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肿瘤学杂志/2012年/文章
特殊的问题

肿瘤血管生成2012

把这个特殊的问题

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体积 2012年 |文章的ID 204946年 | https://doi.org/10.1155/2012/204946

Tam Duong,彼得•库普曼,马赛厄斯弗朗索瓦, ”肿瘤Lymphangiogenesis作为一个潜在的治疗目标”,肿瘤学杂志, 卷。2012年, 文章的ID204946年, 23 页面, 2012年。 https://doi.org/10.1155/2012/204946

肿瘤Lymphangiogenesis作为一个潜在的治疗目标

Tam Duong,1 彼得•库普曼,1 和 马赛厄斯弗朗索瓦1

1分子生物科学研究所,布里斯班的昆士兰大学昆士兰4072,澳大利亚

学术编辑器:Debabrata Mukhopadhyay
收到了 2011年8月01
修改后的 2011年10月10日
接受 2011年10月31日
发表 2012年2月16日

文摘

转移癌细胞扩散的遥远的器官,是癌症患者死亡的主要原因。转移通常是由淋巴管侵入原发肿瘤,和早期迹象的转移是癌细胞的存在区域淋巴结(第一个淋巴结转移癌细胞从原发肿瘤殖民)。了解肿瘤发生之间的相互作用和lymphangiogenesis(淋巴管的形成与肿瘤生长相关的)将为我们提供新的见解机制调节转移扩散。从长远来看,这些信息将有助于定义新的分子靶点,可以用来阻止淋巴vessel-mediated转移,提高患者的生存。在这里,我们审查胚胎lymphangiogenesis的分子机制在肿瘤lymphangiogenesis那些戒律,以识别潜在的目标旨在抑制肿瘤的症状的治疗lymphangiogenesis因此转移。

1。介绍

癌症扩散的二级网站(转移)发病率的主要原因是实体肿瘤患者。理解支撑肿瘤转移的分子和细胞机制因此癌症生物学的一个重要目标。在一个世纪以前,斯蒂芬·佩吉特提出了一个“种子和土壤”理论中,肿瘤细胞有其种子倾向某些特别有利的器官(1]。例如,前列腺癌通常通过骨头,结肠癌肝,黑色素瘤到大脑。这一理论反映了肿瘤细胞的需要找到一个合适的环境和适当的分子和细胞特征能够生存。1928年,詹姆斯·尤因建议另一个转移性理论,主张癌细胞转移仅仅取决于可用的解剖和机械路线(2]。尽管致瘤的细胞当然需要访问淋巴或血液血管系统传播,依照尤因的理论,他们也有不同的倾向种子有些器官支持。很明显,解剖/机械和“种子和土壤”理论在一定程度上解释转移模式。

最近的研究表明,淋巴血管是肿瘤转移的主要途径之一,提高肿瘤阻塞lymphangiogenesis可能阻止肿瘤扩散的初始阶段的主要网站。本文侧重于肿瘤lymphangiogenesis,它对癌症转移的影响,以及针对肿瘤lymphangiogenesis可能为治疗癌症转移提供一种很有潜力的治疗策略。

2。淋巴血管系统和它的功能

淋巴血管系统的结构和功能特性使它特别适合作为一个转移的主要途径。淋巴系统起着至关重要的作用在维护组织液内稳态的排水富含蛋白质的液体间隙空间回到一般的血液循环。淋巴系统分为进行血管网络和淋巴组织。由淋巴毛细血管、淋巴管网络precollecting船只,收集容器,胸导管。最初的淋巴毛细血管薄壁,由一层内皮细胞,在占用的间质组织中发挥作用。因为在这些血管细胞间的联系是松散的,专门用于液体吸收,也适合癌细胞的入侵。此外,淋巴毛细血管分布于整个身体除了一些无血管的组织如表皮、软骨、血管化角膜,头发,指甲,和一些器官,如大脑和视网膜(看过的3])。他们广泛分布在整个身体因此也为癌细胞转移提供了准备好了路线。较大的淋巴血管平滑肌细胞层和基底膜周围的内衬内皮细胞(看过的4])。此外,它们还含有管腔内的阀门、胸导管允许单向流动以达到一般血液循环(看过的3])。

淋巴结淋巴组织包括结构组织和组织松散的淋巴滤泡。淋巴结位于间隔沿淋巴血管树和过滤淋巴。淋巴结因此代表了住宿的首选地点转移的肿瘤细胞在肿瘤发生[5]。

淋巴系统的另一个重要作用是免疫贩运和监测。通过淋巴网络,免疫细胞的外围组织导航到区域淋巴结为了刺激免疫反应(6]。这在调节炎症lymphangiogenesis导航也很重要。有趣的是,这种机制也可以利用癌细胞逃离原发肿瘤部位和区域淋巴结转移在4.2.3部分(稍后讨论)。

3所示。胚胎淋巴管发展

因为淋巴肿瘤lymphangiogenesis期间发育程序可以重新激活,重要的是要理解早期胚胎的淋巴管发展和参与这个过程的关键因素。有人建议,在哺乳动物出现淋巴管胚胎从先前存在的血液血管,尤其是从红衣主教静脉(简历)7,8]。淋巴内皮细胞(LEC)前体的简历向外迁移,形成淋巴囊(LS)、淋巴管的开始发展到全身,连接形式或深或浅淋巴管(图1(一))。最近的分子研究基于淋巴表型的突变小鼠显示几个因素调节胚胎(表中的这些步骤1)。在本节中,我们将讨论所涉及的因素建立淋巴脉管系统的胚胎,作为讨论的因素也参与成人病理条件下,特别是肿瘤lymphangiogenesis。
关键因素 淋巴血管系统的缺陷
人类综合症 变异动物
转录因子
SOX18 显性负突变SOX18已经与hypotrichosis-lymphedema-telangiectasia综合症(人类没有。607823)(9]。 Sox18零老鼠缺乏淋巴管而死在子宫内14.5从广义dpc水肿(10]。
COUP-TFII 条件COUP-TFII在胚胎发生的失活导致水肿,出血,干脆烧掉淋巴管(11]。
PROX-1 (我)Prox1−−是胚胎杀伤力在大约14.5 dpc由于缺乏淋巴脉管系统(12]。
(2)条件的损失Prox1函数在成年人的已被证明诱导lec回到血液血管表型(13]。
TBX1 TBX1基因突变导致人类迪格奥尔格综合征,与多种先天性畸形有关。 小鼠胚胎在内皮细胞条件删除Tbx1显示广泛lymphangiogenesis缺陷和围产期死亡(14]。
NFATc-1 (我)NFATc1-deficient老鼠显示不规则图案的LEC发芽从颈静脉淋巴囊15]。
(2)NFATc-1 FOXC2 VEGFR-3下游,合作在调节淋巴毛细血管和阀门的分化形成(16]。
FOXC2 转录因子的突变引起FOXC2 lymphedema-distichiasis (LD)在人类(人类没有。153400)。 Foxc2−−/老鼠异常淋巴血管模式,淋巴血管外膜细胞增加投资,亏损阀门收集容器(17]。
生长因子
VEGF-C (我)VEGF-C中断的老鼠,非洲爪蟾蜍蝌蚪,斑马鱼导致缺陷早期淋巴内皮细胞的迁移从红衣主教静脉形成淋巴丛(18- - - - - -20.]。
(2)Vegfc−−/小鼠胚胎完全缺乏淋巴脉管系统(18]。
(3)Vegfc−−/;Vegfd−−/双淘汰赛未能概括早期胚胎中观察到的杀伤力Vegfr3−−/老鼠(21]。
VEGF-D VEGF-D缺陷小鼠显示没有淋巴血管功能障碍,这表明VEGF-D是可有可无的,不可能发挥重要作用在淋巴发展(22]。
Angiopoietin-2 Ang2由于有缺陷的突变小鼠显示异常淋巴网络招聘收集淋巴血管的平滑肌细胞(23]。
Adrenomedullin 我- - - - - -,calcrl- - - - - -,RAMP2零老鼠死midgestation与间质淋巴水肿的形成。损失是颈静脉淋巴管异常造成信号减少LEC扩散(24]。
受体/跨膜蛋白
VEGFR-3 杂合的酪氨酸kinase-inactivating错义突变的点VEGFR-3基因已确定的主要原因Milroy疾病(人类没有。153100)。 Vegfr3基因敲除小鼠显示心血管缺陷,严重的血管缺陷,胚胎死亡(25]。
整合素α9β1 (我)整合素-α9β1-deficient死老鼠出生后由于乳糜胸,淋巴在胸膜腔的积累26]。
(2)整合素-α9-deficient小鼠进一步被描述异常淋巴阀门和受损的流体传输(27]。
LYVE-1 (我)小鼠缺乏这种受体正常淋巴管。
(2)LYVE-1表示在该网站lymphangiogenesis将发生在红衣主教静脉约8.5 dpc (3]。
Podoplanin Podoplanin−−/老鼠死于出生和淋巴的缺陷,与降低淋巴运输、淋巴水肿和淋巴管的扩张28]。
Neuropilin-2 Nrp2−−/老鼠显示缺失或严重减少小淋巴血管和毛细血管在开发期间,而动脉、静脉,和收集淋巴管发育正常(29日]。
Ephrin-B2 老鼠表达的一种变异形式Ephrin-B2淋巴重大缺陷,包括干扰产后淋巴重构、增生,以及缺乏阀腔的形成,而血液血管保持正常(30.]。
Clp24, Claudin-like 24 kDa的蛋白质 (我)Clp24击倒的鲐鱼类和非洲爪蟾蜍光滑的显示有缺陷的淋巴发展。
(2)Clp24- / -小鼠有扩大淋巴管异常模式和平滑肌细胞招聘31日]。
Liprinβ1 可拆卸的liprinβ1非洲爪蟾蜍光滑的蝌蚪使用吗啉代导致水肿,有缺陷的淋巴管(32]。
Synectin 击倒的synectin斑马鱼损伤胸导管的形成原因和缺陷lymphangiogenic发芽(33]。
ALK1,激活素受体激酶1 (我)ALK1 TGF -的成员βI型受体的家庭。
(2)的封锁ALK1信号使用ALK1Fc导致失败的改造淋巴血管在新生儿的老鼠34]。
其他人
麦克米兰和slp - 76 麦克米兰的损失或slp - 76功能导致胚胎出血,动静脉分流,blood-lymphatic连接,干脆烧掉淋巴管(35]。
CCBE1 突变与Hennekam CCBE1 associates综合症,人类普遍淋巴发育不良(36]。 胚胎lymphangiogenesis CCBE1已被确定为重要因素和静脉萌芽在斑马鱼模型(37]。
Aspp1, apoptosis-stimulating p53蛋白 Aspp1−−/老鼠胚胎皮下水肿、延迟淋巴管形成,有缺陷的淋巴引流功能和mispatterned收集淋巴管(38]。
Emilin-1 Emilin1−−/老鼠导致增生、肿大、不规则图案的淋巴管减少锚定丝(39]。
miR-31, microRNA-targeting PROX1 miR-31函数的增益会导致受损的静脉和淋巴血管发展非洲爪蟾蜍和斑马鱼;淋巴发展miR-31被确定为消极监管机构(40]。
家庭GTPase Rac1,ρ 删除内皮Rac1老鼠导致受损lymphatic-blood船分离,被水肿、出血、血管和胚胎杀伤力,而保持正常(41]。
Spred-1/2 Spred-1/2缺乏胚胎显示皮下出血、水肿、扩张和干脆烧掉淋巴管而死在子宫内(42]。
表1
Lymphangiogenic因素在胚胎发育的早期步骤和成年人。
(一)胚胎lymphangiogenesis”name=
(一)胚胎lymphangiogenesis
(b)肿瘤lymphangiogenesis”name=
(b)肿瘤lymphangiogenesis
图1
+ + + 天coitum 胚胎lymphangiogenesis lymphangiogenesis和肿瘤。(一)淋巴管早期发育期间,淋巴内皮前体细胞(SOX18/COUP-TFII/PROX-1从简历)向外迁移,形成淋巴囊(LS)、淋巴管的开始扩展到全身。(b)在肿瘤微环境中,各种淋巴生长因子分泌从肿瘤细胞,炎症细胞(例如,tam)和基质细胞。这些因素刺激肿瘤neolymphatics的形成,在瘤旁或瘤内区域,促进肿瘤细胞的内渗到淋巴管。有趣的是,在胚胎早期的几个关键因素在肿瘤lymphangiogenesis lymphangiogenesis也扮演关键角色。特别是,SOX18不需要维护的成年淋巴管但似乎重新激活和调节neolymphatics肿瘤的形成。简历,红衣主教静脉;LS,淋巴囊;dpc,;女朋友,生长因子;LN,淋巴结;DLN引流淋巴结;tam,肿瘤相关巨噬细胞。
3.1。淋巴内皮细胞淋巴网络的规范和发展
3.1.1。淋巴内皮细胞规范

淋巴血管早期发育期间,淋巴管内皮透明质酸receptor-1 (LYVE-1)和血管内皮生长因子receptor-3 (VEGFR-3)是第一个表示在网站lymphangiogenesis将发生在红衣主教静脉约8.5 dpc (43]。发现后,极化的表达SOX18 dorsal-lateral身边的红衣主教静脉9.0 dpc (10]。SOX18直接激活的转录Prox1基因,编码homeodomain转录因子PROX1 (prospero-related homeobox-1) (10]。除此之外,另一个转录因子,COUP-TFII,已被确认为是必不可少的调制PROX1表达式的红衣主教静脉(44]。这些SOX18+/ COUP-TFII+/ PROX1+淋巴内皮前体细胞然后从简历形成淋巴囊,分层的主要神经丛淋巴脉管系统,约11.5 dpc在老鼠胚胎43,45)(图1(一))。

3.1.2。淋巴血管网络的扩张

dorso-lateral梯度VEGF-C引导发展淋巴内皮细胞在这个早期阶段(46]。中断的Vegfc在小鼠中,非洲爪蟾蜍蝌蚪,斑马鱼导致缺陷的早期淋巴内皮细胞迁移红衣主教静脉形成淋巴丛(18- - - - - -20.]。VEGFR-3是绑定到一个特定的受体酪氨酸激酶VEGF-C VEGF-D和血内皮细胞表达的高度(bec)淋巴血管分化之前。然而,它的表达变得局限于淋巴内皮细胞后11.5 dpc (47]。VEGF-C / VEGFR-3信号诱导增殖、迁移和内皮细胞的生存48,转基因超表达的VEGF-C皮肤促进lymphangiogenesis [49]。因此维护VEGF-C / VEGFR-3信号在调节淋巴血管扩张中是很重要的。

VEGF-C coreceptor, neuropilin受体2 (Nrp-2),也表示只在静脉和淋巴管(29日]。VEGF-C和VEGF-D绑定到Nrp-2,配体刺激导致的内化Nrp-2一起VEGFR-3 [50]。这一发现表明,Nrp-2和VEGFR-3一起向VEGF-C梯度增加lec的亲和力在淋巴发展。

LEC规范和建立淋巴丛后,从血液中淋巴血管血管分离是其中一个最重要的阶段需要确保适当的函数的两个血管网络。几个关键因素和不同的细胞类型,参与这一过程最近回顾了其他地方,包括酪氨酸激酶麦克米兰和适配器蛋白质slp - 76表达的循环内皮祖细胞,podoplanin和c型凝集素受体2 (CLEC-2),血小板表达(见[51(表)进行审核)1)。

3.2。淋巴血管重塑和成熟

下一阶段参与淋巴网络的改造和成熟包括淋巴毛细管网的形成从主淋巴丛,和收集的组装淋巴管平滑肌细胞(smc)的招聘和形成淋巴阀(27,52]。Angiopoietin-2 (Ang2),生长因子受体酪氨酸激酶Tie2绑定,被发现参与淋巴成熟。Ang2由于有缺陷的突变小鼠显示异常淋巴网络招聘收集淋巴血管的平滑肌细胞(23]。此外,过度Ang1、Ang2 Ang3 / Ang4成人组织促进淋巴发芽在活的有机体内(53- - - - - -55]。

跨膜生长因子的作用在产后ephrin-B2淋巴脉管系统的改造也在探索使用老鼠表达的一种变异形式ephrin-B2缺乏carboxy-terminal网站绑定PDZ-domain-containing蛋白质。这些突变小鼠显示主要淋巴缺陷,包括干扰产后重塑他们的初级淋巴毛细血管丛,增生,以及缺乏阀腔的形成,而血液血管表型仍然正常(30.,56,57]。

综上所述,很明显,许多因素已知参与控制的精细阶段胚胎的淋巴管发展(总结表1)。理解淋巴管形成的早期胚胎的步骤将会增加我们的知识的发展计划是成人在病理条件下,重新激活和其失调的后果。在下一节中,我们将讨论的过程中成人neo-lymphangiogenesis在病理条件下,尤其是在肿瘤转移。

4所示。Lymphangiogenesis和肿瘤转移

4.1。肿瘤微环境:基质与肿瘤转移的脉管系统

转移是一个复杂的多步骤过程识别为invasion-metastasis级联,开始与当地入侵然后癌症细胞内渗进血液和淋巴管,过境的癌症细胞通过这些血管树,溢出到淋巴结或远处器官,与小微小转移癌结节,最后一个入侵步骤中微小转移成为macrometastasis [58]。癌细胞转移的能力取决于许多诱因,如肿瘤本身的固有属性和肿瘤微环境59]。

肿瘤微环境由肿瘤细胞、癌的细胞(如内皮细胞(ECs),癌症相关的成纤维细胞(保护),间充质干细胞(msc),肿瘤相关巨噬细胞(tam)),和无细胞的组件(细胞外基质)60]。癌细胞及其附近微环境之间的相互作用会导致对肿瘤进展和转移产生重大影响(见审查(60])。例如,肿瘤化学引诱物包括集落刺激因子(CSF-1) [61年,62年)、CC趋化因子(63年),VEGF (64年)刺激的招聘浸润细胞(例如,单核细胞/巨噬细胞)对肿瘤淋巴管和血管。此外,几个因素分泌肿瘤,包括白细胞介素- 10”、4 (il - 10), 4),转化生长因子-β(TGF -β),这些tam和CSF-1,可以切换到极化II型或M2巨噬细胞65年]。重要的是,M2巨噬细胞减少了t细胞活动,可怜的抗原递呈能力,与此同时发布几个protumorigenic因素(TGF -βil - 10), proangiogenic因素(VEGF、il - 1β),prolymphangiogenic因素(VEGF-C VEGF-D)和细胞外基质蛋白酶(矩阵metalloproteinases-MMPs) [65年,66年]。在肿瘤发生过程中,结缔组织生长因子(CTGF)也高度表达(67年),这可能导致持续激活的TGF -β信号通路(68年]。此外,TGF -β由肿瘤细胞分泌或主机炎症细胞可能在肿瘤微环境诱导成纤维细胞成为激活成纤维细胞(myofibroblasts),表达高水平的α光滑的肌肉肌动蛋白(69年,70年]。这些反过来激活成纤维细胞产生基质金属蛋白酶,打通钙粘蛋白,因此进一步诱导上皮间充质转变(EMT) [71年]。癌细胞发生EMT增加了入侵的能力,因为他们的松散的细胞间接触和获得间充质属性(72年]。此外,TGF -β分泌肿瘤也可引起的激活素受体激酶1 (ALK1受体)表达了ECs,导致内皮细胞增殖、迁移,改造(73年),最终引发肿瘤血管生成或lymphangiogenesis。

所有的事件和复杂的相互作用在肿瘤微环境改变肿瘤间质细胞的性质,进而显著影响肿瘤的进展和转移。然而,由于通过结缔组织细胞迁移是相对困难和缓慢,癌细胞能够更快、更有效地传播通过血液或淋巴血管(60]。

在这里,我们将专注于肿瘤微环境的一个方面通过检查肿瘤lymphangiogenesis及其对肿瘤转移的影响。淋巴管,高导磁率和缺乏紧密连接结构与血管相比,尤其可及肿瘤细胞入侵。临床研究乳腺癌、宫颈癌、头部和颈部,和卵巢癌的研究已经显示,在大多数患者中,早期癌症扩散的迹象是转移性细胞位于区域引流淋巴结(74年)(审核通过(5])。临床研究也表明,转移的过程发生在一个有序的模式,从主站点,蔓延淋巴通道,然后地区前哨淋巴结在传播系统(图遥远的器官1 (b))。前哨淋巴结微小转移的研究表明,80%的转移遵循这种模式,而20%显示系统转移绕过淋巴系统(75年]。因此淋巴血管肿瘤转移的主要途径之一,因此被认为是一个潜在的阻止癌症扩散的目标。

4.2。Lymphangiogenesis:肿瘤细胞和分子机制
4.2.1。准备生长因子参与肿瘤Lymphangiogenesis

在1990年代,第一lymphangiogenic因素,VEGF-C,被确认76年]。VEGF-C超表达的肿瘤细胞可以诱导lymphangiogenesis和增加区域淋巴结转移乳腺癌和胰腺癌的小鼠模型(77年- - - - - -80年]。如前所述,TAM也被确认为基质细胞极度负责淋巴管生长因子的生产,VEGF-C, - d (66年,81年)(图1 (b))。此外,VEGF-C过度诱导肿瘤相关血管淋巴肿大,可以增加淋巴流动,促进肿瘤细胞内渗到淋巴管(77年)(图2(b))。VEGF-C进一步证明诱导细胞间的差距,促进肿瘤细胞进入内腔的血管82年]。超过65的研究表明,VEGF-C表达与淋巴结转移和预后不良的人类肿瘤(14,83年- - - - - -89年]。在黑色素瘤患者,mRNA水平VEGF-C也与肿瘤恶化阶段(90年]。


图2
α β 肿瘤生物学lymphangiogenesis和转移。(A)、(B)刺激肿瘤neo-lymphangiogenesis和肿瘤淋巴肿大可以促进肿瘤细胞的内渗到淋巴管。(C)肿瘤细胞之间的交互和lec通过肿瘤细胞受体(例如,整合素41)和内皮细胞粘附分子(如VCAM-1)或通过趋化因子受体配体相互作用(例如,CCR7 / CCL21)可以促进癌细胞的入侵到淋巴管(intralymphatic癌细胞)。(E)值得注意的是,lymphangiogenesis也发生在肿瘤引流淋巴结(DLN)转移癌细胞这个网站之前,可能产生有利的环境传入转移性癌细胞在这个网站。(F) Intralymphatic DLN然后癌细胞转移到肿瘤。(D) (sG)此外,肿瘤血管生成也促成了远处器官转移。肿瘤微环境对肿瘤进展和转移有着至关重要的影响。lec淋巴内皮细胞;DLN,引流淋巴结。

另一个结构上相关的淋巴生长因子是VEGF-D,也可以绑定到VEGFR-3并激活lymphangiogenesis [91年]。VEGF-C和中央VEGF - d共享相同域(VHD),包含受体结合网站,在N - c端前肽,可proteolytically裂解生产成熟的形式与高亲和力受体(92年,93年]。这些成熟的形式的VEGF-C和- d也可以绑定到VEGFR-2因此也可以促进血管生成(94年- - - - - -96年]。Vegf-d -缺乏的老鼠显示缺乏淋巴血管表型,说明VEGF-D可能不会在胚胎淋巴管发展发挥着重要作用[22,97年]。然而,VEGF-D已被证明在刺激肿瘤neo-lymphangiogenesis扮演一个角色,VEGF-D的表达在肿瘤细胞诱导肿瘤lymphangiogenesis和淋巴结转移在一些肿瘤小鼠模型(98年,99年]。此外,vegf-d空的老鼠显示减少瘤旁lymphangiogenesis和淋巴结转移原位胰腺癌肿瘤模型(One hundred.]。分析VEGF-C和- d表达水平切除病人肿瘤组织透露,这些生长因子水平与贫穷的结果和淋巴结转移相关(101年- - - - - -103年]。

另一个VEGF家族成员,VEGF-A,最初被确定为一个关键血管生成的积极监管机构,主要结合VEGFR-1和VEGFR-2104年]。在胚胎lymphangiogenesis VEGF-A没有已知函数。然而,VEGF-A已被证明lymphangiogenesis诱导肿瘤和肿瘤转移区域和遥远的淋巴结(105年],VEGF-A overexpressing肿瘤有大量的巨噬细胞106年]。Cursiefen et al。(2004)展示了一种间接lymphangiogenic角色VEGF-A通过招聘骨骨髓来源的巨噬细胞(bdm)通过使用鼠标模型inflammatory-induced角膜新生血管形成。这些年来分泌血管生成和lymphangiogenic因素可以刺激血液和淋巴增长(107年]。

其他几个lymphangiogenesis最近确认为诱发因素,包括肝细胞生长因子组1和2 (Ang-1, 2),纤维母细胞生长因子2 (FGF-2),血小板源生长factor-BB (PDGF-BB)、生长激素(GH), adrenomedullin (AM)、胰岛素样生长因子1和2,endothelin-1 (ET-1)(这些因素的介入肿瘤lymphangiogenesis总结表2)。其中一些因素已经确定从胚胎淋巴管发展研究,而另一些肿瘤lymphangiogenesis研究发现的。进一步的研究旨在识别lymphangiogenic生长因子将有助于提供更多潜在的分子目标在抑制肿瘤neo-lymphangiogenesis和转移。
Lymphangiogenic因素 受体 的作用机制/协会与癌症 引用
VEGF-C VEGFR-2, VEGFR-3 (i)超表达肿瘤诱发肿瘤的VEGF-C lymphangiogenesis,扩张淋巴管,增加转移淋巴结。
(2)蛋白水解VEGF-C还结合VEGFR-2因此也可以诱导肿瘤血管生成		 (77年- - - - - -80年,94年]
VEGF-D VEGFR-2, VEGFR-3 (我)VEGF-D扮演一个角色在lymphangiogenesis刺激肿瘤和淋巴结转移。
(2)蛋白水解VEGF-D还结合VEGFR-2并能诱导肿瘤血管生成。		 (98年- - - - - -One hundred.,108年]
VEGF-A VEGFR-2 (我)VEGF-A lymphangiogenesis诱发肿瘤和肿瘤区域淋巴结转移。 (105年]
FGF-2 FGFR-3 [109年] (我)诱导血管生成并通过控制VEGF-C和lymphangiogenesis VEGF-D表达式。
(2)增加FGF-2与淋巴转移相关的表达式。		 (110年,111年]
肝细胞生长因子(HGF) c-met (我)过度HGF在老鼠/皮内注射HGF诱导淋巴管增生。
(2)刺激瘤旁淋巴的产物,胶质瘤VEGFR-3通过激活。
(3)有助于胶质瘤当过表达在肿瘤淋巴转移。		 (112年,113年]
胰岛素样生长因子- 1,2 胰岛素样生长因子受体 (我)igf - 1, 2诱发小鼠角膜lymphangiogenesis化验。
(2)IGF-IR参与血管生成和lymphangiogenesis通过调制VEGF配体表达在胃癌细胞株MKN45。		 (106年,114年]
Ephrin-B2 以弗所书。受体酪氨酸激酶 (i) PDZ互动网站需要Ephrin-B2淋巴脉管系统的改造。
(2)肿瘤血管生成抑制Ephrin-B突变小鼠原位神经胶质瘤肿瘤模型。		 (30.,115年]
而2 (Ang-1, 2) Tie-2 (我)过度Ang-1成年小鼠组织中会导致淋巴发芽和增生。
(2)Ang-1适度表达的肿瘤细胞;Ang-2表达在肿瘤发生由内皮细胞激活和调节。
(3)Ang-2水平与黑色素瘤患者的疾病进展相关。		 (55,116年,117年]
PDGF-BB PDGFR -α和- - - - - -β 表达PDGF-BB小鼠纤维肉瘤细胞诱导瘤内lymphangiogenesis,促进淋巴转移 (118年]
生长激素(GH) 生长激素受体 (我)GH促进lymphangiogenesis肉芽组织的全层皮肤伤口。
(2)异位GH表达式被发现在乳腺癌和胰腺癌组织中。		 (119年- - - - - -121年]
Adrenomedulin (AM) Calcrl与RAMP2 (*) 是是一个多功能调节肽,在癌细胞,并帮助他们发展恶性增长。 (122年]
Endothelin-1 (ET-1) Endotheline B受体(等BR) (我)ET-1 /等BR表达与淋巴入侵人类乳腺癌。
(2)ET-1 /等BR增强VEGF-A / C和VEGFR-3表达和诱导淋巴管的形成。
(3)ET-1是显著调节基因转移LN的LEC孤立。		 (123年- - - - - -125年]
Neutrin-4 (我)Netrin-4表达在人类乳腺肿瘤淋巴管和血管。
(2)在小鼠模型netrin-4 overexpressing乳腺癌淋巴结转移和肺转移有显著增加。
(3)Netrin-4刺激淋巴渗透率通过激活小GTPase和Src家族激酶/ FAK和表达下调紧密连接蛋白。		 (126年]
纤连蛋白 整合素α4β1 整合蛋白的高表达α4β1是发现肿瘤淋巴内皮。 (127年]
* Calcrl:降钙素受体受体;RAMP2:受体activity-modifying蛋白质。
表2
肿瘤lymphangiogenic生长因子及其受体。
4.2.2。瘤旁和瘤内淋巴管

的相对距离肿瘤淋巴床也能影响癌细胞转移的能力。良好,瘤旁淋巴期间主要是负责吸收癌细胞转移(128年]。事实上,淋巴结转移与黑色素瘤可以通过定量更准确地预测瘤旁淋巴血管的定量的瘤内血管(129年]。还在临床研究的123例胃癌患者,肿瘤前期淋巴管被证明表现出更高的瘤内淋巴管密度相比,重要的是这些瘤旁淋巴也扮演了一定的角色在胃癌进展(130年]。

相比之下,瘤内淋巴管的作用仍不清楚和有争议的。瘤内淋巴管被认为是功能性,通常倒塌中由于高压intratumoural环境(128年]。然而,肿瘤的小鼠模型的超表达VEGF-C / VEGF-D,瘤内淋巴管扩散被证明与淋巴结转移(79年,98年,99年,131年]。然而,它仍然还有待澄清的瘤内淋巴管的函数对肿瘤侵犯及远处器官转移至关重要。

4.2.3。肿瘤细胞和淋巴脉管系统之间的交互

肿瘤细胞表面受体之间的相互作用和内皮细胞粘附分子被认为有助于肿瘤细胞逮捕和外渗血vessel-mediated转移。它已经表明,黑色素瘤细胞整合素之间的相互作用α4β1(很晚antigen-4 VLA-4)与逮捕VCAM-1对肿瘤细胞至关重要(132年,133年]。因此,VCAM-1的表达与癌细胞肿瘤淋巴管可能导致增加互动,进一步促进转移。此外,瀑特异增加VCAM-1表达与临床报道的黑色素瘤转移模式(134年,135年]。

在炎症反应中,淋巴管扮演至关重要的角色在淋巴结树突细胞的迁移来启动自适应免疫反应(6]。炎症细胞与淋巴内皮找到下一个淋巴管并移居到血管腔(6]。最近的研究显示,这种交互发生在特定的配体及其受体的表达。淋巴内皮细胞主动分泌趋化因子(碳碳主题)配体21 (CCL21),结合碳碳趋化因子受体类型7 (CCR7)表示在树突细胞,从而创建一个chemoattracting梯度的树突细胞迁移对淋巴脉管系统(136年,137年]。有趣的是,肿瘤细胞也可以使用这个生理趋化因子受体与配体相互作用对区域淋巴结转移(138年,139年]。事实上,CCR7表达在某些恶性黑色素瘤细胞系(140年),它已被证明在黑色素瘤小鼠模型,淋巴管可以吸引癌症细胞通过分泌的内源性趋化因子(141年,142年]。人类乳腺癌细胞表达趋化因子受体CXCR4和CCR7 [140年]。此外,各自的配体CXCL12和CCL21高度表达在乳腺癌转移的靶器官,可以部分解释在乳腺癌患者的转移模式(140年]。此外,成纤维细胞,构成大部分基质细胞在乳腺癌的肿瘤微环境中扮演重要角色的建立CXCL12-CXCR4轴。事实上,战乱国家提升CXCL12分泌,进而可以刺激CXCR4-expressing癌细胞的增殖和迁移在肿瘤微环境143年,144年]。

理解肿瘤细胞之间的相互作用和lec可以帮助识别一个替代方法来阻止癌症细胞内渗的淋巴管。抑制关键因素参与这个过程将提供新颖的潜在的治疗方案。

4.2.4。Intralymphatic癌细胞

淋巴侵犯在原发肿瘤部位或远处转移器官的特点是癌细胞的存在的腔内淋巴脉管系统(intralymphatic癌细胞或肿瘤栓子)。淋巴入侵的频率一直在研究黑色素瘤和胃和乳腺癌145年- - - - - -147年]。重要的是,它已被证明比血管淋巴入侵发生更频繁入侵在黑色素瘤(16%比3%)(145年- - - - - -147年]。75%的黑色素瘤患者,瘤内或瘤旁淋巴入侵也表现出前哨淋巴结转移(145年]。淋巴因此入侵的一个最重要的癌症复发率和不良预后指标前哨淋巴结转移(145年,146年,148年,149年]。

Intralymphatic癌细胞也发现在遥远的器官。在一项研究中使用鼠标模型通过淋巴癌症,极其积极的肺转移形式,细胞表达VEGF-C支气管旁淋巴管内特别标识(150年]。intra-lymphatic船的观察表明,调节环境和特定的因素可能刺激经济活动,从而促进肿瘤生存和促进转移(150年]。由于癌细胞仍基本上intra-lymphatic,不侵犯肺泡地区肺仍然疾病的功能,直到非常先进的阶段。这个模型的肺癌转移的人类癌症的情况概括患者肺通过淋巴癌症通常没有症状,直到很晚阶段的疾病当癌细胞开始溢出的淋巴管侵犯肺的肺泡地区(150年]。

4.2.5。Neo-Lymphangiogenesis肿瘤引流淋巴结

它已经表明,原发性肿瘤有能力导致淋巴结neo-lymphangiogenesis本身,以建立一个“平台”,癌细胞可以传播(105年,129年,151年,152年)(图2(e))。VEGF-A-overexpressing主要肿瘤诱导lymphangiogenesis在前哨淋巴结甚至在癌细胞转移至这个网站(105年]。此外,在小鼠模型的皮肤致癌VEGF-C在皮肤中,lymphangiogenesis发生在原发肿瘤部位和肿瘤引流淋巴结(151年]。VEGF-A和原发肿瘤分泌VEGF-C网站可以排水区域淋巴结,lymphangiogenesis刺激前转移性癌细胞的入侵。一旦癌细胞转移到区域淋巴结,lymphangiogenesis是进一步加强105年,151年]。这个观察表明lymphangiogenesis premetastatic淋巴结创造了一个有利的环境,一个premetastatic利基可能支持外来转移性肿瘤细胞的生存83年]。在区域淋巴结肿瘤导致neo-lymphangiogenesis触发增加淋巴流。这upregulation流是一个宽容的因素,可以积极增强通过淋巴转移率(153年]。重要的是,淋巴结lymphangiogenesis也发现在癌症患者患有黑素瘤和乳腺癌154年,155年),两种癌症的转移率高。

此外,neo-lymphangiogenesis在一个遥远的器官也被调查了乳腺癌细胞的小鼠模型中的VEGF-C过表达(150年]。lymphangiogenesis的感应VEGF-C在肺显示二次肿瘤部位促进癌细胞的扩张已经传播在整个肺组织(150年]。

4.3。细胞来源的肿瘤淋巴内皮细胞
4.3.1。Neolymphatic血管出现主要从先前存在的脉管系统

识别肿瘤的细胞起源lec anti-lymphangiogenic药物可以帮助识别目标肿瘤。增长从先前存在的血管淋巴管(neo-lymphangiogenesis)是区域诱导肿瘤发生过程中(图3(a))。有一个强壮的身体的证据在文献中表明neolymphatics主要来自于先前存在的淋巴管,而骨骨髓来源的内皮祖细胞没有明显有助于肿瘤淋巴管的形成在黑色素瘤和肺癌的小鼠模型3,156年,157年]。这个肿瘤导致lymphangiogenesis由刺激控制各种淋巴肿瘤细胞分泌的生长因子、基质细胞,炎症细胞在肿瘤微环境。


图3
在活的有机体内 潜在的细胞肿瘤淋巴管内皮细胞的起源。(一)Neolymphatics主要源于先前存在的血管lec的增殖和迁移。(B)骨骨髓来源的内皮祖细胞(如肿瘤相关macrophages-TAMs)也可以transdifferentiate lec,进而整合到已有的淋巴脉管系统。(C) bec可以transdifferentiate lec的刺激下reexpressed淋巴转录因子和淋巴生长因子受体。这个机制还没有所示(虚线箭头)。
4.3.2。从Nonendothelial细胞类型分化转移

几个独立的研究展示了重大贡献的骨骨髓来源的细胞(BMDCs)在肿瘤血管生成新血管的形成(158年,159年]。BMDCs,包括内皮祖细胞,血管生成网站招募来支持新血管的形成(158年- - - - - -160年]。内皮祖细胞已被证明在调节血管生成开关起到了关键的作用,并最终影响转移过程从微小转移到macrometastasis肺转移的小鼠模型161年]。

因为有一个生物血管生成和lymphangiogenesis之间的联系,重要的是要确定在病理lymphangiogenesis BMDCs也发挥重要作用。它尚未确定是否在病理条件下淋巴血管的扩张非常受的内皮祖细胞。内皮祖细胞存在于新成立的淋巴管在角膜lymphangiogenesis小鼠模型和瘤旁淋巴血管的纤维肉瘤(162年]。值得注意的是,损耗的骨髓细胞抑制lymphangiogenesis眼角膜发炎,植入纤维母细胞生长因子2 (FGF-2) [162年]。在另一个模型小鼠角膜移植手术后的炎症Maruyama et al。(2005)表明,CD11b+巨噬细胞浸润的角膜基质和transdifferentiate成淋巴内皮细胞整合到现有的淋巴管(163年]。研究新创lymphangiogenesis人类肾移植提供了进一步的证据的参与recipient-derived淋巴祖细胞(164年]。具体来说,髓细胞在小鼠角膜发炎被发现来表达特定的淋巴VEGFR-3标志,这些特定的细胞也融入在炎症淋巴脉管系统(165年]。

在进一步研究中使用骨髓移植和基因lineage-tracing Zumsteg et al。(2009)表明,细胞来源于骨髓的血统可以促进肿瘤lymphangiogenesis transdifferentiating lec并整合到转基因小鼠模型的胰腺肿瘤相关淋巴管β细胞的癌变和前列腺癌小鼠模型的移植166年)(图3(b))。

巨噬细胞的可塑性已经证明,发现这些细胞可以从幼稚单核细胞转换成VEGF-C-producing细胞。此外,tam已被证明也表达淋巴VEGFR-3标志(66年]。然而,肿瘤lymphangiogenesis BMDCs的贡献仍然是有争议的。在一项研究中使用Lewis肺癌和B16-F1 syngenic小鼠黑素瘤细胞,没有发现BMDCs融入新成立的淋巴管(156年]。因此,需要进行更多的研究来验证tam的分化转化途径在肿瘤发生lec。

最近,据报道,骨骨髓来源间充质干细胞(msc)也可以分化成内皮细胞(ECs)在一定条件下167年,168年]。管的形成分析msc可以形成网络在体外同时高表达endosialin,肿瘤血管内皮标记出现在人类肿瘤的微血管和基质(167年]。低氧培养条件下,人类的msc可以分化成内皮细胞和显示显著增加内皮特定标记如CD34、VWF、FLK1, FLT1, TIE2 [168年]。重要的是,msc在高渗透肿瘤数量和已被证明提高乳腺癌细胞转移(169年]。这些研究涉及的重要角色msc在肿瘤发生过程中,其中一个是msc分化成ECs,因此对肿瘤血管生成和lymphangiogenesis作出贡献。相反,ECs治疗骨形态形成蛋白(BMP4)或TGF -β2可以恢复与msc多功能细胞表型(170年]。这表明ECs和msc可以交换他们的表型。这种分化转移可能是由肿瘤微环境条件,进一步导致肿瘤恶化。

4.3.3。从血内皮分化转移Cells-Endothelial细胞可塑性

在胚胎lymphangiogenesis,淋巴内皮前体细胞在红衣主教静脉静脉内皮细胞出现。值得注意的是,这个特定的人口静脉内皮细胞表达几个关键转录因子,包括SOX18 COUP-TFII, PROX-1调节静脉内皮细胞的分化成lec (10,12,44]。因此,成人在病理条件下,激活特定的转录因子的结合可能调节内皮细胞的可塑性打开所需的分子程序过渡从BEC表型LEC的命运(图3(c))。

支持这一概念,是至关重要的转录因子COUP-TFII诱导PROX1静脉内皮细胞中表达,并触发淋巴分化程序(44)也被证明是需要成人lymphangiogenesis癌症动物模型(11)(表3)。同样,尽管转录因子SOX18不需要维护的LEC表型在成人的生理条件下,在肿瘤血管[reexpressed172年)和neolymphatics(未发表的数据)表明肿瘤导致的潜在作用lymphangiogenesis。可能,SOX18在bec的表达,可能引发PROX-1 transactivation和诱导LEC表现型的收购。此外,已报告表达淋巴血管标记VEGFR-3在某些肿瘤和慢性伤口173年- - - - - -175年]。VEGFR-3在bec的表达不仅可以有助于angiogenenic通过VEGF通路激活也可以诱发LEC表型,这表明它的表达可能暗示表型之间的过渡的血液和淋巴管。
转录因子 目标基因 与癌症协会 引用
PROX-1 基因参与蛋白水解作用,淋巴分化、细胞粘附和迁移 (我)Prox1强烈表达了人类卡波济氏肉瘤(KSHV-infected的肿瘤血管内皮细胞)。(*)
(2)高表达Prox1诱发淋巴重组,更具侵略性肿瘤增长,和当地的入侵。		 (176年,177年]
SOX18 Prox-1、VCAM-1 Claudin-5 (i) SOX18中起关键作用的初始步骤的肿瘤血管生成和随后的诱导肿瘤的生长。
(2)SOX18也被发现表达肿瘤neolymphatics,建议在调节肿瘤lymphangiogenesis其潜在的作用。		 (172年,178年,179年)(未发表的数据)
COUP-TFII (我)Nrp2 coreceptor VEGF-C
(2)抑制VEGFR-1 ECs的表达式		 (我)要素肿瘤导致neo-lymphangiogenesis自发乳腺癌小鼠模型
(2)控制胰岛肿瘤血管生成调节VEGF / VEGFR-2信号		 (11,180年]
FOXC2 整合素β3单元,Dll4, Hey2,趋化因子受体CXCR4 (我)FOXC2可能调节肿瘤血管生成的目标基因包括整合素β3、趋化因子受体CXCR4和Delta-like 4 (Dll4)。
(2)高FOXC2表达式(mRNA水平)集团先进的肿瘤发生率更高阶段,淋巴结转移、淋巴管食道癌患者的入侵。		 (181年,182年]
* KSHV:卡波济氏肉瘤相关疱疹病毒(淋巴的参与转录factors-NFATc1和Tbx1癌症转移没有近日报道)。
表3
肿瘤lymphangiogenic转录因子。

虽然没有直接证据到目前为止支持从bec分化转移的概念,它是合理的考虑,胚胎淋巴血管发展一再肿瘤中设置。进一步实验损耗的人口静脉内皮细胞或巨噬细胞在肿瘤模型将产生一个明确的答案的关键细胞分化机制。识别这些分化程序会导致更多的治疗选择目标关键在肿瘤发生分化途径触发lymphangiogenic开关。

5。淋巴血管作为一个潜在的治疗目标

5.1。抗血管新生疗法的局限性

虽然已经建立了在临床前和临床研究,抗血管新生疗法有antitumoral影响和生存利益,它最终还出现了,肿瘤细胞可以引起多种耐药机制,让他们适应一个新的环境。血管生成抑制剂(如VEGFR2-specific抗体和sunitinib-an口腔,小分子,多目标受体酪氨酸激酶抑制剂)针对VEGF通路已经被证明在小鼠模型中显示抗肿瘤效应的胰腺神经内分泌癌和胶质母细胞瘤,但与此同时诱导肿瘤恶化与自适应更大的恶性肿瘤“规避抵抗”(183年]。这种机制是紧随其后的是增加了侵犯及远处转移。值得注意的是,虽然两血管生成抑制剂诱导肝转移,舒尼替没有提高淋巴结转移(183年]。首选的解释是,舒尼替强有力地块不仅VEGFR-2和血小板源生长因子受体(pdgfr)还特定受体淋巴VEGFR-3 [184年,185年]。这个上下文可以阻止肿瘤的抑制VEGFR-3 lymphangiogenesis和淋巴结转移。这就提出了一个可能性,一种很有潜力的治疗策略可以解决血液和淋巴管抗肿瘤和antimetastasis效果最大化。进一步,胶质母细胞瘤患者参与抗血管新生疗法,包括VEGF ligand-trapping抗体和贝伐单抗(人性化单克隆抗体结合VEGF-A),显示proinvasive适应性反应,多灶复发的肿瘤发展过程中治疗(186年- - - - - -188年]。

关键的挑战是管理转移性疾病的原发肿瘤手术切除后或被反血管增生抑制代理。这就提出了一个问题:如何anti-lymphangiogenic疗法可能有助于阻止淋巴结和远处器官转移。因此,抗血管新生药物的使用可能被认为与anti-lymphangiogenic治疗方法,目的是改善当前的治疗。

5.2。针对VEGF家族

一些独立的研究已经表明抑制肿瘤导致neo-lymphangiogenesis可以显著减少小鼠模型的转移性癌症的传播(83年,189年,190年](见[191年]审查)。最近,一些治疗策略,目标产物的淋巴管通过VEGFR-3 / VEGF-C VEGF-D轴已经开发,基于临床前动物模型(表4)或使用VEGFR酪氨酸激酶抑制剂在临床试验(表5)。重要的是要注意,VEGF-C / VEGFR-3信号不需要成人淋巴脉管系统的维护,长期抑制的VEGFR-3通路使用可溶性VEGFR-3诱饵受体不影响先前存在淋巴管在成人192年]。
药物 实验/癌症模型 效果 引用
siRNA VEGF-C 小鼠乳腺肿瘤模型(C166-siVEGFC) 减少肿瘤lymphangiogenesis、淋巴结转移和自发性肺转移 (193年]
人类单克隆抗体VC (anti-VEGF-C) 在体外亲和力的抗体进行了测试 (我)结合高特异性和亲和力完全成熟的人类VEGF-C形式处理
(2)抑制VEGF-C绑定VEGFR-2 VEGFR-3		 (194年]
VEGFR31-Ig 小鼠模型的高转移性人肝癌(HCCLM3) (我)同时绑定VEGF-A VEGF-C。
(2)块肿瘤血管生成和lymphangiogenesis,有效地抑制原发肿瘤生长,肺和淋巴结转移		 (195年]
VD1单克隆Ab (anti-VEGF-D) 免疫缺陷小鼠,293 ebna表达VEGF-D (mab提高VDH hVEGF-D(对手)) LN转移从61%减少到0% (98年]
单克隆Ab, VEGFR-3 成人淋巴管的再生 块淋巴血管再生的成年人 (196年]
VEGFR-3单克隆抗体 小鼠模型的mda - mb - 435 /人类乳腺癌与人类VEGF-C cDNA转染GFP 抑制肿瘤lymphangiogenesis限制转移扩散到淋巴结和远处器官 (197年]
可溶性VEGFR-3 (VEGFR-3-Ig) 高转移人类肺癌细胞(LNM35)稳定表达VEGFR-3-Ig或重组腺病毒表达VEGFR-3-Ig LNM35肿瘤小鼠注射 (我)抑制内部和瘤旁lymphangiogenesis
(2)转移LN是抑制
(3)转移到肺部发生在所有小鼠组		 (198年]
可溶性VEGFR-3 (VEGFR-3-Rg) 免疫活性的老鼠模型与高转移性癌细胞mt - 450诱导表达VEGFR-3可溶性 (我)peritumor淋巴管数量的减少
(2)抑制转移形成的区域LNs和肺部		 (199年]
可溶性VEGFR-3诱饵受体(sVEGFR3-Fc) 人类黑色素瘤的小鼠模型,人类前列腺注射重组腺相关病毒载体sVEGFR3-Fc (rAAV-sVEGFR3-Fc)治疗前肿瘤植入 (我)黑色素瘤:抑制LN转移,但不影响肺转移
(2)前列腺癌:抑制LN和肺转移
(3)抑制肿瘤相关lymphangiogenesis		 (192年]
可溶性VEGFR-3 前列腺癌小鼠模型(曲泽):原位植入皮下注射或手术 瘤内淋巴管的减少,但转移LN没有明显影响 (200年]
Ki23057 小鼠模型OCUM-2MLN胃癌原位接种引起的细胞 (我)Ki23057是一种酪氨酸激酶抑制剂,VEGFR-3块自身磷酸化
(2)显著降低淋巴入侵和lymphangiogenesis
(3)减少原位肿瘤和转移性LN的数量的大小		 (201年]
反neutropilin-2 乳腺腺癌小鼠模型(66 c14)和啮齿动物胶质母细胞瘤(C6) 减少肿瘤lymphangiogenesis,前哨淋巴结和远处器官转移 (189年]
塞来昔布(cox - 2抑制剂) 小鼠模型的人类肺adeocarcinoma转移 抑制lymphangiogenesis和淋巴结转移的VEGF-C差别通过对这些基因的表达。 (202年]
整合素的拮抗剂α4β1 路易斯肺癌小鼠模型和黑色素瘤B16转椅癌症 显著的抑制lymphangiogenesis和转移 (203年]
表4
临床前研究anti-lymphangiogenic对肿瘤转移的影响。
药物 临床试验 目标 引用
琥珀酸PTK787 / ZK 222584 (chloroanilino-pyridylmethyl酞嗪) III期结肠癌阶段I, II为晚期肝癌患者(结合静脉注射阿霉素) 目标VEGFR-3 2 1, PDGFR-beta(需要新的策略试验专门监控影响转移) (210年,211年]
cep - 7055 (N, N-dimethyl甘氨酸酯) 第一阶段为oral-administered治疗各种恶性肿瘤 目标VEGFR-3 2 1 (212年]
湾43 - 9006 (Bi-aryl尿素) 第三阶段为肾细胞癌
二期为多个肿瘤类型(例如,前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌…)		 目标VEGFR-3 2酪氨酸激酶,PDGFR-beta FGFR-1 (213年]
johnson & johnson - 26483327 第一阶段晚期实体肿瘤患者 多目标酪氨酸激酶抑制剂,抑制激酶(EGFR) 1、2、4;VEGFR-3 Src家庭(Lyn,菲英岛,是的) (214年]
su - 014813 第一阶段为推进实体肿瘤患者 口服多目标酪氨酸激酶抑制剂 (215年]
(从表中修改论文“关注lymphangiogenesis肿瘤转移”——癌症细胞,Achen et al ., 2005206年])。
表5
酪氨酸激酶抑制剂的临床试验在VEGF通路。

在临床前研究中,针对VEGF通路的治疗效果评估使用抗体中和淋巴生长因子/受体,或一种可溶性的VEGFR-3陷阱VEGF-C / D。中和的VEGF-D与特定的抗体或基因消融VEGF-D似乎抑制肿瘤转移的小鼠(One hundred.,204年,205年]。此外,anti-VEGF-R3-blocking抗体或VEGF-C / - d陷阱策略(可溶性VEGF-R3 Fc-domain融合蛋白的免疫球蛋白G)已经被证明可以减少淋巴结转移小鼠模型的60 - 70% (3,129年,157年,192年,197年,206年,207年](见[51]审查)。

此外,VEGF-C也已经被绑定到Nrp-2 coreceptor和在监管中发挥作用小淋巴管和毛管改造29日,208年]。抗体对Nrp-2 coreceptor块VEGF-C绑定可以减少肿瘤lymphangiogenesis和转移区域淋巴结和远处器官(189年]。针对Nrp-2因此被认为是一个潜在的方法来阻止肿瘤扩散通过抑制neo-lymphangiogenesis。

另一个间接的方法是目标路径控制VEGF-C / - d蛋白水解作用。蛋白质水解提高VEGF-C的亲和力和- d VEGFR-2和VEGFR-3,可进一步增加的诱导生长因子在肿瘤血管生成和lymphangiogenesis [94年,108年]。最近,一种新型enediynyl肽抑制剂开发阻止furin-mediated处理pro-VEGF-C成熟VEGF-C [209年];使用动物模型需要进行进一步的研究来阐明的在活的有机体内这种抑制效应和机制。

迄今为止,几个vegf受体酪氨酸-抑制剂已进入第一阶段,第二,或第三为癌症治疗的临床试验,包括湾43 - 9006,cep - 7055, PTK787 / ZK 222584, johnson & johnson - 26483327和su - 014813(表5)。这些vegf受体酪氨酸-抑制剂耐受良好,显示低毒性和积极成果,如反应率的增加,无进展生存,和整体生存,并已观察到先进的结直肠,肾细胞、乳腺癌和非小细胞肺癌。这个反应是观察vegf受体酪氨酸-抑制剂治疗时单独使用或结合化疗216年]。虽然这些多个vegf受体酪氨酸-抑制剂也影响肿瘤通过VEGFR-3 lymphangiogenesis途径,大多数临床研究都聚焦于反血管增生和抗肿瘤增长效应,和只有少数报告描述antilymphangiogenic效应或anti-metastatic结果。需要更多的临床评估这些肿瘤淋巴方面开发更有效的治疗方法对肿瘤的生长和转移。

5.3。新目标Anti-Lymphangiogenesis

在过去的二十年里,许多关键因素已经被确认为肿瘤lymphangiogenesis(表的重要监管机构2和3),但主要集中在anti-lymphangiogenic治疗目标通过VEGF-C和- d,和他们的膜受体VEGF-R3 coreceptor (Nrp-2) [157年,206年,217年]。阻塞只有一个途径与VEGF / VEGFR轴可能并不总是有效的预防癌症转移。例如,缺乏效果强/ ZK(广谱抑制VEGF信号)在肿瘤lymphangiogenesis和淋巴转移胰腺的小鼠模型β细胞癌overexpressing VEGF-C或VEGF-D揭示了其他途径的参与218年]。Adenoviral交付可溶性VEGFR-3也没有抑制肿瘤lymphangiogenesis在这些老鼠。这个结果表明VEGF-C / D表达水平可能是药物的关键影响,可能会有其他重要途径参与肿瘤lymphangiogenesis。

各种内源性血管生成抑制剂已确定到目前为止包括matrix-derived集团(如胶原蛋白片段,血管内皮抑制素、tumstatin…),和non-matrix-derived集团(血管生成抑制素如干扰素、…)(219年];然而,很少有人知道lymphangiogenesis内源性抑制剂。使用鼠标lymphangiogenesis角膜模型引起的因素包括VEGF-A FGF-2,和PDGF-BB Vasohibin1已被证明有广谱anti-lymphangiogenic活动(220年]。Vasohibin1似乎也抑制肿瘤lymphangiogenesis和区域淋巴结转移在人类肺癌的小鼠模型220年]。需要确定新的内生lymphangiogenic抑制剂扩大抗癌转移治疗治疗选项。

明显,当前的知识的转录控制病理lymphangiogenesis被忽视,限制潜在的新的治疗目标的范围。最近的研究揭示了转录因子的作用在控制neolymphatic在肿瘤发生过程中形成。例如,COUP-TFII可以发挥重要作用在肿瘤lymphangiogenesis小鼠模型(11]。此外,SOX18,早期转录因子调节血管生成(221年,222年)和lymphangiogenesis胚胎(10),还发现了发挥重要作用在肿瘤血管生成的初始步骤和随后的诱导的肿瘤的生长。Sox18突变小鼠显示大大减少肿瘤直径比野生型(172年]。SOX18的reexpression肿瘤neo-lymphatics(未发表的数据)表明可能有额外的角色SOX18 lymphangiogenesis在控制肿瘤。考虑到FOXC2发挥了至关重要的作用在胚胎血液和淋巴管开发(17,223年),也有证据的参与转录因子在肿瘤生长和血管生成。例如,在积极的官腔乳腺癌,FOXC2也是高度表达,有助于癌症入侵和转移(224年]。人类和小鼠表达FOXC2 tumoral内皮,和Foxc2 + /−杂合的突变小鼠显示了肿瘤生长由于neoangiogenic活动减少225年]。越来越多的证据支持一个关键的转录因子的作用作为肿瘤导致的调节器lymphangiogenesis提供了新的可能途径的设计新颖的治疗策略。工程的新方法目标转录因子药物因此代表了一个重要的一步进一步补充治疗抑制VEGF-VEGF-R轴。

最近的研究扩大了我们的知识分子途径调节肿瘤淋巴管形成和淋巴扩散。这些不仅包括淋巴组织的生长因子(表2),而且几个转录监管机构(表3)。在考虑治疗应用,针对转录因子可能遇到的困难,因为药物需要交付给核能够阻止转录因子的目标。然而,进一步的临床前研究针对生长因子和转录因子与高效的交付系统可能抑制肿瘤lymphangiogenesis因此转移。此外,进一步的研究在其他组的转录因子的作用,控制肿瘤血管生成和肿瘤lymphangiogenesis将产生新的治疗选择抑制实体瘤的转移。

6。摘要和结论

在临床前研究中使用动物模型,不同的方法研究了主要针对pro-lymphangiogenic VEGF信号相关轴,包括中和使用单克隆抗体、可溶性受体,化学抑制剂,和成分。下一个挑战是建立解决转移转化的研究通过更综合的方法抑制多个通路(相关淋巴管生长因子和转录因子)调节肿瘤lymphangiogenesis。anti-lymphangiogenic方法可以一起抗血管新生疗法和常规化疗,导致一个更有效的方法来防止癌症的复发(171年]。最近,在胃癌的小鼠模型,用抗血管新生治疗的结合剂(贝伐单抗)和igf - 1的基因封锁(显性负IGF-1R)有效地减少肿瘤的生长和重要的是导致43%的完整回归通过抑制肿瘤血管生成和lymphangiogenesis [114年]。对于人类来说,治疗的好处将舒尼替(一种抗血管生成剂)与多西他赛(anti-mitotic化疗)一直在评估阶段1/2前列腺癌患者的临床试验。这种组合是适度容忍和无进展生存(会增加承诺226年]。

根据最近的临床前研究,光能消融的在途的转移性癌细胞也可以应用于有效地防止癌症的复发转移(图4)。这种方法依赖于脂质体,以确保特定交付verteporfin淋巴,一种药物,可以由一个689纳米激光激活。光活性的细胞毒性活动verteporfin因此局限于淋巴管和船内的癌细胞。临床前研究在小鼠模型表明,复发转移是减少到37.5%未经处理的动物相比,激光治疗后(227年]。


图4
171年 171年 示意图为潜在的临床策略转移性疾病的治疗。(A)肿瘤恶化可以根据几个预后评估指标包括肿瘤lymphangiogenesis sentinal LNs的地位。这些步骤将指导治疗决定采用anti-lymphangiogenic策略如果肿瘤似乎lymphangiogenesis-dependent和/或淋巴结转移。(B)抗血管、anti-lymphangiogenesis和化疗可以应用于手术前减少肿瘤的生长和转移限制。先进的疾病或nonresectable肿瘤,手术不会有(]。(C)光动力疗法(PDT)也可以执行在切除原发肿瘤之前,根除在途的肿瘤细胞,防止肿瘤复发。Anti-lymphangiogenic、反血管增生和化疗也可以应用后,为了防止肿瘤再生和转移。(D)癌症复发可以通过检查哨点监测LN地位,lymphangiogenic和血管生成生长因子水平。PDT,光动力治疗;LN,淋巴结;LVD、淋巴管密度;女朋友,生长因子(改编自])。

推进anti-lymphangiogenic疗法的前景,下一步将开始试验癌症lymphangiogenesis已经明确确定的风险因素。此外,还有几个问题需要澄清与anti-lymphangiogenic治疗阻止转移的效率。首先,抑制lymphangiogenesis似乎并没有影响到现有船只(196年),这仍然是潜在的癌症细胞传播路线。其次,有一些副作用的针对肿瘤相关淋巴管(228年]。抑制lymphangiogenesis可能干扰生理过程如伤口愈合和组织再生(173年]。最后,淋巴水肿是乳腺癌患者手术后的并发症在20% -30%把tumor-metastasized淋巴结(229年,230年]。因此,临床前研究使用动物模型已经完成了一个试图恢复淋巴管函数在二级淋巴水肿,包括VEGF-C VEGF-D基因转移使用腺病毒或裸质粒和重组VEGF-C蛋白(3,231年]。

总之,胚胎淋巴管的研究揭示了发展关键因素发挥核心作用在控制肿瘤导致lymphangiogenesis。然而只有VEGF / VEGF-R轴已经彻底调查和利用,以限制肿瘤的生长和转移,到目前为止的结果病人生存是有限的。因此,重要的是要继续努力校正因子和分子机制,为了充分理解如何监管和肿瘤neo-lymphangiogenesis参与肿瘤转移。这些发现将导致潜在的新分子的识别目标和设计新型治疗转移性疾病的途径。此外,进一步的临床前研究专注于交付系统,副作用,药物的耐药性,并结合抗血管生成和anti-lymphangiogenic疗法可能最终提高目前的治疗的疗效。

缩写

和: 检验
BEC: 血管内皮细胞
BMDCs: 骨骨髓来源的细胞
战乱国家: 癌症相关成纤维细胞
简历: 红衣主教静脉
dpc: 天发布coitum
ECs: 内皮细胞
LEC: 淋巴管内皮细胞
LN: 淋巴结
LS: 淋巴囊
msc: 间充质干细胞
tam: 肿瘤相关巨噬细胞
VEGF: 血管内皮细胞生长因子
VEGFR: 血管内皮细胞生长因子受体。

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