葡萄抗氧化剂的潜在抗癌特性

文摘

膳食摄入富含抗氧化剂的食物属性建议癌症保护。富含抗氧化剂的食物属性包括葡萄(葡萄),世界上最大的水果作物之一,是世界上最常食用的水果。主要的酚类抗氧化剂的成分和防癌作用在葡萄皮和种子提取物进行了综述。葡萄皮和籽提取物施加强大的自由基清除和螯合活动和抑制脂质氧化各种食物和细胞模型在体外。葡萄抗氧化剂的使用是有前途的针对广泛的癌细胞的靶向表皮生长因子受体(EGFR)及其下游通路,抑制cox - 2的表达和前列腺素E2受体,或修改雌激素受体通路,导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。有趣的是,这些活动也在动物模型。然而,在活的有机体内研究已经证明不一致的抗氧化功效。尽管如此,越来越多的人体临床试验的证据表明食用葡萄、葡萄酒和葡萄汁产生许多有益健康的和可能的抗癌效果。因此,葡萄皮和籽提取物在预防癌症方面有很大的潜力,进一步调查这个激动人心的领域是十分必要的。

1。介绍

葡萄(葡萄)是世界上最大的水果作物之一。葡萄也是世界上最常食用的水果是新鲜水果(表葡萄)和加工过的水果(葡萄酒、葡萄汁、糖蜜、葡萄干)(1,2]。有超过一百种葡萄分为两个亚类:Euvitis和Muscadinia。大多数的物种Euvitis亚类(3]。商业化种植葡萄通常分为表或酿酒葡萄消费取决于预期的方法(4]。葡萄通常熊大,无籽水果浆果相对较薄的皮肤,而酿酒葡萄与厚皮(小5]。葡萄是已知的含有大量的单糖特别是葡萄糖和果糖。例如,酿酒葡萄通常含有19%或更高的糖含量鲜重(6]。越来越多的流行病学研究和随机对照人体试验相关食用葡萄,葡萄酒,葡萄汁和各种各样的促进健康的影响特别是降低心血管疾病的风险,2型糖尿病,某些类型的癌症和其他慢性并发症(7- - - - - -13]。

2。在葡萄酚类抗氧化剂

葡萄的有利影响和相关grape-derived食品被认为是相关的各种生物活性成分在葡萄14- - - - - -16]。一大群这些组件是酚类抗氧化剂通常包括花青素、儿茶素、白藜芦醇、酚酸、原花青素(17]。根据我们的分析,100克的新鲜葡萄含有63 - 182毫克的酚类化合物18]。黄酮类化合物构成的大多数酚类化合物(65 - 76%)葡萄。在红葡萄,花青素类黄酮的主要集团(18]。大部分葡萄酚类抗氧化剂分布在葡萄皮或种子19]。例如,白藜芦醇,antochyanins和儿茶素都集中在皮肤的部分,而葡萄籽原花青素主要集中在(20.]。商业葡萄皮或种子提取物是由葡萄果渣,通常被认为是一种浪费利润丰厚的酿酒行业的副产物生成(21]。每年大量的这副产物积累导致一个废物管理问题(22]。据估计,收获的葡萄将产生大约20%的葡萄果渣。然而,使用的葡萄果渣是有限的,但已经回收作为有机肥料,肥料和动物饲料(23]。因为葡萄皮和种子果渣的主要成分,这种生物质富含酚类抗氧化剂20.,21]。我们以前从新鲜诺顿葡萄的皮中提取酚类化合物与不同寻常的酿酒葡萄小尺寸。诺顿葡萄皮含有215.6毫克每克酚类化合物的提取24]。葡萄皮中最丰富的组件类黄酮。儿茶素和表儿茶素的浓度是8.71和3.45毫克每克的诺顿皮肤提取物(24]。葡萄皮还含有大量的酚酸没食子酸、阿魏酸、咖啡酸、syringic酸,p-coumaric酸与糖绑定。白藜芦醇是葡萄中最知名的生物活性成分之一。尽管白藜芦醇主要是包含在葡萄皮,它的浓度是只有0.21毫克每克的提取基于我们的高效液相色谱分析(24]。

据估计,大约有60 - 70%的葡萄多酚存在于葡萄籽(25]。与葡萄皮,葡萄籽含有酚类化合物的主要独特的集团,原花青素,flavan-3-ol衍生品和无色的纯态(26]。寡聚和聚合物在葡萄籽原花青素类物质具有广泛的药理学,药物和治疗属性,是最有效的天然抗氧化剂之一27- - - - - -30.]。他们在后期可以提取的酿酒和被认为有助于颜色稳定性和感官性质的葡萄酒4- - - - - -6]。近年来,这些proanthocyanidin化合物从葡萄籽中提取和纯化,并已成为一种常见的营养补充。结构特点的基础上,葡萄籽原花青素属于浓缩单宁。他们大多由(+)儿茶素和表儿茶素(−)单位,由C-4-C-8或C-4-C-6债券,有时在表儿茶素没食子酸酯化的一部分(ies) [26]。这些原花青素低聚物和聚合物flavan-3-ol平均聚合度(DP)从2 > 15和平均分子量范围从578 - > 5000 Da (1]。葡萄二聚的结构和三聚物的原花青素最近阐明(26]。葡萄籽中的proanthocyanidin内容高度依赖他们的品种和提取过程。一般来说,galloylated原花青素的浓度大大低于nongalloylated的(31日),和高分子量聚合物构成的大多数在葡萄籽原花青素(26]。

3所示。葡萄酚类化合物的抗氧化性能

葡萄酚类化合物的抗氧化活动都进行了广泛的调查在体外和在活的有机体内。我们和其他人的研究显示,葡萄皮,种子,和果渣提取物具有强大的自由基清除活性使用氧自由基吸收能力(ORAC), 2, 2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH),和2,2′-azino-bis (3-ethylbenzothiazoline-6-sulphonic酸)(abt)。化验和一些复杂的酚醛树脂也显示重要的过渡金属离子螯合活动强启动子的脂质过氧化作用[18,24,27,32]。葡萄酚醛树脂的抗氧化活动也被证明在不同的模型系统,如防止低密度脂蛋白(LDL)氧化带来的铜^{2 +},oxygen-centered radical-generating AAPH或peroxynitrite-generating SIN-1在体外系统,防止脾细胞DNA损伤引起的过氧化氢(H₂O₂),减少氧化应激引起的PC12细胞的铁^{2 +}和丁基氢过氧化物(33- - - - - -35]。然而,在活的有机体内研究葡萄提取物的抗氧化活性显示不一致的结果。一些研究显示,饮食摄入量的葡萄抗氧化剂有助于防止脂质氧化和抑制活性氧簇(ROS)的生产。例如,膳食补充的葡萄籽提取物(600毫克/天)4周显示减少氧化应激,提高谷胱甘肽(GSH) /氧化谷胱甘肽(GSSG)和总抗氧化状态(陶斯)在一个双盲随机交叉人类试验(9]。另一项研究也表明,葡萄籽萃取物补充(2×300毫克/天)可以改善高胆固醇的人类实验对象的血浆抗氧化能力(36]。而其他研究表明,膳食补充剂的葡萄汁、葡萄皮、葡萄籽提取物展品要么只有温和的抗氧化效果11,37,38在动物和人类[]或一个中立的效果39- - - - - -41]。我们最近发现,3个月的膳食补充的葡萄皮和葡萄果渣抗氧化提取物(0.2%的饮食,相当于人类GSE相当于大约960毫克/天)没有显示出对食源性肥胖小鼠氧化应激的影响(41,42]。这些结果统一由最近的一份报告显示,膳食补充的葡萄皮提取物(1170毫克/天)没有显著影响抗氧化酶包括超氧化物歧化酶和过氧化氢酶,也没有影响2-aminoadipic semialdehyde (AAS)残留,血浆蛋白质氧化产品,或丙二醛在等离子体或低密度脂蛋白、脂蛋白氧化在锻炼个人的标志43]。这种不一致可能与葡萄的低吸收酚醛树脂由于多酚抗氧化剂的吸收速率一般不到1% (44]。

4所示。抗癌葡萄酚类的属性化合物

葡萄抗氧化剂已经引起注意增加潜在的抗癌效果。大量的研究表明,葡萄的高消费组件可以与某些癌症的风险降低乳腺癌和结肠癌等(45- - - - - -47]。葡萄的抗癌效果证实了抗氧化剂在体外和在活的有机体内模型(48- - - - - -52]。葡萄抗氧化剂已经被证明能够诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡在肿瘤细胞(53)以及防止致癌作用和癌症进展在啮齿动物模型(54,55]。考虑葡萄抗氧化剂的多样性,这些化合物很可能产生潜在的抗癌活性通过作用于多个细胞与肿瘤发生相关事件,推广和发展。拟议机制的潜在的抗癌作用葡萄抗氧化剂包括抗氧化、抗炎和抗增殖活动(56]。葡萄抗氧化剂可以作为自由基的食腐动物,螯合剂有助于减少生理活性氧(ROS) (57]。ROS被称为自启动细胞凋亡的一个重要中介和调节细胞凋亡与修改在氧化环境中(58]。葡萄抗氧化剂的研究表明,饮食摄入量减少通过调制鼠粘膜细胞凋亡的线粒体和胞质抗氧化酶系统和增加细胞谷胱甘肽(GSH):二硫化谷胱甘肽(GSSG)率,保护正常结肠粘膜免受活性氧(ROS)攻击(25,59]。葡萄抗氧化剂也发挥抗炎活动被认为是与chemopreventive的影响(25,41,42]。癌症chemopreventive代理包括非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)如消炎痛、吡罗昔康和苏灵大,抑制环氧合酶(COX) [60]。这种抑制活动相关的癌症化学预防因为考克斯催化花生四烯酸转化促炎的物质,如前列腺素,可刺激肿瘤细胞生长和抑制免疫监视60,61年]。此外,考克斯可能致癌物质激活更多的活性物质,可引起遗传损伤(62年]。许多研究已经证明了整个葡萄提取物的抑制效果,个别葡萄抗氧化剂,或它们的混合物COX活性和基因表达(63年- - - - - -65年]。此外,研究发现,葡萄抗氧化剂产生抗肿瘤活性部分相关immunopotentiating活动通过增强淋巴细胞增殖,NK细胞的细胞毒性,CD4 + / CD8 +比值,2,干扰素-产品(66年]。

葡萄抗氧化剂也显示修改雌激素受体(ER),因此特别相关的妇科癌症,如乳腺癌[67年]。例如,一些葡萄抗氧化剂白藜芦醇、槲皮素、儿茶素表现出雌激素及抗雌激素的影响由于其结构相似类固醇雌激素(67年,68年]。据报道,白藜芦醇绑定ERβ和ERα与类似的亲和力,但白藜芦醇的雌激素受体激动剂活动与ER更大β与ERα(69年]。绑定的亲和力葡萄皮花青素(花青素苷配基)α是10000 - 20000倍低于内生雌激素雌二醇和这些化合物在治疗水平的10 - 20μ摩尔/ L MCF-7细胞表现出弱,但统计上显著的雌激素活性(70年]。然而,与雌二醇治疗相结合,三个葡萄花青素抗雌激素的活动,有可能解释为竞争雌激素受体和较低的内在活性的植物雌激素比雌二醇(70年]。有人建议,羟基的数量葡萄色素有实质性影响雌激素活性。存在的两个羟基组b环的分子结构的亲和力降低ER的花青素α(71年]。葡萄花青素显示,MCF-7 estrogen-inducible细胞增殖而不是受体阴性乳腺癌细胞系mda - mb - 231细胞系。4-hydroxytamoxifen,受体拮抗剂,能阻止anthocyanidins-induced细胞增殖和联合治疗的花青素estradiol-reduced雌二醇的增殖活动强烈建议某些葡萄相关的雌激素活性对estrogen-dependent癌症[有益的活动70年]。

表皮生长因子受体(EGFR)是I型受体的酪氨酸激酶受体属于一个家庭,也包括HER2, HER3, HER4。异常的表皮生长因子受体激活,主要通过改变基因扩增和介导的自分泌刺激,似乎是肿瘤发生的关键因素,以及积极的基本驱动力的癌细胞的生长行为(72年]。葡萄抗氧化剂可以抑制表皮生长因子受体(EGFR)的表达在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)细胞也造成了抑制细胞外signal-regulated磷酸化的激酶(ERK1/2),高度保守的Ras /增殖蛋白激酶(MAPK)端依赖途径(EGFR主要下游通路之一)57]。这一效应是由另一项研究发现,葡萄籽抗氧化剂抑制MAPK / ERK1/2组成性激活MAPK / mda - mb - 468细胞中p38 [73年]。葡萄抗氧化剂对细胞周期阻滞的影响报道参与促进p21的表达(Cip1) / p27蛋白(Kip1) g1期逮捕[74年]。葡萄抗氧化剂还可以目标转录因子核转录因子(NF -κBB)通过抑制dna结合蛋白能够抑制癌细胞的入侵(75年]。最近在体外和在活的有机体内葡萄抗氧化剂的研究潜在的抗癌特性讨论如下。

5。在体外葡萄的抗癌特性酚类化合物

葡萄抗氧化剂尤其是葡萄籽原花青素(gsp)非常有前途的抑制对多种肿瘤细胞的影响。非小细胞肺癌(NSCLC)代表了大约80%的肺癌病例,癌症相关死亡的主要原因。gsp时已被证明非小细胞肺癌细胞的诱导凋亡:A549和H1299 proapoptotic通过增加表达介导的蛋白质伯灵顿,减少凋亡蛋白的表达Bcl2 Bcl-xl,线粒体膜电位的影响,还存在9日和激活3,保利(ADP-ribose)聚合酶(PARP) [76年]。超表达cox - 2和前列腺素(PG)与多种人类癌症。在体外治疗非小细胞肺癌细胞A549, H1299 H460, H226,和H157)和gsp时导致重要的生长抑制和诱导细胞凋亡,这是与在cox - 2的过度表达的抑制效应gsp时,前列腺素(PG) E2受体(EP1和EP4)在这些细胞(77年]。

葡萄籽萃取物(GSE)还发现有选择地抑制增长和引起细胞周期阻滞和凋亡的死亡在562年底特律和FaDu HNSCC通过激活细胞DNA损伤检查点级联,包括共济失调毛细血管,突变/共济失调telangiectasia-Rad3-related-checkpoint激酶1/2-cell分裂周期25 c以及还存在8,9,和378年]。此外,GSE-caused积累细胞内ROS被确认为一个主要增长的抑制机制的影响,显著逆转的DNA损伤和细胞凋亡,抗氧化剂防治作用[78年]。gsp时最近显示浓度抑制人类皮肤HNSCC细胞入侵,这是与减少水平的表皮生长因子受体(EGFR)和ERK1/2的磷酸化,抑制增殖作用蛋白激酶家族中的一员(57]。此外,抑制人类皮肤HNSCC细胞入侵的gsp时,逆转epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT)过程,导致上皮细胞生物标志物的水平增加(钙),而损失的间叶细胞生物标志物(波形蛋白、纤连蛋白和N-cadherin)在细胞57]。这些数据表明开发潜力gsp时,用于预防入侵/ HNSCC细胞的转移。

黑色素瘤从皮肤疾病,死亡的主要原因和治疗人类黑色素瘤A375 Hs294t细胞和gsp时导致浓度抑制这些细胞的入侵或细胞迁移,这是相关的cox - 2表达水平显著降低,铂族元素(2)生产(79年]。gsp时在体外也有效的口腔鳞状细胞癌(OSCC)。OEC-M1细胞导致细胞周期阻滞通过增加p21的表达(Cip1) / p27蛋白(Kip1)没有功能mitochondria-mediated细胞凋亡,而GSP SCC-25细胞通过g1期逮捕和mitochondria-mediated抑制细胞增殖凋亡导致剂量依赖性的方式改变的bcl - 2 (74年]。此外,GSP可以抑制细胞的迁移和入侵,这与抑制基质金属蛋白酶(MMPs), MMP-2, MMP-9 [74年]。

研究调查的影响葡萄产品乳腺癌也显示了不错的效果。葡萄籽多酚部分隔绝,富含原花青素抑制MAPK / ERK1/2组成性激活MAPK / p38和引起的感应CDKI Cip1 / p21和下降到mda - mb - 468细胞(73年]。本构激活ERK1/2通路已被证明是与人类乳房癌和派生细胞系对不受控制的增长(80年,81年]。这些影响GSP导致细胞周期G1逮捕,紧随其后的是一个不可逆抑制细胞生长的73年]。支持的活动是另一项研究发现,GSE p21移植(Cip1) redox-mediated ERK1/2通路的激活和转录后的监管导致结肠癌癌的细胞周期阻滞HT29细胞(82年]。

GSE也是预防前列腺癌是显示抑制组蛋白乙酰转移酶(帽子)LNCaP细胞,导致减少激素受体(AR)介导的转录和癌症细胞生长(83年]。此外,GSE可以下调尿激酶纤溶酶原激活物(uPA)和dna结合转录因子核转录因子的活动(NF -κBB)在高转移性前列腺癌androgen-independent生物细胞,因此抑制细胞入侵(75年]。研究发现,葡萄籽原花青素野生可以调节的酶的表达通过Nrf2加上p38和PI3K / Akt通路HepG2细胞可以作为一个潜在的自然chemopreventive代理通过Nrf2 /的二期排毒/抗氧化酶感应通过p38和PI3K / Akt通路(84年]。某些结肠癌细胞的增长也被GSE施加抗增殖和对Caco2和HCT-8结肠癌细胞凋亡的影响,及其抑制的效果比孤立的原花青素,表明潜在的添加剂或葡萄籽组件之间的协同效应(85年]。另一项研究发现,白藜芦醇的结合,突出葡萄皮组件,和葡萄籽提取物在结肠癌细胞中细胞凋亡明显得多,这是强烈与p53水平和伯灵顿:bcl - 2比例(86年]。

6。在活的有机体内葡萄的抗癌特性酚类化合物

大多数在活的有机体内葡萄组件的抗癌特性的研究主要集中在GSE或proanthocyanidin GSE的一部分(例如,gsp时)。1999年,阿加沃和他的同事们进行了一次彻底的审查在活的有机体内有效性和潜在的GSE工作机制和用葡萄酿制的产品对各种癌症87年]。因此,在本文中,我们讨论了在活的有机体内自1999年以来进行了研究。膳食摄入量的GSE (0.2% GSE wt / wt饮食)减少HNSCC底特律562年和FaDu异种移植肿瘤的生长,67年65% (),分别。异种移植GSE-fed团体显示减少扩散,但增加DNA损伤和细胞凋亡78年]。然而,精确的分子机制仍是阐明。政府的100或200毫克gsp时/公斤体重的小鼠口服填喂法(5 d /周)明显抑制NSCLC A549和H1299肺肿瘤的生长在无胸腺的裸鼠异种移植,这是与凋亡的诱导细胞死亡有关,伯灵顿的表达增加,减少凋亡蛋白的表达和激活caspase-3肿瘤异种移植细胞(76年),建议观察之间的一致性在体外和在活的有机体内研究。饮食的growth-inhibitory效果gsp时(0.5%,w / w)也显示在NSCLC异种移植,和抑制与抑制cox - 2,铂族元素(2),和铂族元素(2)受体(EP1、EP3和EP4)在肿瘤(77年]。GSE也可以有效地防止某些类型的癌症。最近的一项研究表明,膳食补充的葡萄籽提取物(0.25或0.5% (w / w)引起强烈chemopreventive功效对azoxymethane -费舍尔344只老鼠(急性中耳炎)诱导异常地穴焦点(ACF)形成高达60%(减少数量的ACF和crypt多样性)减少66% (88年]。

各种数据库的文献检索发现只有一个人体试验在葡萄产品和癌症治疗研究葡萄产品的作用特别是葡萄籽提取物原患者乳房硬结后放射治疗乳腺癌,发现没有显著的影响。对预防效果,一个人类的研究表明,8周的饮食补充葡萄汁(480毫升/天)减少淋巴细胞DNA损伤通过减少活性氧的形成高达15% (81年),这表明葡萄产品潜在的抗癌的作用,提供抗氧化保护。

总之,对预防和治疗癌症,葡萄籽提取物或其原花青素收到大多数调查他们潜在的抗癌活性。一些研究显示非常有前途的GSE作为抗癌剂的潜力。然而,大多数可用的报告是关注他们在体外活动和机制。因为这些酚类化合物的吸收有限,GSE的剂量响应及其组件需要在动物和人类以及其决定在活的有机体内机制。葡萄皮和籽提取物的潜在使用在预防癌症有很大潜力,并进一步调查这个激动人心的领域是十分必要的。

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