血管生成在头部和颈部癌症:文献之回顾

文摘

血管生成是肿瘤生长的必要过程,发展和扩散。在过去的几年已经进行了很多努力来理解新血管的形成所必需的机制在肿瘤组织和如何将这些发现治疗不同类型的癌症。由于这些研究今天有许多抗血管生成药物与癌症和批准建立活动在临床实践中。头部和颈部癌症是一种常见的肿瘤,全球范围经常在诊断和预后不良拥有先进的阶段。血管新生有一个公认的角色在头部和颈部癌症恶化和抵抗药物和放疗和许多临床试验进行了与抗血管新生药物在这种疾病,即使他们通常显示有限的功效。综述我们总结的主要试验发表关于血管生成在头部和颈部癌症尤其关注因素参与这个过程和可用的数据的有效性与抗血管生成药物治疗这种疾病。

1。介绍

鳞状细胞癌的头部和颈部(HNSCC)是全球第六个最常见的癌症,每年500.000诊断(1]。局部晚期疾病患者有机会治愈的多峰性治疗,包括手术、放疗、化疗、分子靶向治疗,在过去几年,(2]。尽管进展治疗局部晚期疾病,超过50%的病人会复发。此外,结合手术、放疗和化疗往往导致严重和永久逆差函数对患者生活质量产生负面影响。另一方面,复发或转移性疾病患者预后差的整体存活率大约7 - 10个月(3]。新协议和代理应该开发治疗能够改善,同时限制治疗相关的毒性。

血管生成过程,导致新血管的形成,是肿瘤恶化的一个特点,它的作用已经在许多癌症类型包括HNSCC学习。抗血管新生药物是迄今为止可用的和有用的许多肿瘤的治疗。在HNSCC;然而,很少有临床试验取得了有前景的结果时关注这些新代理。

本文旨在评估血管生成因素参与HNSCC增长和发展及其治疗的影响。

2。血管生成在头部和颈部癌症

血管内皮生长因子(VEGF-A)是最著名的经纪人,诱导血管生成。血管渗透因子,属于血小板源生长因子(PDGF)总科,其中还包括VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E,胎盘生长因子(PlGF) [4]。缺氧诱导VEGF表达通过低氧诱导因子(HIF-1的中介α)[5]。有很多其他因素参与血管生成,如表皮生长因子(EGF)、PDGF,前列腺素,cox - 2、il - 6 (6]。VEGF家族的配体通过细胞表面受体酪氨酸激酶发挥其作用,VGFR-1, VGFR-2, VGFR-3 [7]。VEGFR-2是最重要的一个通过VEGF对其促有丝分裂的趋化因子和血管permeabilizing对内皮细胞的影响4]。此外,VEGF与一个家庭coreceptors称为neuropilins (NRP-1和NRP-2) (8,9),VEGF及其受体之间加强联系增加它们的生物活性。

超表达的VEGF HNSCC与更先进的疾病,增加抗细胞毒性药物,和不良预后10- - - - - -16]。12的荟萃分析研究包括1002例口腔癌症的影响(70.8%的患者),咽(15.2%),喉(14%),VEGF表达评估,其积极性与双重的高死亡率在2年17]。

哈西娜et al。18)表明,有不同的每个肿瘤诱导血管生成的分子机制。利用从患者受HNSCC样本收集和正常样本和发育异常的粘膜,他们进行了免疫组织化学分析和基因表达分析研究。他们研究了细胞因子的表达VEGF等(CK),引发/ CXCL8 HGF, FGF-2在正常,发育不良的,病理组织。这些CK HNSCC血管生成是众所周知的介质。作者观察到正常粘膜通常不表达VEGF,引发/ CXCL8 FGF-2, HGF和,现在,这些中正非常低的水平相比,发育不良的和病态的粘膜。相同的中正更频繁地表达和发育不良的口腔粘膜在更高的水平。发病率和VEGF的表达强度,引发/ CXCL8 FGF-2, HGF最高HNSCC样本。此外,他们验证两种不同集群的存在与血管生成在HNSCC样本:在集群表达高水平的肿瘤VEGF FGF-2和低水平的引发/ CXCL8 HGF和具有较高的微脉管密度比肿瘤集群B,相反低水平的表达VEGF和FGF-2更高水平的引发/ CXCL8和HGF。这些数据表明,至少有两个不同的路径在HNSCC诱导血管生成。这一假设有一个重要的治疗意义。 In fact we can argue that the inhibition of a specific molecular pathways can block the angiogenesis process, and consequently the tumor growth, only if the target of the therapy is expressed by the tumor cells. In the same study the authors used three different HNSCC cell lines with different levels of expression of VEGF that were inoculated in nude mice. Then they treated the experimental models with anti-VEGF antibody, with nonspecific human IgG antibody, or with PBS (phosphate-buffered saline, a buffer solution isotonic and nontoxic to cells). The growth of tumor with high levels of VEGF was inhibited by anti-VEGF treatment while not influenced by nonspecific IgG or PBS. On the other hand anti-VEGF treatment had limited effects on the growth of tumor with low levels of VEGF. In this case no difference in tumor volume was found compared to those treated with nonspecific IgG or PBS. These data may have very important implications in clinical practice and support the need of better understanding the molecular alterations in each specific tumor in order to better select patients for targeted therapies.

3所示。抗血管新生药物对异种移植模型

几项研究报告不同的活动分子针对头部和颈部的血管生成过程模型。

例如Miyazawa et al。19)测试的效果强/ ZK (Vatalanib)头部和颈部肿瘤血管生成的初始阶段。PTK / ZK的小分子抑制剂VEGF受体(20.,21]。分子刚刚被金等测试。22在未分化甲状腺癌裸鼠异种移植,在研究抑制VEGFR-2的磷酸化的内皮细胞,减少微血管密度模型。Miyazawa等人测试PTK / ZK新血管形成的影响在体外和体内。他们实验小鼠接种不同HNSCC线条和对待他们的口服PTK / ZK或车辆控制。他们表明,动物对待小VEGF受体抑制剂相比发达微脉管密度低处理车辆控制。此外,模型用PTK治疗/ ZK比控制肿瘤进展缓慢,即使没有统计学意义的差异。

一些临床前数据之间的关联anti-EGFR和抗血管新生治疗(23- - - - - -25和放射治疗和抗血管新生药物之间26,27最近出版的。此外,在过去的几年里进行的一项研究邦纳et al。28]证明协会放射治疗的疗效和目标疗法如anti-EGFR代理(西妥昔单抗)在局部晚期疾病。三种方法的一些研究调查了有趣的组合在一起。这种联系可能是非常有趣的在临床实践中因为生产VEGF抑制,至少部分由anti-EGFR代理放疗时,通过表皮生长因子受体在辐照生产的感应细胞,可能导致新生血管形成。所以这三个武器的组合可以有协同作用。

在2007年发表的一项研究,Bozec et al。29日评估AZD2171的功效,吉非替尼和放射治疗。AZD2171 VEGFR-2的抑制剂,VEGFR-1 VEGFR-3体外(30.),而吉非替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂和抗血管新生活动(23]。组合的影响的两种药物在肿瘤的生长和药物和放射治疗的结合测试对人体头部和颈部肿瘤异种移植。CAL33研究者使用一种细胞系,有高水平的EGFR VEGF结束。小鼠接种CAL33肿瘤治疗与车辆,AZD2171单独或者联合吉非替尼或两种药物结合放疗。AZD2171和吉非替尼治疗显示更好的抗肿瘤效果比单独治疗,但肿瘤再生后停药观察。另一方面,三重组合(两种药物加放射治疗)有最好的抗肿瘤作用与长期活动在治疗后停药。

相同的作者进行了一个类似的研究(31日使用贝伐单抗,单克隆抗体针对VEGF,埃罗替尼,表皮生长因子受体酪氨酸-抑制剂,在头部和颈部放射治疗原位模型。他们测试了三种治疗方法的疗效,因为单独或结合,对小鼠接种CAL33肿瘤。与每个单药治疗肿瘤的生长并没有显示出一个重要的活动而组合治疗的三个最好的抗癌活性和超相加效应(结合比率2.3)。评估血管化标记进行了同样的研究表明,三重组合导致细胞增殖,减少neoangiogenesis(低ki - 67和VEGFR-2表达式)。

然后同样的作者(32)测试的体内疗效舒尼替的结合,抗vegf多目标酪氨酸激酶抑制剂的活动,西妥昔单抗和放射治疗。CAL33细胞系注入老鼠体内,然后处理车辆或西妥昔单抗和/或舒尼替和/或放射治疗。仅在本研究给出的治疗表现出显著的抗肿瘤作用与控制。最好的结果在肿瘤的生长是通过三重组合。事实上与西妥昔单抗治疗,年底舒尼替,和放疗,没有检测到肿瘤细胞治疗动物(与控制)。

Myoung et al。33)进行了一项研究使用紫杉醇和萨力多胺在异种器官移植口腔鳞状细胞癌。萨力多胺能够抑制新血管形成和肿瘤的生长34- - - - - -37),而紫杉醇是一种抗肿瘤剂与抗血管新生活动(38- - - - - -41]。在这项研究中人类口腔鳞状细胞癌行被接种到裸鼠随后萨力多胺处理,紫杉醇或控制车辆。紫杉醇显示重要的活动在肿瘤的生长,而萨力多胺没有任何效果。值得注意的是,这两种药物有显著影响的免疫组织化学表达VEGF和CD31,也减少了政府的紫杉醇和萨力多胺。类似的降低VEGF mRNA的生产建议这些药物对新血管形成的好活动。研究表明血管生成的抑制是不足以抑制口腔鳞状细胞癌的生长和抗血管新生治疗可能需要集成与其他不同的方法。

4所示。抗血管新生药物临床试验的效果

索拉非尼和舒尼替两个酪氨酸激酶抑制剂对VEGFR2活动,VEGFR3, PDGF受体已经被测试在不同研究患者的复发或转移性HNSCC。

三个研究报道舒尼替。在第一项研究[42),22名患者复发或转移性HNSCC之前没有收到任何超过两个化疗方案治疗与舒尼替管理在六周的周期中50毫克/天4周之后两周。患者分为2组根据东部合作肿瘤组性能状态(ECOG-PS):患者ECOG-PS 0 - 1在队列,ECOG-PS 2组患者的主要终点是客观肿瘤反应B组(15例)和B组(7例)的可行性。在群组部分响应(PR)在只有一个病人,虽然没有响应队列中观察到b稳定疾病(SD)是观察到25%的患者。总生存期(OS)中值为21.1周的病人队列和19.1周患者在三年级组b主要血液毒性报道是淋巴球减少症(18%)、中性粒细胞减少(14%),血小板减少症(5%)。唯一的4级血液毒性观察到的是血小板减少症发生在一个病人。最常见的nonhematologic三年级毒性是疲劳和厌食症(23%的患者)。3级高血压只发生在一个病人群b . 4级出血在一个病人(肠道出血)。非致命的出血事件被认为8例;1例患者观察浅表肿瘤出血。即使舒尼替耐受性良好,权责发生制在临时封闭分析不重要的抗肿瘤活性。

另一项研究是由Fountzilas et al。43]17名病人受到治疗转移性或复发性与舒尼替HNSCC一线设置。这项研究的主要终点是客观缓解率(ORR),而第二个端点包括肿瘤进展时间(TTP),操作系统,安全性和耐受性舒尼替作为单一疗法。14患者应评税的回应。三个病人(18%)有稳定的疾病而11例(65%)显示进展。没有观察到客观的反应。TTP中位数为2.3个月,和操作系统中位数为4个月。最常见的三年级的毒性是疲劳发生的7例(41%),而三年级出血性事件描述仅在1例(6%)。出血的年级在10位病人(59%)。这项研究是停止,因为药物被证明是几乎不活跃。

这两个研究表明,舒尼替50毫克/天4周之后2周休息是耐受性良好,但没有明显的单一疗法的抗肿瘤活性。

在第三个研究[44),舒尼替每天37.5毫克,鉴于不断,直到疾病进展或不可接受的毒性,对38例复发或转移性测试HNSCC耐火材料以铂为基础的治疗或不适合以铂为基础的方案。不超过2行化疗之前被允许。主要终点是疾病控制的速度(RDC),定义为完全缓解(CR)或公关或SD在6到8周治疗后启动。RDC 50%(1公关患者和18 SD)患者。PFS中值为2个月,而操作系统中值为3.4个月。最常见的3/4级毒性是疲劳(32%)、厌食(16%)、血小板减少(13%)、腹泻(8%)。严重出血事件的头部和颈部血管(等级3 - 5)报告了5例(一个三年级,一年级4和3年级5);这四个病人以前辐照在头部和颈部区域。结论本研究显示活动有限的舒尼替治疗复发或转移性HNSCC而报告严重出血的风险很大。

索拉非尼是另一个小酪氨酸激酶抑制剂进行同样的设置。它是一种多目标药物对EGFR-Ras-Raf-Mek-Erk信号通路和VEGF-VEGFR活动。

在第一项研究中,出版于2007年(45],Elser单组二期等人进行了一项研究影响患者复发或转移性HNSCC(包括鼻咽癌)此前接受不超过一个系统性治疗。审判了28个病人,不断用索拉非尼治疗400毫克每日两次,27可评价的有效性。主要目标是奥尔。或者是3.7%,而37%的患者获得了稳定的疾病最好的回应。TTP中位数是1.8个月;平均系统时间是4.2个月。最常见的三年级毒性是淋巴细胞减少(17%)和疲劳(7%)。

发表的研究中,索拉非尼在一线设置,进行持续的患者,复发或转移性HNSCC [46]。主要终点是响应概率。索拉非尼是管理连续治疗,400毫克每日两次。41例患者符合反应;一个病人有一个确认公关(2%)。估计平均PFS是4个月,估计OS 9个月。最常见的3级不良事件是hand-foot综合征(7.3%)、口腔炎(4.8%)、和恶心(4.8%)。只有4级事件是脑缺血引起的无症状的肺栓塞。

这两项研究表明,索拉非尼在这人口患者耐受良好。没有明显的活动被证明在响应速度方面,但我们必须考虑到这些新的药物细胞毒性有限的活动通常抑制细胞生长的影响。有趣的是,chemonaive病人的临床试验显示PFS和操作系统与那些通过更多的有毒和基于铂和紫杉烷的积极方案。

进一步反血管增生剂检测复发性和转移性设置是贝伐单抗单克隆抗体针对单克隆抗体。管理与埃罗替尼,anti-EGFR抑制剂,患者复发或转移性HNSCC以前从来没有治疗或者治疗化疗的一行(47]。这是I / II期研究中,作者使用了anti-vascular代理和一个anti-EGFR协会;事实上有一些试验其他癌症证明一起使用这些类型的药物改善功效[48- - - - - -53]。第一阶段研究旨在确定最大耐受剂量贝伐单抗的抗相关埃罗替尼:埃罗替尼是每天150毫克的剂量,而贝伐单抗在不断升级的剂量组管理。第二阶段研究的主要目标是奥尔和TTP;在这个阶段贝伐单抗15毫克/公斤管理每3周。48例登记可评价的反应。客观的反应(公关或CR)据报道7例(15%),而15例(31%)保持稳定的疾病。4名患者完成一个完整的响应时间的响应在一个病人持续了17个月。PFS中值为4.1个月,和操作系统是7.1个月。治疗耐受良好。3级不良事件报道是食管炎(1例),腹泻(1例)和淋巴细胞减少(1例)。 There was one grade 4 hemorrhage. In this study the association was well tolerated with an interesting activity if compared to trials with antiangiogenic agents used alone. The authors also conducted an exploratory study to investigate biomarkers that could predict clinical outcomes and find that high phosphorylated VEGFR2/VEGFR2 and endothelial cells phosphorylated EGFR/EGFR ratios in baseline tumor specimen can identify patients with the greatest probability of response to erlotinib and bevacizumab.

对局部区域先进的疾病,很少有研究刚刚出版。

Seiwert et al。54]加贝伐单抗氟尿嘧啶和hydroxyurea-based化疗患者复发以前辐照HNSCC或与新诊断疾病预后不良。这是一个阶段我研究,以确定的最大耐受剂量贝伐单抗的时候添加到放化疗。43例患者登记:29例(67.4%)曾辐照,而新确诊的14个病人(32.6%)。Dose-limiting毒性是达到3级(贝伐单抗5毫克/公斤),所以在4级(贝伐单抗10毫克/公斤),单独化疗药物的剂量减少。治疗耐受良好,三年级粘膜炎发生在69.8%的病人和三年级辐射皮炎在11.6%。不良事件可能与贝伐单抗3级高血压3例,1过敏皮疹反应,2深静脉血栓形成,1中风,2致命的出血。操作系统的病人登记中值为10.7个月。患者没有之前辐射大大延长操作系统(40.1个月)比以前辐照(10.3个月)。这项研究表明贝伐单抗10毫克/公斤每两周可以安全地集成氟尿嘧啶和hydroxyurea-based伴随化疗:严重并发症的比率类似报道在试验不同的代理群患者相同的特征(55- - - - - -68年]。

两个有趣的研究提出了抽象的形式在2009年ASCO年会的初步结果。

在第一个试验(68年]作者治疗新诊断的患者60局部区域先进HNSCC化疗诱导的两门课程每21天重复卡铂组成的AUC 6天1,紫杉醇200毫克/ mq第一天,5氟尿嘧啶200毫克/ mq /天连续注入每3周,贝伐单抗15毫克/公斤第一天跟着放疗和伴随的紫杉醇每周50毫克/ mq /,贝伐单抗15毫克/公斤周1和4,和埃罗替尼150毫克每日7周。41名患者(85%)完成了所有治疗客观反应率为77%。这项研究有一个短的后续但是有趣的18个月PFS 85%和87%的18个月操作系统。诱导化疗期间严重毒性是嗜中性白血球减少症(46%)、粒细胞减少性发热(6%)、粘膜炎(14%)、腹泻(14%),和手/脚综合症(11%),而在治疗伴随严重的粘膜炎被76%的病人经历过。

在另一项试验69年]贝伐单抗15毫克/公斤1天,15日和43个,顺铂50毫克/ mq天1,2,22日,23日,43岁的44被添加在以前未经治疗的患者难以明确,阶段III / IV, HNSCC。所有患者完成了治疗与局部区域控制100%的速度(3例远处转移开发)。估计一年PFS是83%,估计一年操作系统88%。主要的严重毒性是粘膜炎(76%)、恶心(24%)、呕吐(17%)、嗜中性白血球减少症(41%)、血红蛋白(17%)、低钠血症(14%)。

表1总结的主要出版anti-angiogenetic药物临床试验。

5。抗抗血管新生治疗机制和未来的方向

在许多临床试验anti-angiogenetic药物疗效有限,特别是在总体存活率。一些作者(70年,71年)在他们的实验室证明VEGF-targeted药物抑制主要肿瘤的生长,但会缩短小鼠的生存通过促进肿瘤的侵袭性和转移性过程。公祭活动等。70年)测试舒尼替在发展中转移小鼠模型的作用。他们选择舒尼替的进度管理在临床实践中(/ 2周4周)和肿瘤的初步观察再生可能发生在休息期间(72年]。他们表明,舒尼替接种在不同的时间表和剂量和不同肿瘤细胞模型肿瘤生长会导致相反的结果。例如,持续治疗事先建立的肿瘤抑制其生长,而短期治疗前肿瘤接种导致转移和减少生存的加速度。Paez-Ribes等人在癌细胞的同样的问题71年)两种不同的肿瘤小鼠模型,胰腺神经内分泌肿瘤(PNET)和多形性胶质母细胞瘤,可以开发一种适应性和回避应对一个有效的抗血管新生治疗。这将导致一个更激进的行为,增加传播和远处转移的进展。PNET模型中两种不同的药物测试,舒尼替和特定VEGFR2抑制剂。舒尼替疗效明显优于竞争对手,但令人惊讶的是导致更多侵入性肿瘤的发展。

所以,这些不同的血管生成抑制剂治疗效果如何解释?首先这些代理行为诱导缺氧,但肿瘤细胞往往能够生存在缺氧条件下由于生产能量在缺乏氧气的能力(73年]。所以缺氧选择那些更恶性的细胞治疗不敏感,这些类的代理(74年]。

此外,肿瘤可以激活更多的血管供应机制通过upregulation proangiogenic基质细胞(成纤维细胞、周mesenchimal和造血细胞),导致血管支架。Antivascular药物引起急性缺氧导致内皮祖细胞在肿瘤的积累利润(75年]。巨噬细胞和中性粒细胞在邻近的缺氧组织可以促进血管生成,逃避的作用机制的药物(76年,77年]。此外缺氧引起的抗血管新生治疗导致增加骨骨髓来源的细胞在血管祖细胞组成,pro-angiogenic单核细胞的细胞(单核细胞,hemangiocytes VEGFR-1 +和CD11b +髓细胞)(78年- - - - - -82年),所有参与angiogenesis-expressing的激活细胞因子,生长因子,和蛋白酶83年,84年]。CD11b + Gr1一起+细胞是众所周知的能力赋予抗vegf在小鼠模型。这些细胞来源于骨髓,存在高水平的肿瘤和外周血肿瘤动物(85年),并产生一些血管生成因素,如Bv8 [86年]。

除了vegf抑制剂诱导炎症状态的特点是一些细胞因子的生产(PlGF, g - csf和il - 6,促红细胞生成素,骨桥蛋白),刺激血管生成和转移VEGF-independent的方式(87年]。另一个可能的机制是,抗vegf代理或细胞因子诱导的作用可以抑制肿瘤血管周围的周的行动,使他们更漏和不成熟,促进肿瘤细胞内渗和转移性传播(88年]。

结果通过抗血管新生治疗有时是有争议的,但我们必须考虑几个变量,如VEGF水平,船数,和功能,VEGF-dependence肿瘤血管化,外膜细胞作用,招聘和激活骨骨髓来源的细胞,治疗目标和持续时间,结合不同的细胞毒性药物。总之是时候进一步研究如何优化这些代理使用,目的是阻止肿瘤的生长,而抑制prometastatic效果。

6。讨论

审查的主要研究发表在过去几年证实血管生成的核心角色头部和颈部肿瘤的生长和进展(18]。此外,大多数发表的数据点VEGF超表达之间的关系,更先进的疾病诊断和预后不良(10- - - - - -17]。

尽管血管生成在头部和颈部癌症的重要性,一些抗血管新生药物临床设置和显示相关活动已经被批准用于治疗这种疾病。

的原因主要取决于这一事实进行了许多研究异种移植模型。首先,一些数据显示存在两种不同的途径在血管生成18),所以尽可能更好的理解主要是重要致病的过程在每一个病人,以选择正确的治疗目标。

其次,缺乏活动可以考虑解释说,一些作者(33)表明,血管生成抑制可能是不足以完全逮捕肿瘤的生长;然后我们应该把这种方法与细胞毒性药物或其他治疗,如放射治疗或anti-EGFR代理(29日,31日,32]。

此外,有许多临床数据表明,抗血管新生疗法可以有效对原发肿瘤的增长,同时促进更激进的疾病的发展和更大的prometastatic行为(70年- - - - - -72年]。

至于试验得出患者的复发或转移性疾病,药物,更广泛地研究TKI抑制剂,舒尼替和索拉非尼。

舒尼替[42- - - - - -44)作为单一疗法显示有限的活动在这些患者中,所以没有更多的研究是必要的。索拉非尼(45,46)没有给出令人鼓舞的结果对PFS的客观反应但有趣的数据和操作系统使用时作为一线治疗。很少有研究刚刚结束,发表在局部区域晚期疾病患者(67年,68年,这些试验的结果与更长的跟踪确认。

最后,它应该是有趣的研究血管生成因子的表达是否可以作为预测。到目前为止只有一项研究[47)与一个anti-EGFR反血管增生剂和抑制剂的结合了分子生物标志物可能扮演的角色,可以预测抗血管新生治疗反应的可能性更大。还需要进一步的研究来理解反应的机制和抗血管生成抑制剂,如何将抗血管新生疗法治疗的患者受到HNSCC的影响,以及如何识别那些最有可能作出反应,以提供最好的治疗每个病人同时限制毒性。

利益冲突

作者没有利益冲突声明,并没有收到费用的准备。

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