GRP78蛋白表达在卵巢癌患者药物的靶向方法和观点

文摘

Glucose-regulated 78 kD的蛋白(GRP78)是一个伴护蛋白主要位于内质网(ER)。这种蛋白质通常是出现在成年细胞的低水平但其表达式是由ER应激包括葡萄糖不足和缺氧。在肿瘤细胞中蛋白质在细胞表面的一部分。介绍了生理的GRP78在卵巢癌和其潜在的上下文中使用作为药物输送系统针对卵巢癌细胞。

1。介绍

Glucose-regulated蛋白78 (GRP78)是一种内质网(ER)伴护蛋白质属于热休克蛋白70家庭。它包含两个功能域,一个44 kDa氨基端腺苷三磷酸酶20 kDa c端polypeptide-binding域,和一个变量10 kDa未知函数的c端尾。

这个家庭的其他成员,这种蛋白质在蛋白质生物合成中扮演着重要的角色(审查,请参阅[1])。它促进了新合成的蛋白质的折叠和装配,防止内部或分子间聚合在压力条件下(2,3]。GRP78的表达是由各种各样的环境和生理应激条件导致损伤基本ER功能和体内平衡,以防止器官和组织细胞凋亡(4]。其表达也随发育阶段和组织特异性。基础水平低而大多数成人组织中是高度诱导癌症(5,6]。GRP78的表达等条件下诱导组织缺氧和营养不足,部分解释了肿瘤细胞的高水平(7]。

GRP78通常驻留在ER腔。然而,GRP78还发现在各种癌症细胞表面细胞,包括神经母细胞瘤、肺腺癌,结肠癌腺癌、卵巢肿瘤细胞(8),前列腺癌(9),内皮细胞增殖,更普遍的是,强调肿瘤细胞(10]。它仍然是未知的GRP78定位如何各种细胞的隔间,及其生理作用在细胞表面膜仍不完全清楚。假设是在GRP78超表达,它逃到ER保留和达到细胞表面。一些蛋白质参与GRP78搬迁,MTJ-1和4杆11,12]。通过其绑定到其他蛋白质在细胞表面,GRP78介导细胞信号传导通路。例如,细胞表面GRP78 alpha-2-macroglobulin作为受体,导致PAK-2激活,诱导细胞活性(12,13),激活MAPK和PI3K通路促进增殖和生存在各种肿瘤(14,15]。其他蛋白质已确定作为合作伙伴的细胞表面GRP78 Cripto等我16纤溶酶原kringle 5[物],血管生成抑制剂17),4杆(18),或mhc i分子(19]。

2。GRP78和它在癌症中的作用

在多种肿瘤细胞和固体肿瘤(乳腺癌、肺癌、前列腺癌和卵巢癌,黑色素瘤,神经胶质瘤细胞),GRP78的表达水平高度诱导,可能是至关重要的,强调细胞如肿瘤细胞的生存。它的表达与恶性肿瘤,转移发展,和耐药性9,20.- - - - - -24]。结果表明:可拆卸的GRP78抑制肿瘤细胞入侵在体外肿瘤生长和转移侵犯在异种移植模型(25,26),这意味着一个重要的角色的GRP78在癌症的发展过程中。然而,机制GRP78促进经济增长和转移是新兴。的GRP78在细胞表面的高转移性癌细胞往往表明它可能调节信号转导途径诱导增殖和入侵14]。

在异种移植模型处理antivascular和抗血管新生药物,GRP78诱导肿瘤细胞中最重要的是周边坏死治疗引发的地区(5]。各种癌症细胞与药物抗性GRP78的表达和细胞凋亡抑制26- - - - - -28]。这可能是由于这样的事实,GRP78可以相互作用和抑制细胞凋亡通路的激活组件与所述caspase-7 [10]或p53 [29日]。它还可以结合并抑制BIK的激活,伯灵顿,防止从线粒体细胞色素c的释放30.- - - - - -32]。此外,与其他蛋白GRP78形式复杂,可能间接减少proapoptotic组件的活动。

最近发现GRP78可能在癌症的发展过程中另一个重要的作用在调节通过VEGF-MAPK VEGF-induced内皮细胞增殖信号级联(33]。

3所示。GRP78自身抗体

和搬迁中GRP78是过表达的细胞表面各种癌细胞。它代表了一种有效的生物标记的细胞入侵,但可能过低水平的血清中检测到妇女诊断出患了癌症。明茨等人已经证明GRP78的存在自身抗体在前列腺癌患者和建议GRP78可以作为目标的抗体在这些病人9]。观察一个强大的和特定的正相关血清反应之间GRP78,转移性androgen-independent疾病的发展,和总生存期较短。此外,这些抗体似乎并不增加患者的血清中肺癌、乳腺癌、卵巢癌和控制相比,表明对前列腺癌特异性(9]。然而,GRP78自身抗体血清亦发现了老鼠的轴承肺肿瘤模型,和效价与检测原发性肿瘤和转移早于临床识别。这些观察表明他们的潜在效用在癌症检测和预后34]。GRP78自身抗体检测在胃癌患者血清,黑色素瘤和卵巢癌,但还不清楚他们的水平增加疾病的阶段(35- - - - - -38]。

循环GRP78的自身抗体纯化的前列腺癌患者能够绑定到GRP78表达在肿瘤细胞表面的,相同的网站作为一个被其生理激动剂,alpha2-macroglobulin [39]。这个绑定促进前列腺癌扩散。此外,这些抗体保护细胞从肿瘤坏死因子-α诱导细胞凋亡39),这表明他们可以促进更激进的前列腺癌的细胞表型的出现。相比之下,商业抗体GRP78的糖基可以作为拮抗剂和抑制细胞增殖和促进细胞凋亡15,40]。这个矛盾的观察表明anti-GRP78抗体在肿瘤发展中的作用可能依赖于抗体识别的GRP78抗原决定基的性质。GRP78的自身抗体与黑色素瘤患者的血清也发现促进肿瘤生长41]。这个活动可能取决于糖基化的抗体(36]。

4所示。GRP78在卵巢癌

卵巢上皮癌(转换端)占绝大多数的卵巢恶性肿瘤。转换端生存率取决于在诊断时疾病阶段。当诊断在III期或更高级的阶段,5年死亡率接近70% (42]。由于缺少具体的症状和可靠的卵巢癌生物标记,75%的转换端患者晚期疾病表现,使曲线端最致命的妇科恶性肿瘤。女性的存活率与早期疾病提供了一个有利的理由来支持研究工作发展战略确定疾病之前,骨盆外传播。目前,它仍然是一个巨大的挑战。

最近,研究从细胞毒性药物新的靶向治疗,如抑制血管内皮生长因子(VEGF)和其他代理,抑制血管生成和细胞信号通路。靶向治疗是现在来的前沿研究和临床试验为了克服抗细胞毒性药物。最有前途的是血管生成抑制剂。在卵巢癌细胞信号传导通路的深入了解是需要制定创新战略转换端改善的结果。

尽管GRP78在癌症发展的极大的兴趣和发展,一些数据可用GRP78和卵巢癌。第一GRP78的证据与卵巢癌相关抗原是在1997年由体液免疫反应的检测GRP78在卵巢癌患者43]。这当然存在相关膜GRP78的表达在卵巢癌细胞8,44]。卵巢癌患者血清未能识别GRP78在正常卵巢组织表明这种抗原是独一无二的癌症(43]。然而,明茨等人描述GRP78的存在自身抗体的血清水平控制女性和缺乏区别在卵巢癌和控制患者(9]。陆最近报告了同样的观察et al。44]。GRP78的自身抗体仍有争议,因为它最近建议GRP78卵巢癌患者自身抗体增加阶段(37而科恩和Petignat描述相反的(35]。可能有各种原因的结果是不同的,比如GRP78的方法自身抗体检测(ELISA和免疫印迹)或不同的样本大小。

如果一些作者关注GRP78自身抗体作为卵巢癌预后的标志,没有报道可能GRP78水平之间的相关性在卵巢癌组织和疾病阶段和化疗抗性在肺癌和乳腺癌,黑色素瘤,神经胶质瘤细胞(27,28,45- - - - - -47]。

5。GRP78在卵巢癌作为药物的靶向识别元素

靶向治疗在于药物的设计和应用程序专门针对明确的目标,对肿瘤的生存至关重要,不影响正常的器官和组织。它还可能涉及到分子实体的识别感兴趣的特定器官或细胞。这个策略需要所有的感觉当癌症质量扩散一样微小转移中遇到卵巢癌。特定的本地化癌细胞将另外提供更安全的治疗,减少化疗药物的高毒性和不良反应相关不利biodistribution癌细胞和健康组织。靶向治疗通常是通过配体介导的特定分子目标细胞的过表达,或完全理想的表达兴趣。

GRP78代表了一个非常有趣的目标与药物输送系统,因为它是专门表达在肿瘤细胞膜。

Arap等人设计的两个配体肽具体绑定到GRP78表达在细胞表面48]。通过静脉注射后,这些肽能够显示目标前列腺或乳腺癌细胞植入小鼠模型而他们没有检测到健康的组织。之前proapoptotic肽配体肽与系统性管理tumour-bearing老鼠每周4周。相比,chimera-treated组肿瘤体积明显小动物接收车辆或非结合的配体与proapoptotic肽肽的混合物。

在另一项研究中,GRP78被确认为受体的最佳人选的环肽筛选在黑色素瘤细胞系掩饰,“Pep42”(49]。结合量子点后,细胞吸收和ER本地化的共轭观察在体外。此外,与紫杉醇直接环肽的组合会导致细胞凋亡率增加在体外在黑素瘤细胞相比,免费的紫杉醇。控制构造,紫杉醇是共轭线性肽模拟独自紫杉醇相比有较弱的影响。Pep42选择性地绑定到人类的能力与黑色素瘤细胞癌细胞进一步测试(Me6652/4),肺腺癌细胞(A549),骨肉瘤细胞(SJSA-1),肝癌细胞(HepG2),和两个正常成纤维细胞细胞系(50]。肽绑定到癌细胞只有有限的识别与正常细胞观察。选择性细胞凋亡在肿瘤细胞诱导,而不是在正常细胞Pep42 proapoptotic肽有关。Pep42共轭与量子点管理tumour-bearing动物。轭合物集中在肿瘤组织在其他器官,没有积累展示目标的特异性。

这些数据支持肿瘤细胞表达的GRP78表面细胞毒性药物更敏感,当这些共轭针对GRP78识别元素。直接结扎的配体药物分子是一种常见的意思是实现目标。然而,它需要化学改性的活性化合物,进一步释放药物的药物可能会影响效率。因此,其他方法包括合成药物航空公司已经开发出来。相关的药物封装或聚合物或脂质核心,布置在其表面识别的一部分。

聚乙二醇脂质体被Katanasaka基团等。33)与肽由Arap et al。48]。这是显示在体外脂质体能够目标VEGF-activated HUVEC细胞以及DU145前列腺癌症细胞系(48]。Biodistribution研究小鼠表现出更好的本地化靶向脂质体的脉管系统在正常组织和肿瘤组织没有积累除了脾脏。此外,目标与阿霉素脂质体被加载。背侧的空气袋模型小鼠植入C26肿瘤,这些脂质体镇压tumour-induced vascularisation血管生成而没有针对性脂质体并不高效。小鼠的存活率也显著增加处理比蔗糖溶液或非针对性脂质体靶向脂质体。这项研究显示了使用GRP78作为目标元素的兴趣带来大量的药物通过胶体载体肿瘤。它还表明,GRP78 antineovascularisation癌症治疗的目标。

最近的一项研究报告的发展paclitaxel-loaded聚酯纳米颗粒与GRP78-recognising肽共轭(51]。这种方法被证明增加紫杉醇浓度和细胞凋亡在辐照乳腺癌小鼠3周。没有明显的观察肿瘤生长延迟当免费的紫杉醇或者没有针对性纳米粒子辐照而独自辐照后使用。

这些研究加强使用GRP78作为目标一半的意义更有效的抗癌疗法的发展。到目前为止,据我们所知,只有肽被用作识别实体,并没有卵巢癌的研究报道。抗体GRP78可能用于定位能力;然而,它们也可以利用antitumoral代理证明了科恩和Petignat [35]。的原则,我们最近联合paclitaxel-loaded纳米粒子与anti-KDEL (NPs-Tx-KDEL)抗体(未发表的数据)。简单地说,结果表明,antibody-coated粒子提出更高的约束力的细胞即使内化率出现有限。此外,尽管KDEL抗体呈现出不可预见的凋亡特性(相反的纯化GRP78自身抗体),NPs-Tx-KDEL Bg-1显著增加灵敏度,卵巢癌细胞系,药物与其他治疗方法相比(免费的紫杉醇,卸载体,或者没有针对性纳米颗粒)。

总之,GRP78出现极大的兴趣的预后标志物和治疗多种癌症的目标。令人激动的数据收集了关于其作用在癌症的发展,和一些研究显示有趣的潜在使用这种抗原的受体靶向治疗。然而,很少有研究调查GRP78和anti-GRP78自身抗体在卵巢癌。如果这种蛋白质被建议潜力,迄今为止没有数据可以显示其利益作为标志或卵巢癌的治疗目标。靶向药物输送系统的发展提供了可能性提供高浓度的化疗药物对地方了。此外,如果选择得当,GRP78可能有抗癌活性的抗体。

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