整合素抑制剂作为卵巢癌的治疗代理

文摘

卵巢癌是一种致命的疾病的治愈率只有30%。尽管积极的治疗,复发仍然是几乎不可避免的疾病的患者。近年来,取得了很大的进步目标整合蛋白在癌症治疗和临床研究与各种整合素抑制剂阻断癌症恶化已经证明了它们的有效性。鉴于初始卵巢癌转移的关键步骤是癌细胞的依恋到腹膜、网膜,除了证明积极的抗血管生成治疗的临床结果,针对整合蛋白可能是最可行的方法之一。本文总结了当前的理解生物学整合蛋白在卵巢癌转移和各种治疗方法试图与整合素抑制剂。尽管没有整合素抑制剂显示良好的结果到目前为止,integrin-targeted疗法继续是一个有前途的方法是探索进一步临床研究。

1。介绍

卵巢癌是一种高转移性疾病的特点是广泛的腹膜传播和腹水和从妇科恶性肿瘤死亡的主要原因。诊断通常是在晚期肿瘤细胞后腹膜腔内的传播。尽管积极的治疗方法包括手术cytoreduction和化疗,超过三分之二的患者死于该病在5年内(1]。卵巢癌转移的第一步是癌症细胞,分离从卵巢表面上皮,附着在层间皮的细胞的内表面腹膜。几个整合蛋白已经被确认为卵巢癌的重要介质间皮癌转移,表明整合素抑制剂可能是一个新的治疗策略,以防止癌细胞附加到腹膜腔。在过去的10年中,新颖的见解的机制调节细胞生存以及细胞迁移和入侵导致小说整合素抑制剂的开发癌症治疗(2]。在这个简短的回顾中,我们描述的关键角色整合蛋白在卵巢癌的转移过程和讨论潜在的整合素抑制剂作为一种新的治疗卵巢癌的治疗代理。

2。整合素的生物学

整合蛋白在细胞迁移和入侵的作用是研究最多的功能在肿瘤生物学3,4]。整合素是细胞表面糖蛋白受体组成的异质二聚体α- - -β相互关联的非共价的子单元。在哺乳动物中,整合蛋白广泛分布在整个身体,还有18α- - - 8β子单元组装24功能不同的形成5,6]。每个单独的整合素亚基有大量细胞外领域,单一membrane-spanning域和一个简短的非催化胞质尾。与会的整合素异质二聚体可以绑定一组独特的配体。自然整合素配体包括细胞外基质(ECM)的组件,如胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白和vitronectin。许多整合蛋白结合的配体识别暴露循环短的氨基酸序列,如Arg-Gly-Asp (RGD)(整合素α5β1)或Arg-Glu-Asp-Val (REDV)(整合素α4β1)。ECM结扎,整合蛋白招募复杂信号事件,单独或结合生长因子受体。在肿瘤细胞信号转导调节不同的功能,包括迁移,入侵,增殖,通过各种途径的激活和生存,比如integrin-linked激酶(亲属),增殖蛋白激酶(MAPK),蛋白激酶B (PKB / Akt),或核因子(NF -κBκB) (7]。近年来,取得了很大的进步目标整合蛋白在癌症治疗。临床前和临床研究与各种整合素拮抗剂已经证明了它们的有效性在阻断肿瘤恶化[3]。几乎所有这类1期临床试验表明,整合素抑制剂无毒和患者耐受性良好,表明它们可以与传统的细胞毒性化疗或放疗同时使用。一些报告显示,放疗导致老年病的整合素表达几种类型的癌症,导致细胞抵抗radiotherapy-induced癌症细胞死亡(8,9]。南等人证明在临床前工作目标β1-integrin提高放射治疗的疗效在乳腺癌等癌症9]。整合蛋白也参与天生的多药耐药性,使肿瘤细胞生存化疗(cell-adhesion-mediated耐药性:CAM-DR) [8]。有人提议CAM-DR是由激活的β从化疗1-integrin-stimulated酪氨酸激酶抑制细胞凋亡10,11]。Integrin-targeted疗法除了传统的细胞毒性治疗,因此,有很大的潜力来提高整体治疗的疗效与副作用最小。

3所示。卵巢癌转移和目前的治疗选项

2010年,美国癌症协会估计,有21880例卵巢上皮癌和13850年疾病相关死亡,识别,卵巢癌的死亡率最高的妇科肿瘤。百分之六十三的患者卵巢癌会屈服于他们的疾病,使其成为美国女性癌症死亡的第五大原因(12]。这个肿瘤的高死亡率很大程度上是因为,大部分患者出席一个高级阶段,在腹腔广泛转移性疾病。只有20%的卵巢癌诊断时仍局限于卵巢,和病人在这个早期阶段有85 - 90的5年存活率(13]。

尽管一些努力为卵巢癌的早期筛查,没有建立有效的筛选方法,以减少卵巢癌发病率和死亡率(14]。目前先进的卵巢癌治疗策略包括激进的“cytoreductive”或“tumor-debulking”手术,紧随其后的是铂金,taxane-based化疗的结合。外科治疗的目标是“最佳”手术cytoreduction,通常定义为残留病1厘米或更少。没有残余肿瘤总值应该整个腹腔,因为一些研究令人信服地表明,cytoreduction结果在改善患者生存15,16]。这种cytoreduction效果表明一个戏剧性的差异在卵巢癌的生物学行为与其他恶性肿瘤相比,因为在大多数其他癌症的转移性肿瘤并不一定导致改善生存(13]。这种差异的主要原因之一是,与其他恶性肿瘤、卵巢癌腹腔内直接传播,很少传播通过血管与其他恶性肿瘤,虽然在盆腔转移淋巴结和/或para-aortic偶尔可以找到(17]。一旦癌细胞分离为单个细胞或集群从主卵巢肿瘤,人们认为他们通过一个被动转移机制,由腹膜液的生理运动腹膜、网膜。然而,尽管主要的执行积极cytoreductive手术以及精心设计的化疗方案,卵巢癌患者的总体治愈率仍约30% (13]。即使没有明显的肿瘤保持在最初的手术后腹腔,无形的癌细胞通过术后左,忍受化疗。少量的耐药细胞可以持续好几个月,潜伏在腹膜腔,只有逐步增长,导致病人的死亡,尽管积极治疗的复发性疾病。因此,关键需要新的靶向治疗来克服这种情况。特别是,有效整合或cytoreduction后维持治疗手术需要作进一步的探讨。

新颖的分子定向疗法旨在目标肿瘤细胞和肿瘤微环境在卵巢肿瘤发生迅速崛起。抗血管新生药物导致了到目前为止。临床前和临床研究证明反血管增生的疗效方法对卵巢癌单独和结合细胞毒性化疗(18]。贝伐单抗人源化单克隆抗体针对VEGF,一直在测试几个上皮的恶性肿瘤,包括卵巢癌。几个潜在的二期试验表明,贝伐单抗联合化疗(carboplatin-paclitaxel、环磷酰胺或topotecan)是先进有效的卵巢癌(19),第三阶段评估目前正在进行。虽然这些成果喜人,而且它似乎表明,贝伐单抗是有效的在卵巢癌患者的一个子集,贝伐单抗阻力是一个主要的障碍甚至贝伐单抗的患者最初是有效的(18]。另一个潜在的治疗方案是针对整合蛋白,调节不同的功能在肿瘤细胞包括粘附、迁移、侵袭、增殖和生存。除了肿瘤细胞,整合蛋白也存在于宿主细胞与肿瘤有关,如血管内皮细胞、成纤维细胞、骨骨髓来源的细胞。针对信号转导有可能抑制这些细胞类型癌症恶化的贡献(3]。几个integrin-targeted药物新兴和目前癌症治疗的临床试验包括卵巢癌。

4所示。整合素在卵巢癌生物学

大多数卵巢癌细胞来源于上皮细胞覆盖卵巢的表面(1]。卵巢癌前细胞基底膜的分离,他们经常经受epithelial-mesenchymal过渡(EMT),它有助于减缓肿瘤细胞之间的细胞间粘连。EMT经常从钙粘蛋白的损失,一个分子的相邻的上皮细胞之间的粘附的关键。EMT过程中,肿瘤细胞获得更具有攻击性的表型,扩散和传播整个腹腔,由大量腹水的生理运动。事实上,据报道,钙粘蛋白诱导的可拆卸的纤连蛋白受体的上调,α5β1-integrin,促进卵巢癌细胞的粘附二次转移网站,比如网膜和腹膜17,20.]。根据使用临床样本进行免疫组织化学分析芝加哥大学(芝加哥),约40%(42 107)高级阶段II-IV卵巢癌患者显示α5β1-integrin阳性染色。在这些阳性病例中,10例(9%)被认为是显示患者的过度和中位数生存α5β1-integrin超表达显著恶化(26个月)比那些低或负整合素表达(35个月)(20.]。一旦肿瘤细胞脱离原发肿瘤,他们漂浮在腹水作为单细胞或多细胞球状体。凯西等人报道了β1-integrin刺激抗体与纤连蛋白促进了球体或外源治疗卵巢癌细胞的形成,同时阻止抗体α5 -或β1-integrin抑制形成,表明之间的相互作用α5β1-integrin和纤连蛋白调节卵巢癌的形成及其附着力ecm球状体二次肿瘤的生长地点(21]。最初的卵巢癌转移的关键一步是附件的卵巢癌细胞的层间皮的细胞覆盖腹膜腔。整合蛋白也被确认为卵巢癌和间皮之间的重要介质。Strobel和Cannistra报道,阻止抗体α5,β1-Integrin以及RGD肽抑制卵巢癌细胞间皮的细胞的绑定,这表明α5β1-integrin主要受体负责fibronectin-mediated卵巢癌绑定间皮(22]。这些积累的研究结果有力地表明,抑制α5β1-integrin是一个潜在的新的治疗目标,至少对卵巢癌患者的一个子集(21]。不仅纤连蛋白胶原蛋白和层粘连蛋白中含量最丰富的细胞外蛋白质间皮覆盖腹膜、网膜。原发性卵巢癌细胞遵循优先I型胶原蛋白,它可以阻止的α2β1-integrin抗体(23]。其他重要的粘附分子与癌症细胞和间皮的细胞α4β1-integrin及其粘附受体,细胞粘附molecule-1 (VCAM-1) [24]。α4βVCAM-1 1-integrin表示对卵巢癌细胞结合,这是目前在function-blocking抗体针对VCAM-1和间皮的细胞α4β1-integrin块迁移和转移在异种移植模型(24]。的表达αvβ6整合蛋白在卵巢癌细胞株与入侵的潜在细胞诱导的分泌蛋白酶如尿激酶血纤维蛋白溶酶活化剂(uPA)和基质金属蛋白酶(MMPs) [25]。不一致的结果已报告关于vitronectin受体的作用,αvβ3-integrin,卵巢癌转移。尽管它最初被认为是激进的卵巢癌细胞上表达,与卵巢癌细胞粘附、迁移、增殖特性,近期数据问题这断言,表明它是表达在高分化肿瘤和作为一个肿瘤抑制卵巢癌(17]。Kaur等人报道αvβ3-integrin-expressing卵巢癌细胞受损的入侵,蛋白酶的表达,集落形成和表达高水平的肿瘤患者β3-integrin明显更好的预测(26]。鉴于雷诺等人最近表明,RGD-mimetic摩尔浓度αvβ3 - /αvβ5-integrin增强肿瘤的生长和肿瘤血管生成抑制剂在临床异种移植模型(27),旨在阻止的疗法αvβ3-integrin可能有不利影响。

5。针对卵巢癌的临床试验

临床前研究表明,整合素拮抗剂抑制肿瘤的生长,影响肿瘤细胞和肿瘤相关宿主细胞,特别是血管内皮。目前临床试验包括单克隆抗体和整合素拮抗剂Arg-Gly-Asp (RGD)肽模拟[3,31日]。候选人整合素抑制剂可申请卵巢癌治疗总结在表1(20.,26,29日,30.]。嵌合单克隆抗体针对Volociximabα5β1-integrin,抑制血管生成,阻止肿瘤的生长。Bell-McGuinn等人报道了他们的第二阶段数据的患者platinum-resistant卵巢癌volociximab作为单一疗法(32]。14个病人可评价的有效性,只有一个病人稳定在8周疾病,和其余13进行治疗,虽然每周volociximab耐受性良好。旁边的抗体,合成肽,模仿自然整合素结合配体的结构替代候选人整合素抑制剂(6]。atn - 161是一个non-RGD-based五肽绑定α5β1,αVβ3-integrins,源自纤连蛋白通过更换一个精氨酸残基的主要序列与半胱氨酸一半(6]。它可以抑制肿瘤的生长,血管生成和转移在多种动物模型(28,33]。在初级阶段的实验,ATN161耐受性良好,和几个病人表现出稳定的疾病,其中包括卵巢癌(34]。自1990年代以来,αvβ3-integrin已被确认为抗血管新生疗法的目标,因为它表达了在增殖血管内皮细胞和调节内皮细胞迁移在血管萌芽24]。LM609,鼠标反人类单克隆抗体αVβ在临床前模型[3-integrin,显示相当大的抗血管新生活动35]。由于这些研究,etaracizumab(读出- 522),LM609人性化的版本,开发的第一个整合素拮抗剂引入临床试验。然而,临床试验发现它作为转移性癌症治疗效果有限,可能由于单一整合素(αVβ3)针对[6,36]。人类的αv-integrin特定单克隆抗体,intetumumab (cnto - 95),这两个目标αvβ3,αvβ5-integrins,也显示了抗肿瘤和抗血管新生的影响在异种移植肿瘤模型(37,38]。在第一阶段临床试验,intetumumab无毒,局部肿瘤,显示出抗肿瘤活性的39]。完全响应成像正被观察到在一个卵巢癌肉瘤患者的疾病保持稳定为6个月,同时接收intetumumab [40]。这个抗体应该进一步评估额外的临床试验。在各种可用RGD模拟肽,cilengitide (c - [RGDf (NMe) V -])已经成为一种很有前途的代理。它可以绑定到两个αVβ3,αVβ5-integrins高亲和力和强烈抑制其功能6]。Cilengitide显示晚期恶性胶质瘤患者的重大承诺通过延长病人生存以最小的副作用(41,42]。它目前正在进行二期试验在肺癌和前列腺癌患者,和二期和三期试验目前正在进行了胶质母细胞瘤(3]。然而,在走向与cilengitide卵巢癌的临床试验,一个严重的问题需要解决。如上所述,考尔等人建议增加αvβ3-integrin表情卵巢癌细胞和抑制其活动与有利的结果可能会增加疾病的严重程度(26]。因此,它是至关重要的进一步研究和阐明反的影响αvβ3-integrin治疗卵巢癌肿瘤和周围的内皮细胞,在从事临床治疗试验(18]。

6。结论

识别的必要性cytoreduction外科技术的演变和化疗方案的建立通过多个临床试验允许大多数卵巢癌患者初始治疗后达到“无病”状态。的一个主要的失望与当前卵巢癌治疗未能实现一个完整的治疗,即使在最佳debulked或敏感的病人。建立有效的整合或维护治疗将是一个强大的工具为提高患者疾病晚期的悲惨结果。

卵巢癌的生物学行为是独一无二的,不同于经典的和研究的血性的转移模式发现在大多数其他癌症。一旦卵巢癌细胞分离为单个细胞或集群从主卵巢肿瘤,它们是由腹膜液的生理运动,最后转移至腹膜、网膜,表明癌细胞的附件上覆盖的间皮的细胞基底膜是初始转移的关键步骤。贝伐单抗卵巢癌治疗已经显示了显著的效用不仅结合当前化疗,也作为一个代理,表明抗血管新生治疗有相当大的承诺。鉴于目标整合蛋白不仅会影响肿瘤细胞的各种功能,包括粘附、迁移、入侵扩散,和生存,也是肿瘤微环境,尤其是血管内皮细胞整合素抑制剂显然有可能在不久的将来,供临床使用。不幸的是,尽管一些临床试验已经尝试对卵巢癌、不整合素抑制剂已经显示出足够的有前途的功效进一步临床研究进展;代理只针对一个整合素,如αvβ3和α5β1,未能显示明显的转移性癌症治疗的临床益处。在癌症的发展过程中,不止一个整合素途径。例如,即使抑制的功能α5β1-integrin纤连蛋白受体可以充分实现,其他整合蛋白,如αvβ3或α3β1,最终会弥补其功能。因此,组合不同的整合素受体通路可能是更有效的临床和应该探索未来的临床应用。

集体,虽然仍然存在着许多问题和挑战,integrin-targeted疗法继续是一个有前途的方法来改善与卵巢癌的妇女的结果。

利益冲突

作者国家没有利益冲突,也没有收到付款的准备。

确认

作者感谢Remina Emoto秘书协助。这项工作是支持的部分从教育部科学研究补助金,日本科学、体育和文化(k .泽田师傅)。

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