早期发现卵巢癌生物标记

文摘

尽管传统的和当代的广泛使用方法检测卵巢癌发展,卵巢癌仍然是一个常见和普遍致命的妇科恶性肿瘤。早期检测生物标记物的鉴定和验证特定于卵巢癌的高度,这将允许发展微创筛查方法检测早期发作的疾病,急需。早期发现卵巢癌目前实践包括经阴道超声、生物标志物分析,或两者的结合。在本文中,我们回顾最近的研究对小说和健壮的生物标志物早期发现卵巢癌并提供具体细节为肿瘤发生在他们的贡献。有前途的生物标记物早期发现卵巢癌包括KLK6/7、GSTT1, PRSS8, FOLR1 ALDH1, microrna。

1。介绍

妇科恶性肿瘤之一,发病率和死亡率较高卵巢癌早期诊断困难是由于因为缺乏可辨认的身体症状和缺乏敏感的筛查方法。2012年,总共有22000例新病例和预计超过15000人死亡,根据癌症的事实和数据,2012年,由美国癌症协会(1]。尽管当前的可用性检查措施,如阴道超声检查,测量生物标志物CA125水平(2),或两者的结合形式,由于高度异构卵巢癌的死亡率仍然很高。虽然每年死亡率已经下降了1.9%,从2004年到2008年,卵巢癌女性仍然占所有恶性肿瘤的3% (1]。长期存活率不到30%的晚期患者,但传统手术与化疗可以治愈90%的病人如果诊断阶段。的确,如果卵巢恶性肿瘤发生和本地化的足够的间隔允许有效的筛选,则显著高于生存的机会(3]。因为他们的内心深处骨盆解剖位置,肿瘤卵巢功能异常是无症状,直到肿瘤变得放大或传播。在绝经后妇女中,问题是加剧了绝经后因为卵巢功能失调。因此,卵巢癌更容易被发现在一个先进而不是早期阶段(4]。微阵列分析和蛋白质组学已承诺技术用于研究分子签名识别生物标志物早期检测、疾病分类、和卵巢癌的预后。的集合组成的异构肿瘤卵巢癌通常被分类根据其类型和程度的分化。然而,当前的临床管理实践忽视卵巢癌的异质性5]。在种系突变乳腺癌易感基因1和BRCA2授予卵巢癌的风险更高;估计的风险乳腺癌易感基因1突变携带者介于16%和68%之间,70岁,在11%至27%之间BRCA2突变携带者(6- - - - - -10]。如果诊断局部阶段,5年存活率是93%;然而,只有15%的情况下检测到在这个阶段。大多数情况下(63%)诊断后传播与1 - 5 - 10年生存率是75%,44%,和35%,分别为(1]。临床试验确定乳腺癌易感基因1和BRCA2突变在高危人群正在(表执行2)。正如前面描述的评论,cytoreductive手术和化疗结合与含铂紫杉烷类化合物和不改变卵巢癌的总体治愈率;然而,5年存活率从(1974 - 1976)的37%增加了46% (1999 - 2005)11]。为了改善患者的长期生存,提高卵巢癌的临床结果,并获得显著减少的风险,有效的早期检测方法迫切需要使用筛选生物标志物和足够的灵敏度(12]。

1.1。癌症抗原CA125 (125)

广泛使用的、经典的“黄金标准”肿瘤生物标志物CA125,高分子量糖蛋白,具有敏感性之间的50%和60%,特异性90%的绝经后妇女早期阶段,CA125和表达是增强90%的卵巢上皮癌患者高于正常水平(13- - - - - -17]。CA125通常表现在组织来源于缪勒和体腔上皮细胞,是目前唯一的生物标志物广泛应用于癌症治疗(18]。这是表明CA125可以用于早期发现卵巢癌(19)自CA125水平可能会先于临床检测增加了一年多。此外,分析CA125水平的有用监测化疗反应,区分恶性盆腔肿块和良性的质量,检测复发,提高临床试验设计。CA125的表达下降被认为是良好的预后发生在化疗期间,和连续测量CA125作为治疗效果的指标,用于评估疾病稳定(15,20.,21]。然而,几个因素破坏的重要性作为一个早期检测生物标志物CA125。CA125表达式在大约20%的卵巢癌,缺席和CA125表达升高一些良性的疾病如肝硬化,子宫内膜异位和腹膜炎。此外,CA125水平表现出波动与月经周期和怀孕有关。因此,没有CA125-based筛选技术是一般人群的推荐。然而,CA125与其他标记被有效地用于音乐会增加其灵敏度作为早期检测生物标志物。在研究Tcherkassova et al .,循环胎儿蛋白甲胎蛋白的受体(RECAF),检查一个瘤胎抗原,作为早期发现卵巢癌生物标记与CA125在健康女性。当特异性被设定为100%(每个个体的标记),这是观察到的RECAF CA125增强检测的灵敏度83%,相比仅当使用CA125的70%。阶段III / IV的敏感性与添加RECAF从79.6%上升到88.2%,增加和更深刻的观察阶段的早期检测I / II(58.1%仅与CA125与RECAF / CA125) 76% (22]。因为CA125的敏感性相对较低,因此,作为一个单一的生物标志物筛选,将它与其他生物标记创建多个生物标志物面板更有效;没有一个生物标志物可以提供所有必要的信息对卵巢癌的诊断和治疗。目前,各种临床试验评估CA125单独或结合其他生物标志物筛选卵巢癌(表2)[23- - - - - -25]。这是表明CA125与钙粘蛋白结合连环蛋白复合物,从而导致增强的能动性、迁移和侵袭性的细胞表达CA125 / MUC16(数据1(一)和1 (b))[26,27]。与其他卵巢癌生物标记,CA125 / MUC16表达细胞信号增强表皮生长因子受体(EGFR)激活,从而增加其下游效应器Akt ERK1/2和在增强MMP-2 MMP-9表达式(26]。实现计算机技术和统计方法在发展中更好的检测和治疗卵巢癌的能力产生了新的工具,可以提高CA125的敏感性。一个是计算机算法包含和分层个体罹患卵巢癌特异性使用CA125概要;卵巢癌的风险算法(ROCA)增加CA125的敏感性(86%)在临床前检测。使用罗卡角,它可以预测高危个体是否基于CA125水平(当前和以前的)随着年龄的发展,意义如果CA125的含量随着个体年龄,罗卡识别高危的个体。此外,高浓度的CA125在35岁以上的女性u /毫升(这被认为是一个阈值),多年来保持不变,认定为低风险(特异性为98%)。基于ROCA分数,女性因此筛选到低风险,高风险,和中间等风险,为进一步的程序称为一年生植物,经阴道超声(TVS),或反复CA125水平的评估,分别28- - - - - -30.]。同样,Ova1是FDA批准的多元指数识别高风险卵巢肿瘤手术之前。它结合了测量五个蛋白质CA125-II,载脂蛋白A1,转体基因,β2微球蛋白,转铁蛋白。专有OvaCalc软件用于解释结果,和一个Ova1得分将被分配根据绝经情况各不相同。Ova1得分5和4.4被认为是风险较高的恶性肿瘤在绝经前妇女绝经后,分别与敏感性92.5%,特异性42.8%,对女性进行的一项试验()被称为手术的医生(31日]。在最近的一项研究涉及590名女性与不同类型的恶性肿瘤包括nonepithelial和上皮卵巢癌,卵巢恶性肿瘤转移,其他盆腔肿瘤,肿瘤边缘,Ova1证明更高的灵敏度比医生的评估或CA125概要文件时,发现恶性肿瘤的风险结合医生手术前评估。然而,这项研究表明,Ova1独立于癌症阶段和更年期妇女地位和高灵敏度的检测卵巢癌与CA125和医师评估(32]。它还展示了高灵敏度检测卵巢癌与CA125。

1.2。HE4人类附睾蛋白(4)

HE4 WFDC家族的成员的蛋白质(乳清酸four-disulfide核心),发现在卵巢癌。HE4尚未确定的正常功能;然而,特异性和灵敏度HE4显示承诺作为早期卵巢癌的血清标志物检测过程(33,34]。目前,美国食品和药物管理局已批准使用HE4作为监测复发或进展的肿瘤标记转换端(卵巢上皮癌)35]。早期的研究评估HE4独自并结合CA125作为卵巢癌生物标记。结果表明,HE4用于特异性结合CA125取得了显著大于要么单独标记(36]。作为一个标记,HE4灵敏度最高(72.9%,特异性95%),当结合CA125敏感性增加到76.4%特异性(95%)。中生物标志物检测,HE4水平最高的阶段我疾病的敏感性,但只有45.9%,特异性95%。没有明显的敏感性变化阶段我疾病当HE4结合CA125或与其他生物标记。因此,HE4补充CA125的功效提高筛查和诊断,并且它们形成一个有前途的生物标志物检测和危险分层的面板卵巢癌(35,37- - - - - -40]。最近的研究Escudero等人比较肿瘤标志物HE4和CA125在健康个体()、非恶性的病变患者()和恶性肿瘤患者()表明,HE4良性妇科疾病患者的特异性高于CA125。类似的结果在肾功能衰竭或疾病患者。然而,CA125水平高在所有nonovarian恶性肿瘤,这项研究的结果表明,尽管HE4诊断特异性高于CA125,两者的结合可以提高卵巢癌的早期检测和诊断的组织学类型或阶段(41]。在另一个研究中国女性(),分析从健康受试者血清HE4和CA125的良性的疾病患者和卵巢癌患者显示HE4和CA125水平大幅提高卵巢癌患者与其他组相比,HE4从90%到100%不等的特异性和CA125从(良性妇科疾病)的36%至99%,达到100%的特异性为卵巢癌生物标记的组合(37]。此外,在模型中提出的Yurkovetsky et al。42),与CA125 multibiomarker面板,HE4,东航,VCAM-1强烈推荐卵巢癌早期检测的敏感性86%,特异性98%。总的来说,可用数据表明HE4可能是一种新型生物标志物早期诊断卵巢癌的高危人群,并与CA125 multibiomarker面板会有前途的检测、诊断和预后。HE4显示诱导肿瘤细胞粘附、迁移,通过EGFR-MAPK信号通路(图和增长1(一))[43]。在最近的一次尝试获得一个更好的检测工具,将血清HE4和CA125水平与绝经情况导致罗马的发展(卵巢恶性肿瘤的风险算法)在检测卵巢癌从良性盆腔质量即使在早期阶段。罗马分层患者高危人群或低风险,基于罗马得分(数值)预测指数的计算44]。最近的研究表明,罗马展览在预测卵巢上皮癌诊断精度高盆腔质量。然而,进一步的研究需要评估罗马在早期发现卵巢癌45,46]。

1.3。Mesothelin

几项研究已经证明了过度mesothelin(糖蛋白在胸膜壁层间皮的细胞上,腹膜,和心包)在大多数上皮卵巢癌和建议的资格mesothelin作为癌症治疗的目标(47,48]。以前Scholler等人表明,癌细胞进行CA125 / mesothelin依赖在腹膜的间皮的上皮细胞粘附和确认CA125和mesothelin调解细胞附件(49]。臀部等人报道,这mesothelin / CA125交互也可能扮演一个角色在卵巢癌腹膜转移(50]。在最近的一项研究中,劳等人评估个人因素如年龄、BMI,滑石,和吸烟影响mesothelin的表达水平,CA125, HE4和高风险、健康的绝经后妇女和证明了“时代”是一个重要的预测表达式mesothelin和HE4以来的这些生物标志物被发现增加老年妇女。同时,mesothelin水平之间有负相关,BMI的受试者(> 50年,< 50年)[51]。同样,显著增加水平的mesothelin在正常人血清分析,与良性疾病主题,主题与恶性卵巢肿瘤显示mesothelin可能是一种新的生物标志物和更高水平表示贫困患者的总体生存后最优减积surgeryor晚期卵巢癌的人(52]。此外,42%的早期卵巢癌患者尿液中mesothelin升高相比,只有12%的患者血清中mesothelin升高,表明mesothelin作为早期诊断的潜在生物标志物(53]。此外,麦金托什等人指出,mesothelin和CA125联合标记提供了更大的敏感性卵巢癌早期诊断(19]。癌细胞overexpressing mesothelin证明增强迁移和转移。这些活动通过MMP-7介导,通过ERK1/2监管,Akt,物通路。mesothelin信号通路的卵巢癌详细图1(一),(54]。

1.4。激肽释放酶

人类激肽释放酶(KLK)基因家族,本地化q13.4 19号染色体上是由15个基因编码的低分子质量丝氨酸蛋白酶(30 KD)已知或预测trypsin-like chymotrypsin-like活动,这就是说,不同类型的癌症包括卵巢、给予有利的或不利的预后(55- - - - - -57]。KLKs翻译成preproenzymes,裂解酶原在释放分泌途径。处理的酶原活性细胞外KLKs由KLKs或其他蛋白酶(58,59]。尽管KLKs参与许多生理过程的调节,包括平滑肌收缩、激素调控,血管细胞生长/修理,和血压,KLKs的作用在癌症和糖尿病的发病机理或进展尚不清楚。KLKs的作用在控制细胞过程如新血管形成,细胞凋亡,乳沟和肿瘤转移的生长因子,细胞外基质,或激素之前已经报道过,健壮的超表达的诱导下,arteriogenesis hK1最近研究[60- - - - - -62年]。KLKs功能在许多生理和病理过程,包括激素调节(63年),单独或途径。遗传多态性包括序列和拼接变异往往与各种类型的癌症的风险增加有关包括卵巢,从而揭示KLKs作为预后的潜在作用,诊断和预测生物标志物。KLK4-8、KLK10-11 KLK13-15被证明是调节卵巢组织和病人的血清,并调节在细胞系mRNA和/或蛋白质水平。以前的研究报道,KLK4 (hK4)蛋白在正常前列腺组织,在精浆分泌;然而,更高水平的KLK4表达与卵巢癌的发展,主要是后期浆液epithelial-derived卵巢癌hK4代表一个潜在生物标志物的诊断和预后64年,65年]。

KLK4和KLK5报道与贫穷有关结果1和2年级肿瘤,显示他们的协会积极形式的癌症。KLK4协会与侵略性的癌症被发现在一个147年KLK4表达的rt - pcr研究卵巢癌组织样本(66年,67年]。相似的表达水平的观察KLK5高表达积极的浆液性癌与正常卵巢组织中表达或低级别肿瘤(68年]。

见山et al ., KLK6报道是一种新型生物标志物卵巢癌诊断基于事实与晚期,化疗反应,无病生存和浆液histotype [69年,70年]。KLK6已被确认为拥有高潜力作为小说与更好的特异性生物标志物CA125对早期发现卵巢癌在良性肿瘤(因为它不是升高55]。然而,诊断敏感性较低而CA125诊断敏感性。然而,当使用KLK6结合CA125,每个生物标志物的敏感性显著增加(特异性90%,敏感性72%,所有患者和42%早期患者)(55]。使用immune-fluorometric化验KLK6被发现在各种体液包括脑脊液、高浓度的乳汁,乳头吸入液体,和乳腺囊肿液的女性和男性和女性血清(71年,72年]。然而,敏感性和特异性KLK6和CA125是无效的早期发现卵巢癌的筛查人群(73年]。术前患者的预后KLK6 > 4.4水平血清g / L是比患者术前KLK6血清水平较低。KLK6作为预后因子的重要性高于CA125。广泛,几乎独家sialylation KLK6恶性卵巢细胞表明sialylated KLK6可能作为早期检测的一种新型生物标志物74年]。KLK6信号通路的卵巢癌在图给出1(一),其表达式被发现通过k - ras基因下游通路的调节。质膜小凹的一个组件,CAV-1,负责KLK6基因表达和相关蛋白质分泌(75年]。

另一个重要的激肽释放酶家族成员,KLK7糜蛋白酶的丝氨酸蛋白酶之前报道有足底角质层剥离的作用,催化降解细胞桥粒在皮肤深层的重建(76年),因此扮演一个关键的角色在细胞脱落。同样,表面KLK7癌细胞的存在表明,消化的细胞外基质,KLK7帮助脱落的肿瘤细胞,因此,在入侵和转移。KLK7在卵巢癌早期诊断的意义直接相关的调节水平在卵巢癌细胞77年]。研究的44个卵巢肿瘤(12低恶性和32癌),Tanimoto et al。78年)显示KLK7 mRNA水平升高66.7%的低潜在恶性肿瘤细胞和恶性细胞的78.1%,表明KLK7超表达的卵巢肿瘤会导致肿瘤细胞生长和转移。

KLK8通常是表示在卵巢以及成人和胎儿肾脏,唾腺,皮肤、扁桃体和乳房。母乳中也检测到和羊水以及CVF, CSF,卵巢癌腹水(79年]。

激肽释放酶分析4 - 8、10、11、13、14水平积液上层清液从221年获得卵巢癌样本和非肿瘤的疾病证明,除了KLK4,激肽释放酶都表示在卵巢癌积液高于正常水平。KLK6,其中KLK7、KLK8 KLK10显示最高的统计显著性卵巢癌积液在其他癌症组织,这表明这些激肽释放酶可能是有用的生物标记物的鉴别诊断卵巢癌(80年]。激肽释放酶的分析6、10、CA125、止血标记和5年生存的结果从卵巢上皮癌,发现卵巢癌患者住过去的60个月共享类似的KLK10术前水平升高和CA125良性囊肿患者。然而,作者指出需要进一步扩大研究来证实这些发现(81年]。来自一个卵巢癌异种移植模型结果表明KLK10具有肿瘤抑制作用(82年]。表达KLK10指出在各种各样的组织,包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺和睾丸83年,84年]。

观察到的KLKs upregulation卵巢癌诊断很重要,预后和治疗。KLK10 KLK6, KLK11可能提供小说血清学诊断标记,因为他们的表达水平在卵巢癌患者血清中明显高于健康者。同样,KLK4和KLK9分享在卵巢癌的预后价值,具有较高的表达KLK5与不良预后相关(66年]。在最近的研究中,我们使用一个bioinformatics-guided方法加上后续小说标志物的筛选和验证方法对卵巢癌。我们的结果表明,KLK6和KLK7调节在卵巢癌组织其他癌症类型。Upregulation发生在卵巢癌的早期阶段,低恶性肿瘤,而这些KLKs期间分泌到血液肿瘤恶化[85年]。因此,KLK6/7早期检测生物标记物可以进一步评估。

1.5。PRSS8

人类prostasin (PRSS8),trypsin-like蛋白酶(40 KDa)本地化p11.2 16号染色体上的首次分离出精液和被发现局部或分泌(或绑定和分泌)顶端表面的上皮细胞肺癌、肾癌、前列腺癌。Prostasin发挥了重要作用,激活上皮钠通道和抑制体外侵袭性前列腺癌和乳腺癌[86年- - - - - -88年]。同样,上皮紧密连接和终端分化形成连接到matriptase-prostasin蛋白水解途径(89年]。最近的研究表明,EGFR(表皮生长因子受体)的蛋白表达和EGF-induced磷酸化Erk1/2(胞外信号调节激酶)被发现被prostasin表达下调曲泽前列腺癌细胞。鉴于prostasin函数EGFR信号调制,最近的一项研究得出结论,这是重要的调节通过EGFR-MAPK胎盘滋养层细胞增殖信号通路,因为这串级调节胎盘细胞滋养层扩散(90年]。

prostasin / PRSS8作为小说的潜在生物标志物对卵巢癌是由Mok等人使用微阵列技术来识别调节基因的蛋白质分泌腺。PRSS8的结果证明过度恶性卵巢上皮细胞和基质相比正常卵巢组织敏感性和特异性为92%和94%,分别为(91年]。术后血清水平大幅下滑PRSS8观察到在大多数情况下。同样,哥等人证明prostasin mRNA的表达明显高于用来进行卵巢癌组织中比正常对照组(92年]。先前的研究来确定函数的锌指蛋白217 (ZNF217)使用Affymetrix基因芯片分析卵巢癌细胞系,ho - 8910, HG-U133 + 2.0数组证明的沉默ZNF217基因(约8倍)的差别导致了对这些基因的164个基因与正常细胞相比。后PRSS8差别同样的研究也证实了对这些基因的沉默ZNF217表达式表示的意义ZNF217作为一个关键调节器(93年),建议PRSS8卵巢癌的潜在生物标志物。PRSS8信号通路的卵巢癌详细图1(一)(90年,94年]。

1.6。谷胱甘肽S-Transferase多态性

谷胱甘肽S-transferase家族成员的功能多态性(GSTM1、GSTT1, GSTP1)大出现在结构基因缺失的结果,进而影响药物代谢和影响癌症患者化疗的效果。等位基因变异的消费税催化谷胱甘肽异型生物质或内源性底物的结合,包括潜在的有毒化合物,促进排毒。鉴于销售税多态性在人类卵巢中表达的高度95年)和药物代谢酶的多态性影响易感性不同类型的癌症,研究角色的销售税多态性对卵巢癌化疗反应治疗将是合适的。早期的流行病学研究协会没有证实销售税多态性与卵巢上皮癌(96年),尽管他们认为个人的纯合缺失GSTM或GSTT减少或没有销售税活动,难以消除亲电的致癌物质。在Beeghly等人进行的一项研究使用DNA提取从215年主要epithelialovariancancer组织,GSTT1, GSTM1基因,GSTP1基因型被多重PCR和PCR-RFLP识别和评估。研究应用Cox比例风险回归确定销售税多态性和癌症进展之间的关系。结果表明,尽管没有一个单独的销售税多态性与疾病相关的特点,当疾病阶段调整或有限的晚期病人,GSTM1基因多态性赋予一个更好的生存。更重要的是,没有GSTM1基因的组合和低问题导致超过60%更好的改善无进展生存和近40%总生存期。因此,功能性GSTM1基因多态性和GSTP1在生存的病人有重要的作用[97年]。同样,荟萃分析,Economopoulos等人研究协会的销售税多态性和卵巢癌的风险,建议GSTT1, GSTM1基因,GSTP1多态性似乎并没有造成任何风险增加的个人。这项研究包括2357例病例和3044例对照研究(8)的零GSTM1基因多态性,1923例病例和2759例对照GSTT1无效多态性(6研究),和3的研究GSTP1 Ile105Val。因为人口的研究大都是白色,作者表明,结果不能外推到其他人群,并进一步比赛规格需要分析(98年]。消费税的作用是高度相关的耐药肿瘤中更高的消费税可能会改变表达调控激酶级联的药物治疗(99年]。同样,谷胱甘肽及其相关酶之间的不平衡会导致各种疾病,包括癌症,基因多态性影响易感性的销售税和进展99年]。显著减少酶的活动和更高的患恶性肿瘤中观察到“零”基因型纯合子(删除GSTT1和GSTM1基因的基因),因为这些人的排毒能力很低One hundred.- - - - - -102年]。在卵巢癌患者“双零”基因型,观察预后很差,加上对化疗的反应减弱;然而,零GSTT1和GSTM1基因表现出基因型的患者化疗后的存活率增加入侵卵巢癌(One hundred.- - - - - -102年]。考虑这些结果,这可能是预测,多态性的销售税(GSTT1和GSTM1基因)可以提供一种新的生物标志物对卵巢癌的早期发现和诊断,尽管进一步的研究是必要的。GSTPs信号通路的癌症在图给出1(一),(103年]。尽管目前尚不清楚有哪些信号通路不同亚型的GSTP,建议他们可能通过ERK通路运作。

1.7。FOLR1

FOLR1(叶酸受体α)是一种膜结合受体蛋白质参与运输叶酸进入细胞和其他细胞过程。超表达FOLR1观察到69%的子宫浆液性癌(104年]。快速分裂癌细胞有要求增加叶酸维持DNA合成,由科勒曼,FOLR1受到损耗的细胞外的表达叶酸水平,积累的同型半胱氨酸,类固醇激素水平,基因突变和某些转录因子和胞质蛋白(105年]。科勒曼肿瘤病因学探讨叶酸的重要性水平和进展,与未来研究建议FOLR1基因表达和调控105年]。同样,各nonmucinous FOLR1肿瘤的表达上皮起源、includingovarian癌,据报道;然而,它的评价作为一种新的生物标志物早期发现还有待证实。FOLR1表达在卵巢浆液性癌证实先前的研究详细临床病理的特点和结果,以及FOLR1和药物抗性之间的关系(106年]。本研究评估91浆液性卵巢癌癌标本,结果表明FOLR1的表达是一个可怜的无病生存和预后因素对总生存期的患者产生负面影响。此外,监管FOLR1 bcl - 2、Bax的表达在体外细胞凋亡和抑制细胞毒性药物引起的细胞凋亡实验。研究结果进一步支持,FOLR1可能是一个潜在生物标志物检测、预后,并评估对卵巢癌化疗反应106年]。在最近的一项研究由范大坝et al .,表达叶酸receptor-alpha使用检测显像剂进一步检查,术中使用folate-targeted荧光剂和荧光显微镜显示一个强烈的信号为所有folate-positive恶性肿瘤和没有信号folate-negative恶性肿瘤或良性病变(107年]。

同样,分析诊断和预后的作用FOLR1卵巢癌和FOLR3积液细胞学()、乳腺癌()和恶性间皮瘤()使用定量PCR和流式细胞仪显示的浓度明显高于FOLR1和FOLR3卵巢癌样本相比,乳腺癌或间皮瘤。此外,高表达叶酸受体在卵巢癌所示本研究支持的有效性FOLR1作为卵巢癌的化疗药物靶点,因为FOLR1表达式有效区分卵巢癌肿瘤与其coexpression FOLR3,影响肿瘤的浆膜腔(108年]。早先研究评估的意义表达叶酸受体在妇科组织(卵巢、子宫和子宫颈)吴等人之间的对比表达模式FOLR1透露这些组织的正常分化和恶性转换使用FOLR1 mRNA的定量分析。结果表明,在正常卵巢,FOLR1表达仅限于生殖上皮,FOLR1的差别,对这些基因在这些细胞分化成良性良性粘液性或浆液性损伤。同样,这些细胞的恶性转化也导致监管FOLR1,信使rna表达水平较高的浆液性囊腺癌(109年]。因此,这些研究支持upregulation FOLR1在卵巢癌和确认它在调节中起着重要作用叶酸通路在肿瘤环境中,使FOLR1早期发现卵巢癌的可能的生物标志物。临床试验目前正在进行评估的潜力FOLR1作为早期检测生物标志物(表2)。表达水平的差异FOLR1在最近的研究报告总结了表4(110年- - - - - -113年]。几乎没有可用的信息关于FOLR1在卵巢癌的信号通路,但它提出信号通过p-53 /林恩/ G(图1 (b))[114年]。

1.8。microrna的

除了上述生物标志物,表观遗传标记包括小分子核糖核酸(microrna)被视为积极的预测生物标记为卵巢癌的临床管理115年]。致癌作用是一个多步骤的过程,涉及基因改变等致癌基因的缺失,microRNA基因突变,或放大和变化。人工等人调查microrna的重要性在卵巢癌和证明miR-21, mir - 141, mir - 200 a, mir - 200 c, mir - 200 b, mir - 203, mir - 205, mir - 214可以作为在卵巢癌诊断标记(116年]。泰勒等人相比,这些microrna的概要文件循环肿瘤液分离血清良性和恶性卵巢癌患者。结果显示microRNA的概要exosomal微rna从卵巢癌患者明显不同于配置文件中观察到良性疾病,患者没有exosomal microRNA在正常对照组发现(117年]。这些结果表明,microrna的分析可能是一个有前途的生物标志物早期诊断卵巢癌和切片分析,以及筛选无症状人群。进一步研究OVCAR3细胞系表现出更高水平的miR-21, mir - 203, mir - 205在卵巢癌相比正常的卵巢。miRNA级别时进一步增加OVCAR3细胞系是脱甲基5-aza-2′脱氧胞苷,表明DNA hypomethylation microrna的表达作为一个可能的原因。这项研究表明microrna在卵巢上皮癌的发病的作用和支持microrna基因甲基化可能是表观遗传途径的异常表达(116年]。此外,microrna的作用在疾病预后和预测卵巢癌也被调查的结果分析microrna的表达从晚期癌症样本118年]。结果表明,mir - 200 a, mir - 200 b和mir - 429癌症复发和整体生存和发挥作用表明,低microrna的表达200 microrna在这一组预测结果差,而高microrna的200 microrna的表达抑制卵巢癌细胞迁移,可能防止转移,这可能表明一个更好的结果(118年]。上面讨论的结果表明,microrna表达异常的卵巢癌,早期的潜在生物标志物检测、诊断和监测疾病的整体进步。mir - 214被证明通过PI3K / AKT upregulation通过PTEN抑制,同时建议在卵巢癌miR-27A通过HIPK2(数字信号1(一)和1 (b))[119年,120年]。

1.9。ALDH1(醛脱氢酶1)

醛脱氢酶蛋白家族中的一员,ALDH1A1扮演着重要的角色,当表达族群与肿瘤起源细胞的性质在各种恶性肿瘤,因此一个可能的候选人在癌症治疗生物标志物。ALDH1由ALDH1A1编码基因位于染色体9温度系数,在吡啶中扮演关键的角色nucleotide-dependentoxidation醛各自的羧酸。ALDH1的角色在卵巢癌干细胞的分化和协会ALDH1表达式和各种临床病理的因素包括诊断、肿瘤分级,chemoresponses,疾病的分期,和整体生存和无病生存的卵巢癌在最近的研究评估Chang et al .,使用微阵列分析ALDH1 ()immune-histochemical染色和临床结果的变化。结果表明,ALDH1表达式与延长总生存期的患者,和高表达ALDH1是卵巢癌患者良好的预后因素(121年]。同样,最近的研究评估的表达在卵巢癌上皮干细胞ALDH1 Steffensen等人证明ALDH1在CD44的表达越高⁺转换端干细胞克隆(122年]表明ALDH1潜在生物标志物识别存在的致瘤的干细胞和改善治疗的选择。

此外,致瘤性干细胞coexpressing ALDH1和CD 133年研究了席尔瓦et al .,谁表明,肿瘤细胞coexpressing ALDH1和CD 133高度侵略性的表型,快速肿瘤形成和传播,更糟糕的是无进展生存和整体生存在卵巢癌123年]。考虑这些结果,这表明ALDH1A1-positive卵巢癌细胞致瘤性和更高的药物抗性增加,可能是预测ALDH1A1,尤其是在一个标记集,可能是一个可能的生物标志物早期发现卵巢癌癌(111年]。最近报道的水平的表达各卵巢癌ALDHA1详细表3(121年,124年- - - - - -126年]。ALDH1信号通路的卵巢癌如图1 (b)(127年]。

1.10。其他相关生物标志物

Multianalyte-based分析发现平台容易适应临床诊断筛查目前用于概要针对肿瘤相关抗原的免疫反应。一个目标是识别肿瘤特异性抗体之前的发展潜力检测卵巢癌临床症状。这样的抗肿瘤免疫反应非常有利于识别卵巢癌(128年]。同样,肿瘤脉管系统也从正常对应表达显著差异,是一种独特的标记来检测各种恶性肿瘤包括卵巢癌。通过使用immunohistochemistry-guided laser-capture显微解剖和全基因组转录分析评估基因的微分表达式之间的肿瘤细胞和正常卵巢组织,研究揭示了潜在的tvm(肿瘤血管标记物)作为卵巢癌的早期检测生物标记物(129年,130年]。另一个有效的早期发现卵巢癌生物标记物是聚糖和它们相关的蛋白质和脂质结构,正常组织与恶性肿瘤之间也有所不同。糖基化是一个复杂的转译后的修改和监控糖基化变化提供一个更具体的和敏感的方法识别恶性肿瘤包括卵巢癌(131年,132年]。微泡或液膜的身体从肿瘤细胞释放和含有大分子包括RNA、蛋白质和脂类。当前研究重点确定肿瘤液作为新型生物标记肿瘤环境自肿瘤液作为中央介质表达分子参与血管生成、基质重塑,药物抗性、激活信号通路、细胞间的基因交流(133年]。同样,摄影/ CT的效率(f - 18 fluorodeoxyglucose-positron发射断层扫描)可视化葡萄糖消耗的增加恶性病变,特别是在卵巢癌,讨论了Nowosinska等。在这研究中,主要恶性肿瘤可能比边缘卵巢肿瘤检测的准确性;然而,限制包括无法区分良性和恶性盆腔肿块。这可能是发展成为一个潜在的技术对卵巢癌早期检测和可能应用程序管理的患者(134年]。此外,骨桥蛋白(图1(一))[135年)和B7-H4最近被确定为早期发现卵巢癌生物标记。这些标记正在进一步的研究确认(136年- - - - - -138年)(表1)。细胞培养最近的一项研究表明,几何平均数ofexpression卵巢癌上皮细胞系的骨桥蛋白水平(270.4)显著高于健康卵巢上皮细胞系(4.1)。同样,骨桥蛋白的表达也不同的组织水平正常卵巢上皮组织(9)卵巢癌上皮组织(164)。此外,骨桥蛋白的免疫定位显示边缘肿瘤的表达水平高于良性肿瘤,建议骨桥蛋白的重要性作为卵巢癌的早期检测生物标志物(138年]。YKL-40,几丁质酶蛋白家族的糖蛋白,表达水平升高的早期和晚期卵巢癌。血清水平的YKL-40从正常的健康人,高危患者患卵巢癌,卵巢癌患者评估在杜邦等人的研究表明,高水平的YKL-40观察在I期和II期患者。此外,YKL-40可靠地预测复发性卵巢癌和先进水平在这些研究人群,因为增加水平观察疾病的发展(139年]表明YKL-40可能代表早期发现卵巢癌的潜在生物标志物。

1.11。基因生物标记

卵巢癌,其他癌症一样,起源于细胞获取和积累DNA序列变化。这些序列变化带来的细胞增长优势,导致其不受控制的扩散(肿瘤发生),不迁移(转移),对各种可能性(耐药)和生存。测序技术的进步使得人们可以发现这些基因司机和,因此,早期识别基因生物标记物来帮助检测、疾病亚型,过渡和预测疾病的预后和选择有效的治疗。隔离的进步小数量的循环肿瘤细胞最终将可以检查这些基因生物标记物早期无创。

冰山的一角,在多个基因突变在DNA损伤修复、细胞周期、细胞代谢、细胞粘连,和其他途径已报告与卵巢癌。例如,在种系突变BRCA1, BRCA2,Rad51D是众所周知的增加卵巢癌的风险(142年,143年]。全外显子组测序489优质浆液性卵巢癌(第四阶段II)证实的参与乳腺癌易感基因1和BRCA2,8% - -9%的肿瘤含有生殖系突变和含有体细胞突变增加了3%乳腺癌易感基因1和BRCA2。这项研究进一步确定其他循环地突变基因,包括TP53 RB1、NF1 FAT3, CS∖MD3 GABRA6,和CDK12。具体地说,96%的489个样本包含突变TP53(144年]。而TP53在优质浆液性癌,突变是普遍喀斯特和BRAF突变是更频繁的在低级的亚型145年]。CTNNB1(β-连环蛋白)突变在endometrioid癌是常见的,PICK3CA在透明细胞癌突变是最频繁的,ARID1A(at富集互动领域1)突变通常观察到两种肿瘤类型(146年- - - - - -148年]。我们利用半导体测序技术,准备22浆液和endometrioid肿瘤的DNA样本(1 FFPE幻灯片每个病人)和测序64选择基因。和一些为人处事的报道,我们已确定的其他基因变异发生在9个62% - -94%的患者(李和Suh,未发表的数据)。

全转录组和外显子组测序显示DICER1突变发生在高频nonepithelial卵巢癌(149年]。金属结合位点的突变是集群的核糖核酸酶希望域,这对于microrna的处理至关重要。如上了节,microrna的自己越来越被视为卵巢癌生物标记的发展。

2。总结

尽管传统的和当前的方法用于检测卵巢癌发展,如射线成像,侵入性的活组织检查,肿瘤标志物,并与肿瘤标记,结合经阴道超声波卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤死亡率最高。早期检测生物标记物的鉴定和验证需要非常特定于卵巢癌建立微创筛查方法检测早期卵巢癌的发病。评估有前途的生物标记物早期检测打开新视野号在卵巢癌检测和治疗150年]。人类血清蛋白质组的分析提供了更好的生物标志物早期发现候选人,一个重要的目标,因为早期诊断提高五年生存率超过90%。我们讨论CA125,肿瘤标记高辨别力甚至在出现症状之前,已在许多卵巢癌研究尤其是绝经后的妇女。然而,我们注意到,CA125水平的增加其他类型的癌症,子宫内膜异位症,排卵,其他良性卵巢疾病,以及它的低灵敏度在早期阶段,限制了其潜在的作为一个生物标志物卵巢癌筛查。因此,multibiomarker小组旨在增加CA125的敏感性和特异性,CA125是使用HE4, mesothelin(表1)[141年),东航,VCAM-1 B7-H4, YKL-40或不同组合下早期检测的研究。其中,HE4和mesothelin是迄今为止最有希望的候选人。此外,在种系突变筛查BRCA1和BRCA2也是一种很有前途的方法,早期发现卵巢癌在当前临床实践从高危人群提供相应的突变可能会罹患癌症基因的倾向。Prostasin (PRSS8)、GSTT1、FOLR1 KLK6, KLK7, ALDH1都是目前正在研究和临床试验(表2),还有潜在的生物标记物早期发现卵巢癌。Mok等人证明了PRSS8的过表达在恶性卵巢上皮细胞和间质敏感性和特异性为92%和94%,分别与术后血清水平显著下降。同样,销售税评价功能多态性(GSTT1, GSTM1基因)可能有助于在检测卵巢癌早期阶段,因为他们影响易感性和癌症进展。然而,需要进一步的研究证实这些可能性。同时,考虑到航空公司的低功能GST基因型(GSTT1 null, GSTM1基因null)有强烈的生存利益,评价销售税多态性可能是有前途的生物标志物早期发现卵巢癌。同样,表达叶酸receptor-alpha (FOLR1) 90% - -95% nonmucinous上皮来源肿瘤,包括卵巢上皮癌(90% - -95%)和浆液性肿瘤,表明FOLR1作为早期检测生物标志物的可能性,并提出需要进一步研究确认。几项研究证明KLK6, KLK7卵巢癌的意义,都是高度表达的卵巢恶性肿瘤从早期到晚期;然而,这些蛋白质水平的血清样本分析哈肯萨克大学医学中心了相反的签名,显示峰值阶段我也拒绝向高级阶段(85年]。这些数据支持的分类KLK6/7早检测生物标记物。同样,小的非编码小分子核糖核酸作为后生监管者导致目标基因的转录沉默后,抑制antioncogenic途径促进肿瘤发生的活动;microrna的异常表达在几项研究已经证明。Hausler等人证明了更高的miR-21表达式,mir - 141, mir - 200 a, mir - 200 c, mir - 200 b, mir - 203, mir - 205, mir - 214和显示,microRNA的相似性分析exosomal微rna从卵巢癌患者,建议microRNA的分析可能是一个有前途的生物标志物早期发现卵巢癌,切片分析,筛选无症状人群(表1)[140年]。研究已经证明,ALDH1-positive卵巢癌细胞致瘤性和更高的药物抗性增加;因此,它可以预测ALDH1,尤其是一个标记集,可能是一个可能的生物标志物早期发现卵巢癌癌(表3)。

总之,小说和健壮的生物标记物的鉴定与更高的特异性和敏感性卵巢癌的早期检测可以显著提高卵巢癌患者的总体生存率。这一类的有前途的生物标志物包括KLK6/7、GSTT1, FOLR1, ALDH1, microrna,连同multibiomarker面板结合CA125,目前广泛应用于实践。

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