肿瘤血管生成:周和成熟不被忽略

文摘

血管生成、肿瘤生长和生存的一个重要组成部分,是由复杂的多种细胞类型和可溶性介质之间的相互作用。异构肿瘤脉管系统源于癌的本质的集体效应和血管生成网络的复杂性。虽然血管生成抑制剂的应用在某些类型的癌症已经显示出临床益处,预测标志物来评估治疗效果还有待建立。在本文中,我们专注于肿瘤血管成熟度是一个潜在的标记来评估治疗反应。

1。介绍

与正常组织一样,恶性组织依赖于充足的血液供应。然而,与正常组织血管生成是重新激活在病理条件下,如伤口愈合和恶性肿瘤(1]。炎症、代谢压力和缺氧三个主要条件参与血管生成(2]。恶性肿瘤细胞生长,营养和氧气的“需求”需要新“供应”路线,新血管。这个领域的早期研究表明,肿瘤质量不能超过1毫米³没有血管生成(3]。虽然内皮细胞(ECs)通常是静止在人类4),他们可以增殖后血管生成开关打开。这个开关是关闭的或不同的监管正常组织基于积极的和消极的血管生成监管者之间的平衡。在接收主导proangiogenic刺激从恶性肿瘤细胞或肿瘤微环境通过几个效应器,如血管内皮生长因子(vegf)、血小板源生长因子(PDGF) placenta-derived生长因子(PlGF),低氧诱导因子- 1 (HIF-1α)、angiopoietin-2转化生长因子β(TGF -β),或者interleukin-8, ECs从先前存在的血管变得激活。激活ECs修改他们的交互与血管周的细胞(周,pc)和释放蛋白酶降解周围的基底膜和细胞外基质,促进EC扩散和萌芽到矩阵(5]。从骨髓内皮前体细胞(epc)也与这些增长血管(集成6]。

2。肿瘤血管成熟

发芽微血管建立丛让所有肿瘤细胞在100 - 200年的距离μ米的血液供应(7]。这个新的体系结构被认为是“不成熟”,不同于正常(或成熟)血管结构在许多方面。不成熟的血管缺乏血管组织和层次结构和在肿瘤组织分布不均。他们通常是形状不规则,曲折和扩张。由于受损的细胞间的依恋,基底膜异常,和渗透率增加,新的微血管渗漏,不能维持平衡的血管内压力梯度,从而导致间质高血压。ECs肿瘤脉管系统依赖于细胞内生存的因素(例如,VEGF)生存与ECs正常组织(8]。周,稳定ECs和调解EC生存和成熟在正常血管细胞通过直接接触ECs和旁分泌信号,也异常在肿瘤脉管系统(9]。周通常缺席在肿瘤血管与ECs或松散的关联,让大多数的肿瘤微血管不成熟。基底膜中富含胶原IV型和ECs生长因子的来源和电脑在正常血管。在肿瘤血管基底膜缺陷在其结构和组成,可以提供一个生产环境,转移性恶性上皮细胞和增殖ECs (10]。

ECs增殖以多样化的方式是基于分子扩散的疣状癌组织(11]。

在肿瘤的生长,肿瘤脉管系统发展的血管生成开关是间歇性地打开和关闭12]。肿瘤细胞生长和血管形成之间的不平衡可能经常导致肿瘤细胞的崩溃和新的血管。缺氧地区存在不均匀在大多数人类固体癌症组织(13]。低氧诱导因子是一个家族的转录因子的激活缺氧反应肿瘤组织以不同的方式(图1)。

3所示。血管生成在人类癌症

乳腺癌是女性最常见的癌症,研究作为血管生成癌由于proangiogenic因子的高表达水平,vegf、HIF-1等αTGF -β或胸苷磷酸化酶(TP),在细胞癌(14]。研究了各种组件的血管生成途径在乳腺癌预后和预测因素。不同的模式多血管导管癌(使用EC标记)原位(DCIS)可能有助于识别患者复发的风险(15]。骨髓转移癌的细胞之间的相互作用的直接结果和血管网络已被证明有更高的患病率与高档血管肿瘤(乳腺癌患者16]。血管生成被用来预测肿瘤反应的可能性辅助化疗或激素治疗。异构特性的生物标记物,如雌激素和孕激素受体(ER和PgR的,职责)以及人类表皮生长因子受体2 (her - 2),定义乳腺癌患者的临床结果。患者雌激素受体阳性肿瘤已被证明有长期无病生存和肿瘤反应的可能性增加内分泌治疗(17]。曲妥珠单抗的引入后,人源化单克隆抗体针对的细胞外领域ErbB [18),HER-2-targeted疗法改变了疾病的最初积极类型的HER-2-positive乳腺癌[19]。三阴性乳腺癌(PgR -呃-,HER-2-negative;TNBC)由异构子组的肿瘤具有积极的临床过程和穷人生存和不服从激素疗法或HER2-directed代理(20.]。

乳腺癌分子亚型分为不同的基于表达式分析使用DNA微阵列(21]。这些亚型腔,腔的B (HER2) -overexpressing正常乳腺组织如,官腔,最近发现亚型claudin-low [22]。这些亚型对治疗的反应不同,与不同的结果。最短的生存时代已经被观察到患者的官腔和HER2-overexpressing亚型(23]。高度增殖的肿瘤,包括那些负面的雌激素,孕激素,和HER2 / neu受体,增强血管生成,这支持快速增长和早期转移和发现高水平的VEGF (24]。许多参与新血管形成的分子途径已经成为抗血管新生药物目标,目前正在评估在临床试验中或在诊所管理25]。尽管许多这样的疗法,如贝伐单抗(anti-VEGF-A)正在与其它治疗方法结合使用,如化疗和内分泌治疗(26),目前正在进行研究,以找到最优方法来阐明肿瘤反应,克服治疗抵抗抗血管新生治疗。基因组激活TNBCs VEGF-A更高的乳腺癌和其他子组相比,表明一个特定的角色贝伐单抗治疗在这群(27]。

虽然一些区分分子特性表现为官腔癌细胞,这种类型的癌症的微环境特性尚未研究的很透彻了。最近的一项研究在cocultures乳腺癌细胞系与成纤维细胞发现区分官腔luminal-type乳腺癌间质相互作用[28]。

在最近的一项研究在1788年主要侵袭性乳腺癌,VEGF表达与内在和更高的频率在luminal-type B亚型,HER2和官腔类型但不luminal-type (24]。564年另一项研究组织微阵列于原发性肿瘤从绝经前乳腺癌患者被随机分配到辅助他莫昔芬或者没有辅助治疗,TNBCs显示增加蛋白质的表达上皮生长因子受体(EGFR)和VEGFR2,而VEGF-A不是一个特定的生物标志物的表达TNBCs [27]。

病理检查使用CD34一千早期原发性乳腺癌标本显示,官腔乳腺癌和TNBCs微脉管密度(MVDs)明显高于nonbasal和non-TNBC组(29日]。在乳腺癌官腔,高MVD与肿瘤大小更大,更高的等级。然而,这种关联并不明显TNBC组。CD34报道出现内皮祖细胞(30.]。尽管其他形态特征的肿瘤血管不用于评估、更高的cd34多血管结构可能显示趋势的存在不成熟的血管在官腔乳腺癌和TNBCs在这项研究中。此外,调查表明,TNBCs和官腔乳腺癌血管侵犯几乎完全由淋巴管。官腔乳腺癌已报告最好是转移到大脑和肝脏(31日)和被解释为不同的血源性转移。然而,上述研究的结果可能解释为其他分子特性的官腔恶性细胞和内皮细胞之间的相互作用。

在一个在体外研究乳腺癌细胞系具有不同ER的表达水平α,Ang-1信使rna和蛋白质水平较高(ER mda - mb - 231细胞α负MCF-7细胞细胞株)相比,S30细胞,HMEC (ERα阳性细胞株)[32]。E2治疗明显变弱Ang-1 mRNA和蛋白表达水平S30细胞。Ang-1、VEGF和CD31染色在动物的肿瘤样本接种S30和mda - mb - 231细胞再次确认减少血管生成在活的有机体内在肿瘤起源于ERα阳性细胞株。

循环肿瘤细胞(ctc)和传播肿瘤细胞(转轨国家)有显著在乳腺癌患者预后作用[33]。这些细胞的生物学特性是异构的,促进转移。除了proangiogenic VEGF的作用,VEGF刺激肿瘤细胞增殖(34]。ctc的研究从乳腺癌患者,VEGF及其上游监管者HIF-1 phosphorylated-focal黏附激酶(pFAK)表达在73%,56%,和81%的检测出ctc,分别为(35]。尽管这些发现的生物学意义尚不可知,但他们可能暗示作用血管生成ctc的转移行为的特征。

基因组研究134年初级乳腺癌和27个地区或远处转移显示高表达13-gene集群(VEGF)包含VEGF,angiopoetin-like 4(ANGPTL4),adrenomedullin(ADM)在遥远肿瘤患者从确诊疾病诊断的时候(即。MetScore = 3) [36]。VEGF和ANGPTL4内皮细胞生长抗病诱导剂,ADM是淋巴管生长的诱导物(37,38]。此外,“perinecrotic HIF-1”α包含IHC染色与VEGF的表达。八的13个基因上游2000个基点的缺氧反应元素开始密码子。VEGF概要文件也与三个单个基因的表达谱(蜗牛,扭和HIF-1α)和内在亚型乳腺癌。

BRCA-associated乳腺癌不同于自发乳腺癌在许多方面,如形态、三重否定,基底细胞角蛋白表达,和p53突变(39]。HIF-1α超表达更频繁BRCA1-related乳腺癌相比,在零星的癌症在一系列小的30例(40]。HIF-1表达升高α和失去prolyl羟化酶酶3 (PHD3)和因子抑制HIF(富士康)125年观察到在细胞核BRCA-associated乳腺癌[41]。PHD3 HIF-1富士康负责α退化和调制BRCA1-mutated乳腺癌中观察到。这个观察可能解释BRCA1肿瘤增强缺氧驱动。

阳性的微血管数量vasohibin-1(血管生成的负面反馈调节器)和vasohibin-1 mRNA水平17乳腺导管癌原位(DCIS)相比显著降低22浸润性导管癌(42]。这种差异分析CD31时没有被观察到。然而,vasohibin-1-positive微血管和vasohibin-1 mRNA水平显示显著相关性ki - 67标记指数和高核和组织学分级DCIS病例。

cox - 2在肿瘤血管生成的多个角色,比如VEGF生产、促进血管萌芽,移民,和管的形成,已经被充分研究过43]。COX2的表达发生在恶性肿瘤细胞和肿瘤出现前的条件下,如食管发育不良(44]。在49 DCIS的研究样本没有任何侵入性组件,研究人员表明,VEGF表达与cox - 2的表达明显相关(45]。这个结果是在协议与异种移植模型在人类DCIS的一项研究中,观察到COX2 upregulation DCIS的异种移植增加VEGF和MMP14表达式(46]。

4所示。抗血管新生疗法和周

抗血管新生药物作用的主要机制之一是血管正常化47]。这些药物改变职业的平衡,抗血管新生因子在肿瘤组织和修复交付系统,以确保氧气和治疗药物有效地分配给更多的肿瘤细胞。换句话说,他们帮助不成熟的肿瘤血管成熟。保持血管成熟度的研究因素之一是pc和ECs(之间的密切联系48]。激活ECs萌芽和形成一个内皮细胞管腔有一EC内衬。这些ECs停止增殖,分泌PDGF招募pc和祖电脑(例如,从骨髓),这表示PDGF受体(PDGF-Rs) [49]。招募了pc增殖和封装这些新渠道。新成立的船只与电脑包围成熟和停止改造(50]。对稳定neovessels,由当地释放VEGF对EC的生存是至关重要的,而51]。治疗目标VEGF已经观察到有选择地删除ECs,不受电脑(52]。旁分泌EC-PC信号介导的PDGF家族成员可能占更成熟的相对阻力血管抗vegf治疗(53]。尽管贝伐单抗临床疗效在治疗一些肿瘤类型,没有成立于treatment-predictive-markers诊所(54]。

高血压(HTN)据报道是一个公共事件与贝伐单抗治疗,可能是因为EC-derived连续减少一氧化氮和血管平滑肌收缩,从而增加血管阻力(55]。在一个大型荟萃分析中,HTN在bevacizumab-treated癌症患者的发病率是23.6%,7.9%的患者与HTN[3 - 4年级56]。最近的研究在转移性结肠癌57),肾细胞癌(58),肺癌59),和乳房癌(60]显示之间的关联bevacizumab-related HTN和更好的结果,这表明HTN可能的预测因素。的探索性回顾性分析样本AVF2119 g三期临床试验没有任何无进展生存(PFS)受益于增加贝伐单抗在转移性乳腺癌患者新辅助卡培他滨,表明较低的子组的表达内皮neuropilin-1 (NRP1), TP, VEGF-C或内皮delta-like配体4 (DLL4)显示趋势PFS的好处61年]。这个结果是兼容对直肠癌的研究显示,贝伐单抗调节NRP1 tumor-associated-macrophages [62年]。NRP1是VEGF受体表达ECs,肿瘤细胞和血管平滑肌细胞(63年]。临床前研究表明,贝伐单抗治疗结合anti-NRP1^B治疗导致添加剂抑制肿瘤生长的影响(64年]。DLL4表情ECs激活信号通路,从而导致肿瘤血管生成的调控VEGF-independent的方式(65年]。ECs DLL4表示,内皮祖细胞和骨骨髓来源α光滑的肌肉肌动蛋白(α壁画sma)阳性细胞(如周)(图2)[66年]。DLL4中断信号结合抗vegf治疗表明添加剂对肿瘤生长的影响(67年]。相比DLL4-negative血管的64.5%,98.7%的DLL4-positive肿瘤血管周围α-SMA-positive周在膀胱癌68年]。

单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)是一种蛋白质,它是由乳腺癌细胞和基质细胞参与VEGF-mediated血管生成(69年]。我们曾表明MCP-1单独或结合VEGF是乳腺癌预后的一个重要因素69年]。MCP-1直接基因目标TGF -βECs和介导的血管生成影响TGF -β通过促进壁画细胞的招募ECs (70年]。尽管MCP-1在乳腺肿瘤转移的免疫调节作用已被证明(71年),其可能参与肿瘤血管成熟促进转移的另一个因素。

一个在体外利用小鼠胚胎间充质干细胞的研究显示,肿瘤细胞衍生PDGF-B扮演重要的角色的分化和招聘电脑通过NRP1信号(图3)[72年]。不那么咄咄逼人的细胞系,如MCF-7细胞(一种非侵入性乳腺癌细胞株),已被证明导致更多的招聘和附件的电脑血管相比,咄咄逼人的细胞系,如mda - mb - 231。另一种动物研究表明,tumor-derived PDGF-BB上调基质衍生因子- 1的转录α(SDF-1αECs(中)73年]。EC-derived SDF-1α形成一个趋药性的梯度,新兵趋化因子受体CXCR4 +周和平滑肌祖细胞癌血管重建。另一个恶性细胞衍生因子参与肿瘤血管正常化PlGF [74年]。VEGFR1这只生长因子结合,形成一个异质二聚体与VEGF抑制血管生成,并导致血管重建,形成pericyte-enriched血管网络(图4)。

anti-VEGF-R和anti-PDGF-R抗体实施肿瘤血管回归通过干扰PC-mediated EC生存机制(75年]。其他研究表明,抑制PDGF-R改善肿瘤药物吸收实验肿瘤模型(76年]。肝细胞生长因子(HGF) mesenchymal-derived蛋白质,是一个强有力的趋化因子,调节许多细胞类型的增长和能动性,如血管平滑肌细胞(77年]。而在激活,ECs产生HGF,进而导致平滑肌细胞的迁移对ECs (78年]。XL880 (foretinib GSK1363089)和XL184 (cabozantinib)小分子抑制剂,强有力地阻止多个rtk包括VEGFR和肝细胞生长因子的受体,c-Met。小鼠模型的胰岛肿瘤、治疗与XL880或XL184导致快速、广泛,和逐步回归的肿瘤血管,外膜细胞数量减少(79年]。

5。量化的血管生成

在临床的例程,响应抗肿瘤疗法(化疗或放疗)通常是评估通过测量肿瘤大小(80年]。然而,战略需要更多的特异性肿瘤提供信息的生命力。血管生成和抗血管新生行为是一个重要的组件的成像评价抗血管新生疗法。各种定量成像技术,如正电子发射断层扫描(PET) (81年),磁共振成像(MRI) (82年),或X-ray-computed断层扫描(CT) (83年),被用于评估肿瘤血管的变化后,血管生成抑制剂。然而,这些技术只能反映生理变化和需要进一步发展才能被接受为替代终点。这些技术需要使用血池对比剂来描述组织血容量、灌注、血管渗透性(84年]。虽然小型船舶可视化使用这些方法在动物模型(85年),其临床应用是有限的,由于扫描时间长或实验构建代理。因此,活检和组织病理学评价临床试验目前公认的金标准。MVD已经被充分研究过的标记来评估neoangiogenesis在一些恶性肿瘤,如乳腺癌。内皮细胞表达不同的细胞表面标记作为发育年龄的函数(86年]。分化的内皮细胞特定的标记(例如,CD31或CD34)通常用于组织分析由单一免疫组织化学染色和MVD分析。组织学检查512乳腺癌样本显示,基质PDGF-R表达明显与不利于临床病理的参数(如组织病理学分级、雌激素受体消极,和高HER2表达)和较短的存活率87年]。

尽管单一免疫组织化学染色方法允许血管的形态学方面的分析,如容器的大小,形状,和密度,这些标准可能不足以评估血管功能。双重免疫组织化学染色使用EC标记和PC标记(例如,αsma)可用于评估肿瘤微血管的形态和成熟度区分血管有或没有电脑。我们的研究表明,这种方法很容易适用于组织样本formalin-fixed石蜡包埋病理档案(图5)。我们的研究预测因素和预后价值的微脉管成熟度EC-PC双重染色用于原发性乳腺癌患者和正在进行的病人在接受新辅助化疗。我们相信,这种新方法具有巨大的潜力评估预后和预测作用的血管生成一个新的未来。从nonsmall细胞肺癌脑转移癌有更高比例的成熟血管相比的主要肿瘤血管模式的独立原发肿瘤(88年]。之间的不整合中小学癌症的血管特征表明,原发性肿瘤微血管的成熟应该考虑当评估血管生成作为预后或预测因子。在另一项研究的一小部分乳腺癌样本(),血管成熟度评估的积极性LH39在叶片成熟的微血管(最亮的星89年]。成熟的血管是由与LH39抗体和CD31染色,使用双免疫组织化学,而不成熟的血管的特点是积极CD31染色。血管成熟度指数(VMI)被定义为成熟血管的分数的百分比(LH39-positive) /船舶总数(CD31-positive)。TP的表达而不是VEGF表达与较低的VMI中显示强烈的血管重建TP-expressing癌症。TP是高度表达在乳腺癌细胞和炎症细胞在基质90年]。其凋亡和proangiogenic角色已经被充分研究过。因此,船舶评估成熟度和微血管计数可能识别患者可能受益更多特定的化疗或抗血管新生疗法。

循环内皮细胞(个cec上)和循环祖细胞(年度"特别关注国")是小说在癌症代理标记血管破坏和修复(91年]。接受研究的160名乳腺癌患者,cec预后差组明显高于基于诺丁汉预后指数(NPI),而年度"特别关注国"低预后不良组(92年]。虽然血管侵犯和肿瘤大小与个cec上独立相关,her - 2状态积极预测年度"特别关注国"。循环内皮细胞分析46名患者晚期乳腺癌有节奏的环磷酰胺、卡培他滨,和贝伐单抗表明高水平的个CEC上显示一个活跃的血管营业额和预测长期的临床治疗中获益,而低CEC数量是明显在肿瘤进展(93年]。降低水平的cec伴随着增加VEGF-A和基本成纤维细胞生长因子的水平,这意味着一个开关对不同类型的肿瘤血管化。个cec上的高水平,显示活跃的血管重建,显示与治疗反应。然而,低CEC数量在肿瘤恶化的情况下可能表明一个更稳定的微脉管系统在这些肿瘤(即。微血管、成熟)。

6。结论

结合不同的化疗药物和血管生成抑制剂可实现肿瘤脉管系统,和电脑的重要作用在微脉管成熟度和随之而来的组织学评估EC-PC交互,和肿瘤微血管形态似乎是不可避免的。此外,lymphangiogenesis的影响和EC与肿瘤细胞相互作用,还应该研究血管生成受体的表达。许多新血管生成抑制剂目标途径参与肿瘤微血管周围的周的招聘。因此,至关重要的是评估个人电脑与ECs当研究肿瘤脉管系统。这评价,可以执行诊断病理学实验室,可以作为决策工具选择的患者可能受益于抗血管新生疗法。

缩写

电子商务:	内皮细胞
PC:	周皮细胞
VEGF:	血管内皮生长因子
PDGF:	血小板源生长因子
低氧诱导因子:	低氧诱导因子
呃:	雌激素受体
PgR:	孕激素受体
her - 2:	人类表皮生长因子受体2
TNBC:	三阴性乳腺癌。

确认

作者感谢Hironobu Sasano m D。,博士学位。,of the Pathology Department at Tohoku University in Japan for his discussions and sincere support for conducting this study. They also thank Takayuki Ueno M. D., Ph. D., of the Breast Surgery Department at Kyoto University in Japan for his kind suggestions and support. This study was funded by research grants from Japan’s Ministry of Health, Labor and Welfare (the study of the development of the diagnostic criteria of photoacoustic mammography and broadband PAT probes was led by Masakazu Toi, H21-TRANS-IPPAN-010). E. Fakhrejahani was supported in part by the Japanese Association for the Advancement of Medical Equipment research fellowship.

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