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体积 2013年 |文章的ID 102735年 | https://doi.org/10.1155/2013/102735

Minfei苏、杨梅、Sangita Sinha, ”角色之间的串扰自噬和凋亡在癌症”,肿瘤学杂志, 卷。2013年, 文章的ID102735年, 14 页面, 2013年。 https://doi.org/10.1155/2013/102735

角色之间的串扰自噬和凋亡在癌症

Minfei苏,1 杨梅,1 和 Sangita Sinha1

1化学和生物化学、北达科塔州立大学,邮政信箱6050,部门。2710年,法戈、ND 58102 - 6050,美国

学术编辑器:詹姆斯l . Mulshine
收到了 2013年1月3日
接受 2013年3月24日
发表 05年6月2013年

文摘

自噬和凋亡是异化的途径有机体内平衡的必要条件。通常自噬是细胞死亡通路包括过时的降解和回收,损坏,或有害大分子组装;然而,过度自噬与II型细胞死亡。细胞凋亡是规范的程序性细胞死亡通路。自噬和凋亡现在已经被证明是相互联系的几个分子节点的串扰,使这些途径降解的协同调节。通常情况下,自噬和凋亡都是肿瘤抑制途径。自噬满足这个角色,因为它促进致癌分子的降解,防止癌症的发展,而细胞凋亡阻止癌细胞的生存。因此,缺陷或不足水平的自噬或细胞凋亡可能导致癌症。然而,自噬在癌症似乎有双重作用,它已经表明,自噬也促进肿瘤细胞的生存压力条件下如缺氧或低营养环境。我们审查的多种分子机制的协调自噬和凋亡的作用参与这个相声在癌症的蛋白质。 A comprehensive understanding of the interconnectivity of autophagy and apoptosis is essential for the development of effective cancer therapeutics.

1。介绍了自噬

自噬是一种细胞死亡通路守恒在所有真核生物。它包括选择性降解细胞组件,包括长寿蛋白质,蛋白质聚集,胞质受损细胞器,胞内病原体,导致营养物质的循环和能量的生成1]。基底所需水平的自噬是细胞内稳态。自噬是调节压力的条件下,包括细胞外压力等营养不足,缺氧、感染和细胞内压力等造成的损坏的蛋白质和细胞器的积累和高生物能量学的要求。它允许较低的真核生物生存的饥饿,而在哺乳动物中,它被认为是参与许多生理和病理生理过程,包括抗衰老的机制,分化和发展,免疫力,消除微生物(2- - - - - -9]。

自噬是一个高度管制的过程(图1)执行autophagy-related效应器,其中许多被称为ATG蛋白(1,6,10]。承诺的第一步的自噬泡成核在高分子降解的组件选择隔离膜称为phagophores包围。泡成核过程是由蛋白质执行复杂的核心由第三类phosphatidylinositol-3-kinase (PI3Kc3或VPS34)催化磷酸化的磷脂酰肌醇3 -磷酸磷脂酰肌醇;PI3Kc3的调节亚基(p150或VPS15), myristylated丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化PI3Kc3和新兵的膜;和bcl - 2蛋白交互(Beclin 1或ATG6),这似乎是一种蛋白质交互中心。最近,Ambra 1,确定为积极的监管机构的自噬与Beclin 1,被证明是核心的一部分复杂(11]。进一步,核心复杂不定地同事ATG14等各种其他蛋白质,紫外线辐射resistance-associated基因(UVRAG)、液泡膜蛋白1 (Vmp1) endophilin B1 (Bif-1)和Beclin 1相关运行域包含蛋白质(卢比孔河),形成复合物膜贩运过程中具有不同的功能(12,13]。


图1
相声自噬和凋亡之间的关系。各种蛋白质涉及不同的串扰和标记所示。行表示交互或流程,实线对应intrapathway流程和虚线对应inter-pathway连接。红线表示抑制相互作用,而线和箭头表示促进交互。

膜组成的新生phagophore放大,然后在边缘形成多层囊泡融合称为自噬小体。在这一过程中涉及两个ubiquitin-like接合系统(14- - - - - -17]。ATG12在一个系统,一种蛋白质ubiquitin-like褶皱,是共价结合ATG5 E1-like酶的活动,ATG7、ATG10 E2-like酶。然后ATG12-ATG5共轭形式与ATG16 multimeric复杂。在其他系统中,另一个ubiquitin-like蛋白质,ATG8 / LC3,磷脂酰乙醇胺结合,通过蛋白酶的顺序动作,ATG4, E1-like酶,ATG7、ATG3 E2-like酶。外膜的自噬体与溶酶体融合,最终创建autophagolysosomes。这个阶段涉及特定ATG8假字;多个WD重复domain-containing, phosphoinositide-interacting ATG18假字;ATG2A, ATG18结合;跨膜蛋白,ATG9;SNX18导致自噬小体装管; as well as small G-proteins that direct this process. Inside the autophagolysosome, the contents of the autophagosome are degraded by lysosomal enzymes, after which the degradation products are recycled by the cell.

2。介绍了细胞凋亡

细胞凋亡是细胞程序性死亡的最佳理解机制。它是被不同的细胞形态特征,如细胞收缩核染色质凝聚和核分裂。保持细胞群功能作为体内平衡机制,以及一种防御机制存在的有毒代理人。细胞凋亡可以由不同的细胞信号触发。这些包括胞内信号产生响应细胞压力,如细胞内钙增加2 +浓度,氧化损伤引起的活性氧(ROS) (18),和缺氧19]。外在诱发的细胞凋亡包括细菌病原体(20.)、毒素(20.),一氧化氮(21),生长因子(22),和激素(23]。

根据凋亡诱导信号,两个不同的细胞凋亡途径已确定(图1):内在途径以线粒体外膜透化作用(MMP)和线粒体细胞色素c的释放;外在途径,由death-receptor刺激。这些通路之间存在重叠的外在途径通常也激活内在途径(图1),导致招聘途径和激活cysteine-aspartic酸性蛋白酶(还)24,25]。细胞内凋亡信号触发内在途径,从不同bcl - 2相同的激活3 (BH3)领域仅蛋白质。激活BH3-only蛋白质绑定到凋亡bcl - 2蛋白,阻止他们绑定和抑制multi-BH域proapoptotic蛋白质,伯灵顿和贝克。这允许homodimerization伯灵顿和/或贝克在线粒体外膜,形成通道,增加MMP允许细胞色素c的释放以及其他细胞凋亡效应物。与凋亡细胞色素c然后associates protease-activating因子1 (APAF-1)和caspase-9形成一个复杂的称为apoptosome。还存在apoptosome激活效应导致细胞死亡(26,27]。细胞内压力如DNA损伤结果的转录upregulation proapoptotic与死亡像p53诱导蛋白的蛋白质域(PIDD)。PIDD新兵receptor-interacting蛋白(RIP)相关ICH-1 / CED-3同源蛋白质,死亡域(RAIDD)和半胱天冬酶700 kDa形成复杂的称为PIDDosome [17]。激活半胱天冬酶2在PIDDosome通过凋亡乳沟BH3-only蛋白的出价,并随后MMP。外在途径开始的刺激特定的死亡受体在绑定的配体,如肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体(TRAIL)和肿瘤坏死因子(TNF)。配体的结合导致这些死亡受体的三聚,导致集群的死域和招募Fas-associated死域(FADD)和半胱天冬酶8,形成death-inducing信号复杂(盘)28]。激活半胱天冬酶8盘内部,可以促进细胞死亡,通过激活效应还存在或裂开BH3-only蛋白质为了启动mitochondria-dependent凋亡[26,27]。

3所示。分子之间的串扰自噬在癌症和细胞凋亡可能是重要的

自噬和凋亡细胞降解途径有机体内平衡的必要条件。因此,毫不奇怪,自噬和凋亡涉及保护生物体免受各种各样的疾病,特别是癌症(29日- - - - - -31日]。

3.1。细胞凋亡是一种肿瘤抑制途径

细胞凋亡估计消除对有机体内平衡每天大约600亿个细胞。放松管制的细胞凋亡导致积累“不必要的”细胞,有助于癌症发展。众多中断细胞凋亡信号通路,包括外在的和内在的途径,已观察到癌细胞。外在凋亡通路经常中断是由于抑制从死亡受体信号。这样的信号抑制,已涉及多种癌症,包括死亡受体的突变和死亡受体表达的变化或本地化,表面的表达差别等对这些死亡受体,表观遗传变化,过度的诱饵受体(32,33]。基因改变是最常见的导致固有的缺陷细胞凋亡通路,导致癌症32]。例如,染色体易位的凋亡bcl - 2癌基因被发现与大多数人类滤泡淋巴瘤有关。失活的proapoptotic伯灵顿基因与一些实体肿瘤和血液恶性肿瘤。还发现了突变的proapoptotic BH3-only蛋白质基因导致癌症发展。除了bcl - 2蛋白家族,肿瘤抑制因子p53经常突变在癌症细胞32]。因此,抗癌疗法的长期目标是在癌细胞移植细胞凋亡导致这些细胞的死亡。事实上,当前的抗癌治疗,包括许多化疗药物以及电离辐射治疗,实际上激活细胞凋亡利用杀死癌细胞的凋亡机制33- - - - - -35]。

3.2。自噬:一把双刃剑在癌症

自噬清除受损的蛋白质和细胞器,它限制了他们的细胞内累积的不良的影响。因此,毫不奇怪,自噬缺陷被发现在许多人类肿瘤(36- - - - - -38]。此外,过度自噬与自噬细胞死亡,也称为II型细胞死亡,特点是形态变化,如细胞内自噬小体的积累。II型细胞死亡的确切分子机制尚不清楚,尽管许多自噬蛋白参与这个过程(39]。

相比这些肿瘤抑制自噬作用,压力激发了自噬可能促进肿瘤细胞的生存,特别是当细胞凋亡是有缺陷的。缺氧此前报道选择与有缺陷的细胞凋亡在实体肿瘤(40]。最近,表明自噬本地化unvascularized, metabolic-stressed地区肿瘤(41]。在缺氧和nutrient-limited固体肿瘤中心,starvation-activated自噬的分解可以促进细胞存活的细胞构建块提供丢失的营养。因此,自噬在癌症扮演双重角色。例如,肿瘤发生由Beclin - 1表达抑制人乳腺癌MCF7细胞(42]。而beclin 1−−/小鼠在胚胎早期死亡,乳腺组织beclin 1+ / -老鼠显示hyperproliferative,肿瘤出现前的变化(43),和衰老beclin 1+ / -小鼠淋巴瘤的发病率增加,癌的肺和肝脏43,44]。然而,尽管这些明确的证据表明,自噬可以防止癌症的发展,它也表明,在无限增殖,apoptosis-defective鼠乳腺上皮细胞,beclin 1+ / +细胞抗细胞死亡在营养和缺氧,相比,存活时间更长beclin 1+ / -细胞,这表明自噬可能是激活促进细胞存活apoptosis-defective细胞(37,45]。此外,自噬可能促进少数肿瘤细胞的生存,能容忍损伤和癌症治疗引起的应力,在以后可能会再度出现,构成一个基本障碍成功癌症治疗(46,47]。

3.3。自噬与凋亡之间的串扰

因为自噬和凋亡发挥多个重要作用在细胞内稳态,这或许并不令人意外,他们之间存在着广泛的相声,使这些通路的coregulation(图1)。相声的节点包括Beclin 1-BCL-2互动(48];caspase-mediated Beclin 1乳沟[49- - - - - -51];UVRAG-BAX互动(52];ATG12-ATG3接合(53];ATG12-Mcl-1互动(54];ATG5-FADD互动(55];Calcium-dependent nonlysosomal,半胱氨酸蛋白酶(Calpain)介导ATG5劈理(56];肿瘤蛋白质53 - (p53)介导cross-regulation [57,58]。抑制自噬和凋亡已被证明导致癌症,很可能参与蛋白质之间的串扰这些途径可能在这种疾病中特别重要的角色。在随后的章节中,我们描述了复杂的分子之间的串扰自噬和凋亡和这些蛋白质在癌症的作用。这样一个细胞过程的整体观念,结合详细的分子机制的信息串扰,对抗癌疗法的成功发展至关重要。

4所示。Beclin 1

Beclin 1是一个基本的自噬效应,相声的凋亡通路中的重要作用。人类Beclin 1是一个包含三个领域450 -氨基酸蛋白质的结构:BH3域,(残留108 - 127)9,59- - - - - -62年),卷曲螺旋域(残留175 - 265)63年],c端进化保守域(残留248 - 450)(64年]。

4.1。的Beclin 1-BCL-2交互

Beclin 1首次发现一种蛋白质,这种蛋白质与凋亡bcl - 2蛋白(48),而后才显示与PI3Kc3和p150形成复杂的自噬泡成核(65年,66年]。因此,Beclin 1-BCL-2交互是第一个建立分子自噬与凋亡之间的联系。Beclin 1和bcl - 2建立了角色在癌症的发展。Beclin monoallelically删除1被发现在人类乳腺癌(40%的零星的67年),建立第一个功能自噬和癌症之间的联系。过度凋亡的bcl - 2蛋白长期以来被证明与抵抗化疗和放疗在各种癌症68年- - - - - -70年]。实际上,癌症引起由于缺陷bcl - 2是第一个癌症中出现由于有缺陷的细胞死亡,而不是由于有缺陷的细胞复制71年- - - - - -75年]。

识别的bcl - 2家族蛋白poorly-conserved黑洞的存在域。这个家庭包括几个,BH3-only proapoptotic蛋白质如BIM和坏;至少有三个多域(BH1, BH3 BH2) proapoptotic蛋白质,伯灵顿,贝克和博克;和至少6 multi-BH域(BH4、BH1 BH3 BH2)凋亡蛋白(bcl - 2, BCL-Xl,mcl1 BCL-w A1和BCL-B。凋亡bcl - 2同系物绑定到不同的BH3Ds广泛不同的亲和力,它规定微分特异性的相互作用。Beclin 1已被证明通过BH3域绑定到各种bcl - 2同源染色体(59- - - - - -62年]。这种交互似乎有助于维持自噬水平必不可少的正常细胞内稳态,而突变Beclin 1块的交互与bcl - 2防止bcl - 2抑制自噬(76年,77年]。因此,Beclin 1 - bcl - 2相互作用提供了重要的节点之间的串扰细胞凋亡和自噬60]。

缺陷在bcl - 2或Beclin 1自噬和凋亡的影响。例如,Beclin - 1表达增加可能释放贝克/伯灵顿bcl - 2促进细胞凋亡,而bcl - 2表达下降可能导致过度Beclin 1-dependent自噬。事实上,Beclin - 1过度被证明能增加抗癌药物引起的细胞凋亡在宫颈癌细胞,因此敏化肿瘤细胞化疗药物(78年]。bcl - 2表达的抑制作用也被报道提升Beclin - 1水平和导致乳腺癌细胞的死亡79年]。

作为bcl - 2可以调节Beclin 1-induced自噬,以及,mitochondria-dependent凋亡直接绑定到Beclin 1和伯灵顿/贝克,任何药物抑制bcl - 2能够上调自噬和凋亡。等药理BH3模仿abt - 737,首次发现凋亡bcl - 2抑制剂,回归建立了小鼠的肿瘤引起的(80年]。毫不奇怪,这种化合物也影响凋亡蛋白之间的相互作用和Beclin 1。最近的研究表明,abt - 737竞争性抑制BCL-X Beclin 1的绑定l,削弱bcl - 2 Beclin 1的绑定,从而释放Beclin - 1刺激Beclin 1-dependent自噬(81年]。

Beclin 1的交互和bcl - 2也受c-Jun n端bcl - 2蛋白激酶1 - (JNK1)介导的磷酸化和引发的压力如饥饿82年]。多点(T69 S70、S87)磷酸化的bcl - 2非结构化循环破坏绑定BH3D-containing蛋白质如Beclin 1和伯灵顿(83年]。当细胞暴露于营养压力、磷酸化最初破坏Beclin 1-BCL-2交互,上调自噬产生缺失的营养,促进细胞的生存。然而,长期饥饿导致bcl - 2的磷酸化水平的增加,最终破坏与伯灵顿,激活细胞凋亡,导致细胞死亡83年]。

4.2。Caspase-Mediated Beclin 1乳沟

Beclin 1的角色之间的相互作用还存在细胞凋亡和自噬也可以受。Caspase-mediated乳沟Beclin 1减少细胞Beclin 1的水平,从而降低水平的自噬(50]。到目前为止,已确定在三个半胱天冬酶乳沟网站Beclin 1: D133, D146, D149 [49,50,84年]。在一项研究[49),生长因子损耗最初Ba / F3细胞内部调节自噬。然而,持续的生长因子撤军水平的自噬和激活细胞凋亡减少。此外,激活细胞凋亡后,Beclin 1被发现在D133和D149裂解。合成Beclin 1片段是调节自噬的能力。相反,c端碎片被发现定位线粒体,使敏感Ba / F3细胞生长因子deprivation-induced细胞凋亡。有趣的是,在另一项研究[84年]利用HCT116细胞,Beclin 1所产生的碎片caspase-mediated乳沟D133和D146在细胞凋亡没有诱导自噬或凋亡。化疗后,一直在HCT116细胞表达突变D133A + D146A Beclin 1,长期生存率显著提高细胞表达野生型相比Beclin 1。此外,异种移植肿瘤建立使用突变D133A + D146A Beclin - 1细胞也更耐化疗。因此,它是可能的,优惠乳沟网站可以被用来产生不同的功能Beclin 1片段根据细胞类型和治疗,这可能对癌症治疗产生重大影响。

5。BIM及其在不同的自噬作用阶段

b细胞淋巴瘤2-interacting中介的细胞死亡(BIM)是一种强有力的proapoptotic蛋白质。它可能发生三种拼接亚型:BIM-short(荡妇年代),BIM-long(荡妇l),BIM-extra长(女子埃尔)。不同的亚型有不同的细胞功能。荡妇年代和女子埃尔主要功能在细胞凋亡,而女子l在自噬(有更重要的作用85年]。BIM表达式是由生长因子,调节介导的抑制ERK1/2 PKB信号和随之而来的去磷酸化forkhead框转录因子,导致upregulation BIM转录(86年,87年]。

BIM触发凋亡通过其BH3域名绑定bcl - 2;防止绑定和抑制伯灵顿贝克;因此激活内在导致细胞死亡(凋亡通路88年]。血清或生长因子激活触发ERK1/2导致荡妇埃尔磷酸化,释放出凋亡bcl - 2同系物。磷酸化荡妇埃尔是被E3乌兰巴托连接酶,导致女子吗埃尔泛素化和变幻虫的破坏89年,90年]。因此,细胞的荡妇埃尔水平降低,抑制细胞凋亡,细胞可以存活。

荡妇,尤其是女子埃尔似乎独立于细胞凋亡抑制自噬的激活,和本条例的通过多样化的BIM具有不同的相互作用蛋白质发生自噬的多个阶段。例如,最近表明,女子可以直接与Beclin - 1,这种相互作用发生在一个网站不同于BCL-2-binding地区Beclin - 1 (91年]。BIM-mediated调节自噬是Beclin 1依赖,可以打乱了饥饿。此外,以往的研究(92年)表明,荡妇l由动力蛋白隔离在健康细胞和凋亡刺激分离。女子之间的相互作用l也许与动力蛋白促进了加载和溶酶体的融合和定位。因此,推断BIM的缺失导致损伤后趋向下降的阶段的自噬的85年]。

因此,女子的激活可以作为癌症治疗的策略。一项研究表明,AZD6244,可以抑制ERK1/2信号通路,激活BIM表达,导致细胞死亡在结直肠癌细胞(93年]。在另一项研究中,mTOR抑制剂,雷帕霉素结合MEK1/2抑制剂,PD0325901,发现增加BIM表达,促进细胞死亡(94年]。评估不同isoform-specific影响潜在的治疗目标BIM将重要有效的抗癌疗法的使用。

6。UVRAG

酵母Vps38 UVRAG是人类同族体[95年]。增加表达UVRAG显示增加Beclin 1-PI3Kc3交互和PI3Kc3脂质激酶酶活性(96年,97年]。此外,UVRAG被发现重要的本地化PI3Kc3 preautophagosomal结构和核内体98年]。因此,UVRAG被证明是一个重要的自噬效应。UVRAG包含一个氨基端polyproline无序地区,其次是C2领域,CCD,和一个大内在无序区域(99年]。的UVRAG CCD二聚化Beclin 1 CCD,扰乱Beclin 1 CCD为,增加细胞的自噬水平。绑定的bcl - 2 Beclin 1抑制Beclin 1绑定UVRAG,因此抑制自噬(One hundred.]。在癌症UVRAG似乎有一个上下文相关的作用。是显示在微卫星结肠癌细胞系和肿瘤突变,因此减少了自噬水平(101年]。然而,相反UVRAG枯竭HEK并不影响细胞自噬,而是减少表皮生长因子受体(EGFR)退化,提高表皮生长因子受体信号,导致肿瘤发生[102年]。

6.1。交互UVRAG伯灵顿

最近,UVRAG已被证明函数作为一个不寻常的伯灵顿抑制调节细胞凋亡(52]。伯灵顿UVRAG C2域负责绑定。UVRAG超表达与伯灵顿,增加交互抑制伯灵顿的n端,因此,伯灵顿的线粒体易位,线粒体膜电位(MMP)和细胞色素c的释放,防止细胞凋亡。符合这种效果,在人类肿瘤细胞如HL60 HCT116、抑制UVRAG表达显著增加细胞凋亡,减少自噬。此外,淘汰赛UVRAG自噬不足 mef提高doxorubicin-induced细胞凋亡。因此,看来UVRAG在细胞凋亡调控有着直接的作用,在自噬是独立的作用。因此,根据不同的类型和阶段的癌症,治疗可能目标UVRAG增加细胞内的自噬水平或抑制其与伯灵顿,引发细胞凋亡。

6.2。互动与Bif-1 UVRAG

Bif-1, endophilin B蛋白家族的一员,激活proapoptotic蛋白质的构象变化伯灵顿贝克和随后的细胞色素c的释放和激活半胱天冬酶3在细胞凋亡(103年]。最近,这是表明Bif-1通过SH3域结合的氨基端polyproregion UVRAG,虽然Bif-1酒吧与膜领域的同事,促进自噬小体的形成(96年]。

Bif-1似乎函数作为一个肿瘤抑制,淘汰赛Bif-1导致anchor-independent细胞生长和肿瘤发生的海拉细胞通过激活凋亡[103年]。此外,抑制自噬引起Bif-1损耗已经被证明可以促进自发淋巴瘤小鼠肿瘤发生[96年]。因此,新的癌症疗法可以目标UVRAG增加互动Beclin 1和/或Bif-1,增加自我吞噬,并促进致癌分子的降解;或抑制UVRAG-BAX交互,释放出伯灵顿,引发细胞凋亡。相结合的方法,自噬和凋亡水平升高,促进细胞死亡,可能被证明是非常强大的。

7所示。ATG12

如前所述,ubiquitin-like蛋白ATG12 ATG5共价结合,这种结合对自噬体扩张至关重要。多年来,ATG5 ATG12是唯一已知的目标,与大多数其他已知ubiquitin-like蛋白质修饰符。

7.1。ATG12-ATG3接合

2010年,一本小说的目标ATG12被确认:ATG3, E2酶参与共轭ATG8磷脂酰乙醇胺,另ubiquitin-like自噬蛋白(53]。令人惊讶的是,破坏ATG12-ATG3接合并不影响starvation-induced自噬而影响细胞凋亡调控。mitochondrial-uncoupling药物诱导细胞凋亡减少细胞内缺乏ATG12-ATG3接合。这种保护被发现与抗凋亡蛋白的表达增加BCL-Xl。此外,BCL-Xl抑制剂能够引起类似细胞的凋亡水平表达野生型ATG3或突变ATG3无法ATG12-ATG3复杂地层(53]。

因素调节是否ATG12共轭ATG5或ATG3将扮演一个角色在调节自噬和凋亡的相对水平。这可能不仅在癌症发展中发挥作用,而且作为治疗目标。抗癌疗法可能目标ATG12接合过程选择性地增加或减少ATG5或ATG3接合,从而调节相对自噬和凋亡水平。不太特定的疗法,破坏或增加ATG12接合,比如那些调节ATG12表达水平,可能会导致癌细胞死亡由于两通道的联合效应。

7.2。ATG12-Mcl-1交互

最近,ATG12证明函数作为一个积极的中介与凋亡的细胞凋亡通过交互bcl - 2 (54]。ATG12 coimmunoprecipited与凋亡bcl - 2相同器官(mcl1和弱bcl - 2。此外,ATG12之间的交互和bcl - 2中断的coexpression proapoptotic, BH3-only蛋白质坏。重要的是,abt - 737,一个专门针对bcl - 2 / BCL-X BH3-mimetic抑制剂l,但不是mcl1 [104年,105年),扰乱了coimmunoprecipitation ATG12的bcl - 2,但不是mcl1 (54]。哺乳动物ATG12同系物被发现含有BH3域序列中的主题内在无序地区前ATG12 ubiquitin-like褶皱。这个主题似乎异常BH3D,因为尽管它包含守恒的残留重要绑定到疏水表面槽bcl - 2同源染色体(9),也有一个脯氨酸应该防止形成常规 螺旋像其他BH3Ds。符合一个bcl - 2绑定函数,ATG12突变在BH3-like主题并不影响ATG12-ATG5接合,或ATG12在自噬的功能,而是中断绑定到bcl - 2同系物。除了BH3-like主题,结合mcl1 ATG12被发现需要第二个ATG12网站由一个相邻的循环(54]。值得注意的是,bcl - 2同源染色体被自由ATG12绑定,但不是ATG12-ATG5或ATG12-ATG3共轭。在一起,这个信息表明,绑定的ATG12疏水槽的凋亡bcl - 2(特别是mcl1,可能阻止bcl - 2绑定BH3 domain-containing proapoptotic蛋白质,从而引发细胞凋亡。

mcl1的超表达是在各种癌症,使细胞对化疗药物诱导细胞凋亡(106年,107年]。与其他抗凋亡蛋白,mcl1半衰期很短,允许一个机会迅速应对这些癌症的敏化Mcl-1-dependent mcl1的癌细胞对化疗所致凋亡抑制108年]。专门针对癌症的治疗涉及mcl1过度可能提高绑定ATG12 mcl1函数。mcl1选择性可以通过绑定的详细分析异常ATG12 BH3D-like主题mcl1或针对二级ATG12互动网站。

8。ATG5

如前所述,ATG5的接合ATG12对自噬至关重要。

8.1。ATG5-FADD交互

最近,酵母二者混合屏幕显示ATG5也与FADD [55]。这项研究还显示,某些刺激,如干扰素- ,上调ATG5表达,导致自噬小体积累和细胞死亡。在ATG5-overexpressing细胞与干扰素治疗 ,自噬体开始积累,然后聚合和融合形成更大的囊泡。最终,大多数细胞窝藏聚合液泡萎缩和死亡。ATG5突变体,不能共轭ATG12抑制干扰素- 全身的细胞死亡和液泡的形成。然而,ATG5过度FADD-deficient细胞细胞死亡是不够的,尽管液泡的形成是不受影响。此外,自噬抑制剂3-methyadenine抑制ATG5-mediated液泡的形成和细胞死亡,但半胱天冬酶抑制剂Z-VAD-fmk只抑制细胞死亡。总的来说,这些发现表明,除了其关键功能的自噬,ATG5可能在调节细胞凋亡也有重要的作用。此外,与预期相反,在这项研究中,细胞死亡似乎发生由于细胞凋亡,而不是提高自噬,取决于ATG5和FADD的交互。ATG5-FADD相互作用及其作用在调节这种类型的细胞死亡提供额外的药物发现和开发目标的治疗策略。

改变ATG5表达式被发现在各种类型的癌症,包括前列腺癌和胃肠道癌症(109年,110年]。完整的缺乏或减少表达式FADD的急性髓系白血病患者临床结果较差[有关111年]。ATG5-FADD交互的发现表明,减少表达ATG5或FADD的影响,自噬和凋亡,因此,这些蛋白质可能在癌症发展发挥着重要而复杂的角色。

8.2。Calpain-Mediated ATG5乳沟

钙蛋白酶已报道裂开ATG5,裂解ATG5似乎引发凋亡细胞死亡(56]。劈理的产品,一个氨基端ATG5片段的相对分子质量24 kD,显示可能促使细胞溶质线粒体。长篇ATG5和截断ATG5都出现在细胞发生凋亡。然而,只有截断ATG5 coimmunoprecipitates BCL-X凋亡蛋白l,引发细胞色素c的释放和半胱天冬酶激活。因此,截断ATG5失去autophagy-inducing活动,而是似乎作为proapoptotic bcl - 2蛋白抑制凋亡的同系物,导致mitochondria-dependent凋亡的激活。

钙蛋白酶催化许多基质的乳沟,扮演重要的角色在基本的生理过程,如细胞骨架重塑和细胞信号。不出意料,calpain表达式及其活动已被证明在各种癌症的发展改变了(112年- - - - - -114年]。calpain已经证明也调解ATG5乳沟,将它从proautophagic proapoptotic蛋白质,它似乎也调节自噬和凋亡之间的平衡。添加一个新的和钙蛋白酶的作用在癌症迄今未开拓的方面发展。例如,致癌的刺激可能抑制calpain表达式,防止代截断ATG5,导致细胞凋亡的减少和癌细胞的生存;相反,刺激促进calpain-mediated ATG5乳沟可能用于治疗癌症。因此,calpain-mediated ATG5乳沟构成另一个检查点,可能是癌症治疗的目标。

9。p53:主调节器的自噬和凋亡

的TP53p53基因编码,一个肿瘤抑制(115年)是最常见的突变基因在人类癌症,尽管某些癌症保留野生型p53。压力诱导DNA或蛋白质损伤引发修复机制或程序性细胞死亡,根据损伤的严重程度(116年]。响应DNA损伤是由p53,这过程中扮演着重要的角色在细胞周期阻滞和细胞死亡。虽然p53是一个重要的转录监管机构,细胞质p53也有监管效果。

外在和内在的凋亡通路都被证明是激活p53(图2)[17]。在外在途径,核p53的表达增加了死亡受体如APO-1 / Fas受体(117年)和TRAIL受体(DR4/5) (118年];而细胞质p53激活半胱天冬酶8和半胱天冬酶3。内在的凋亡通路,核p53激活proapoptotic蛋白的表达,如PIDD [17彪马]和BH3-only蛋白质:病因,伯灵顿,和报价;导致MMP的增加,细胞色素c的释放和激活caspase-9 caspase-8 [119年]。与此同时,细胞质p53把线粒体和bcl - 2 / BCL-X形式复杂l解放proapoptotic蛋白质伯灵顿和贝克120年]。p53也激活APAF-1的表达,一个关键组成部分apoptosome [121年]。


图2
1 由p53调节自噬和凋亡。蛋白质和流程或交互如图表示。

与细胞凋亡upregulation p53,细胞质和核p53在调节自噬(图矛盾的角色2)。细胞质p53抑制自噬的激活mTOR信号通过腺苷酸激酶的失活122年),而核转录激活p53激活自噬的DRAM (damage-regulated自噬调制器),促进形成autophagolysosomes [57]。在p53诱导细胞凋亡,DRAM的降低会导致减少细胞死亡。与野生型p53肿瘤,DRAM mRNA表达下调与包含p53突变的肿瘤,也许是为了缓解p53的凋亡诱导作用和促进肿瘤细胞的生存57]。与细胞质p53、核p53激活激酶Cdc42 / JNK1,触发bcl - 2在T56磷酸化,S70、T74, S87。磷酸化bcl - 2不能绑定到Beclin 1,允许Beclin 1促进自噬[123年,124年]。因此,核p53促进自噬。

p53的复杂作用在调节自噬和凋亡,使它的一个重要而复杂的癌症治疗的目标。癌细胞可能被疗法针对p53增加细胞凋亡。例如,在前列腺癌细胞,白藜芦醇治疗激活MAPK,磷酸化的p53 S15和触发p53-dependent凋亡[125年]。超表达SF126野生型p53诱导自噬和凋亡的细胞,导致细胞死亡。这可以作为一个策略来治疗癌症细胞(126年]。相反,p53可以通过调节自噬水平促进癌细胞的生存。例如,在长期饥饿HCT116人类大肠癌细胞p53 LC3的差别导致转录后的对这些。这使得基底的自噬水平通量而防止细胞死亡与过度自噬相关,使癌细胞生存(127年]。相比之下,p53的基因敲除会导致LC3积累,最终导致细胞凋亡。所以p53增加细胞健康维持自噬体内平衡和调节自噬水平根据环境变化(126年,127年]。p53 / HMGB1复杂也crossregulates人类大肠癌细胞自噬和细胞凋亡(128年]。p53基因敲除的增加细胞质HMGB1的水平,促进细胞通过自噬激活生存。相反,HMGB1的损失增加细胞质p53水平和p53诱导细胞凋亡。

鉴于复杂p53在调节自噬和凋亡的作用,以及不同截断的不同影响和p53的突变形式在这些途径,也就不足为奇了p53癌症中起着复杂的作用。只有野生型p53是引发细胞凋亡;因此,特别重要的是要考虑疗法针对野生型蛋白可能是无效的癌症细胞含有p53突变。例如,一项研究表明,在激素依赖性乳癌细胞,截断p53的表达缺乏c端102个氨基酸增加减轻bcl - 2表达的内源性野生型p53的压迫,从而减少细胞凋亡(129年]。

10。自噬的调控凋亡bcl - 2病毒的同源染色体

一些病毒编码蛋白调节自噬和凋亡之间的串扰,以促进病毒生存和放大。同系物的凋亡细胞bcl - 2编码 疱疹病毒( 高压)[130年,131年),以及一些其他病毒像非洲猪瘟病毒和一些痘病毒(132年- - - - - -134年]。尽管低序列各种细胞和病毒bcl - 2同源染色体之间的保护,所有这些与已知三维结构共享相同的褶皱,表明它们是同源染色体。病毒bcl - 2被认为维持宿主细胞活力,防止细胞死亡,为了最大化病毒复制(135年,136年]。此外,病毒bcl - 2有助于建立延迟,延迟的出现,以及建立慢性持续性感染(137年,138年]。

HVs,包括重要的人类病原体如eb病毒(EBV),卡波济氏肉瘤相关高压(KSHV)和小鼠 HV68,与lymphoproliferation和癌症有关。EBV的发病机制涉及人类恶性肿瘤上皮细胞和淋巴起源和大量的淋巴增殖性疾病在宿主免疫功能不全的139年,140年),而KSHV参与卡波济肉瘤肿瘤的病因141年]。EBV编码两个bcl - 2同源染色体:BHRF1 BALF1。BHRF1结合BH3 domain-containing proapoptotic蛋白质,包括女子,报价,彪马,贝克。BHRF1表达呈现伯基特淋巴瘤无法治疗的小鼠模型142年]。意外,其他bcl - 2由EBV编码,BALF1,未能保护细胞免受细胞凋亡。相反,它似乎抑制凋亡BHRF1的活动(139年]。KSHV-encoded bcl - 2也显示绑定到BH3Ds伯灵顿贝克和亲和力明显低于细胞bcl - 2 (143年]。然而,另一项研究发现KSHV bcl - 2未能二聚化和细胞伯灵顿贝克蛋白质,虽然其过度导致辛德毕斯病毒诱导细胞凋亡的抑制作用144年]。小鼠 HV68还编码一个凋亡bcl - 2相同器官(M11公路,抑制anti-Fas抗体诱导细胞凋亡和肿瘤坏死因子- (136年]。像细胞bcl - 2病毒bcl - 2还熊疏水表面槽,负责绑定BH3D各种proapoptotic蛋白(61年,62年,142年,143年]。

因此,也就不足为奇了 高压bcl - 2现在已经显示绑定到Beclin 1 BH3D功能强大的自噬抑制剂。KSHV bcl - 2展示了阻止Beclin 1-dependent自噬在酵母和哺乳动物细胞(76年]。随后, HV68 M11公路也被证明与Beclin 1和抑制自噬。M11公路结构在复杂Beclin BH3D显示Beclin 1 BH3D结合疏水表面槽M11公路(61年,62年的模式),类似于各种BH3Ds被绑定到细胞bcl - 2所示。M11公路还结合大多数proapoptotic蛋白质除了坏,BIK,贝克(145年]。因此,M11公路抑制细胞凋亡和自噬通过绑定BH3Ds从proautophagic proapoptotic蛋白质和蛋白质,Beclin - 1 (62年]。但是,与细胞bcl - 2、抑制活性 高压bcl - 2似乎没有下调细胞磷酸化,使他们能够持续抑制自噬和凋亡82年]。

随着 高压bcl - 2这些病毒的致肿瘤性至关重要,他们是重要的治疗目标瞄准这些病毒。类似于细胞bcl - 2, peptidomimetic分子选择性地目标的BH3D-binding沟槽 高压bcl - 2将增加自噬,使xenophagic退化的病毒,以及增加细胞凋亡,使凋亡破坏病毒的宿主细胞。此外,分子选择性地目标 高压bcl - 2,而不是细胞bcl - 2,特别是分子选择性地破坏与Beclin 1,可能允许选择性清除病毒,不破坏宿主细胞。

11。总结

自噬和凋亡都作为抗癌通路。有缺陷的细胞凋亡导致减少细胞死亡,因此,这是一个共同的特点在癌症的发展和进展。最初,自噬也被确认为一种肿瘤抑制通路,如在正常细胞促进致癌分子的降解。然而,从那时起,自噬已被证明在癌症有更加复杂的作用。在肿瘤抑制自噬被分配额外的角色由于自噬蛋白参与II型细胞死亡。事实上,II型细胞死亡已被证明有助于许多癌症治疗(146年,147年]。然而,分子之间的串扰的几个节点的发现自噬和凋亡,细胞凋亡蛋白结合要求甚至对II型细胞死亡,似乎表明,II型细胞死亡可能导致仅仅从一个upregulation选自噬细胞凋亡的蛋白(148年]。添加进一步的混乱,在营养不足或治疗压力条件下,自噬可能实际上支持癌症细胞的生存。因此,与细胞凋亡、自噬的作用在癌症似乎非常多样化,决定主要由细胞环境。除了cross-regulation机制了,很有可能,未来的研究可能识别更机制之间的串扰自噬和凋亡,以及自噬和其他途径之间重要的癌症。这些多个分子节点的串扰现在很多选择在不同的癌症治疗的机会。因此,研究调查cross-regulation这些机制,使一个完整的理解的协同调节自噬和凋亡对成功抗癌治疗的合理设计至关重要。

确认

这项工作由以下部分资助SS: NIH一下R21 AI078198 P30的GM103332-01, NSF hrd - 0811239。作者宣称没有利益冲突。

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