病人是困难的。重要的是分析GJG达到的最低时间GJG的有效性。病人接受GJG不到三周治疗周围神经病变的治疗效果,有效,稳定,和有害的0%,12.5%,62.5%,25.0%的病人。这表明GJG政府的持续时间应≥4周。另一方面,继续oxaliplatin-based化疗后周围神经病变发生。在一些病人,化疗后症状恶化,直到两到三个月。安德烈等人报道,60%的患者仍有症状的一个月后,40%的人在六个月后症状(27]。GJG管理可以改善症状,减少持续时间的周围神经病变。

在目前的研究中,我们得出的结论是,GJG政府周围神经病变由于oxaliplatin-based化疗是有效的。GJG 4周或更长时间管理,从一开始的化疗和中间的化疗,有助于防止三年级周围神经病变。

8。研究的局限性

本研究患者病历的回顾性研究。临床医生决定GJG是否规定从一开始化疗。此外,患者放入GJG组或non-GJG组根据临床医生的决定。少数病人(患者)29日GJG组不平衡与non-GJG组(44例)。因此,选择可能是偏见。分析周围神经病变和治疗效果的年级GJG是基于病人采访门诊中心护士的帮助,因此主观的。

信息披露

3 d轮廓Goshajinkigan和图1由Tsumura & Co .,东京,日本。

确认

茂塜本,作者感谢最初Ihara Sugatani合子,居民Kiyomi松田,门诊肿瘤的京都府立大学医学医院单位与本研究的帮助。不存在竞争的经济利益。

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