肿瘤血管生成2012
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评论文章| Tsutomu KumeFoxC2转录因子在肿瘤血管生成的作用
文摘
有了更多了解潜在的肿瘤血管生成的机制,和治疗目标血管内皮生长因子(VEGF)限制肿瘤血管生成和随后的疾病进展最近被批准。然而,转录调节病理性血管生成的机制在很大程度上仍未知。成员FoxC2 Forkhead框(福克斯)转录因子家族,在开发过程中对血管的形成至关重要,最近的研究表明,FoxC2在内皮表达人类和老鼠的肿瘤。在黑色素瘤B16转椅老鼠模型中,缺Foxc2减少肿瘤的生长和新生血管形成和增加在mural-cell覆盖率与损伤有关,在肿瘤血管内皮细胞凋亡。FoxC2也表达的肿瘤细胞在人类乳腺癌、结肠、食道癌和参与epithelial-mesenchymal过渡(EMT),一个关键过程,导致恶性肿瘤的浸润和转移。总的来说,这些观察结果表明,FoxC2对肿瘤血管生成和疾病进展至关重要,FoxC2可能是一个可行的癌症治疗的目标。
1。介绍
肿瘤血管生成是肿瘤发展的关键因素和发展<一个href="#B1">1一个>因为肿瘤血管供应氧气和营养物质到肿瘤组织,促进癌细胞的浸润和转移。肿瘤血管通常是混乱和过度支<一个href="#B2">2一个>- - - - - -<一个href="#B4">4一个>),肿瘤血管的形成涉及复杂的肿瘤细胞之间的相互作用及其微环境由很多肿瘤细胞和其他细胞分泌的血管生成因子在肿瘤微环境。proangiogenic的机制因素,如血管内皮生长因子(VEGF)促进肿瘤血管生成已深入研究[<一个href="#B2">2一个>- - - - - -<一个href="#B4">4一个>];然而,转录因子,参与这一过程仍不完全清楚。FoxC2转录因子是一个刚被公认的肿瘤血管生成和转移,监管机构,本文总结了目前知道FoxC2在癌症的作用。
2。Forkhead转录因子在癌症
狐狸(Forkhead框)转录因子组成一个大家庭的蛋白质具有类似dna结合域的进化从酵母到人类(<一个href="#B5">5一个>- - - - - -<一个href="#B7">7一个>];其他功能区域的福克斯蛋白质,如transactivation和transrepression域,在很大程度上是不同的。福克斯的共识,seven-nucleotide核心序列受单体的蛋白质是5′- (G / A) (T / C) (A / C) AA (C / T) A - 3′(<一个href="#B8">8一个>,<一个href="#B9">9一个>),和福克斯蛋白分布在19个亚科(FoxA绝大部分)基于dna结合域的相似之处。大写字母是用来指定人类福克斯基因(如FoxC2),第一个字母是大写的老鼠的基因(例如,FoxC2),第一个字母大写,子类的脊索动物(如FoxC2)。
福克斯蛋白质有许多胚胎发育的重要作用,和福克斯基因的突变或失调往往是与疾病有关,包括癌症(<一个href="#B10">10一个>]。FoxM1表达在神经胶质瘤和胰腺癌细胞,促进血管生成调节VEGF表达(<一个href="#B11">11一个>,<一个href="#B12">12一个>),FoxO1/3/4作为肿瘤抑制前列腺癌和白血病(<一个href="#B13">13一个>,<一个href="#B14">14一个>),最近的证据表明,FoxC2在肿瘤发展的关键因素和疾病进展。因此,的说明<我>福克斯我>基因的功能可能会确定治疗癌症的新策略。
3所示。FoxC2在血管发展和血管生成
小鼠FoxC2高度在血内皮细胞在胚胎发育中表达的<一个href="#B15">16一个>- - - - - -<一个href="#B18">19一个>]。FoxC2有助于动脉早期胚胎发育过程中细胞规范Notch信号通路的下游调节器(<一个href="#B17">18一个>,<一个href="#B19">20.一个>- - - - - -<一个href="#B21">22一个>],FoxC2参与血管生成(<一个href="#B22">23一个>,<一个href="#B23">24一个>)通过其下游的活动目标CXC-chemokine受体4 (CXCR4)和整合素 表观遗传变异的重要性在血管生成的规定,包括angiogenesis-associated基因的甲基化和组蛋白乙酰化作用,越来越明显(<一个href="#B28">29日一个>];例如,组蛋白脱乙酰酶(HDAC) SIRT1诱发内皮细胞的萌芽和分支脱去乙酰基Foxo1 [<一个href="#B29">30.一个>]。SIRT1也调节内皮细胞的血管生成活性脱去乙酰基Notch1胞内域研究所(<一个href="#B30">31日一个>),包含镍镉和切口转录激活复杂生理和功能与FoxC2 [<一个href="#B19">20.一个>]。总的来说,这些观察结果表明,FoxC2可能参与SIRT1-mediated转录控制血管生成。
FoxC2在淋巴内皮细胞也表达了在开发过程中(<一个href="#B31">32一个>,<一个href="#B32">33一个>],突变在人类FoxC2负责常染色体显性遗传综合征水肿产生,它的特点是妨碍淋巴引流的四肢和一组额外的睫毛的生长(<一个href="#B33">34一个>,<一个href="#B34">35一个>]。先天性淋巴管也观察到在FoxC2突变小鼠:杂合的FoxC2突变体显示淋巴血管的增生(<一个href="#B35">36一个>),纯合子FoxC2突变体缺陷淋巴阀门和淋巴血管外膜细胞招聘异常(<一个href="#B32">33一个>]。的贡献FoxC2 lymphangiogenesis在病理条件下,如癌症仍然是未知的。
FoxC2表达式已经检测到肿瘤内皮细胞的人类和小鼠黑素瘤,这表明FoxC2在肿瘤血管生成的作用(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2012/204593/tab1/" target="_blank">1一个>)[<一个href="#B36">15一个>]。纯合子突变FoxC2导致围产期杀伤力,所以FoxC2在证实了黑色素瘤皮下注射细胞植入小鼠黑色素瘤B16转椅在野生型和杂合的FoxC2突变小鼠(FoxC2 + / -)。肿瘤生长和血管生成是非常低的FoxC2 + / -突变体(图<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2012/204593/fig1/" target="_blank">1一个>)[<一个href="#B36">15一个>),证实FoxC2在肿瘤血管生成有重要作用。基质金属蛋白酶(MMP) - 2表达也减少了从FoxC2 + / -小鼠B16转椅肿瘤<一个href="#B36">15一个>),这是一致的证据表明,MMP2对肿瘤生长和血管生成(很重要<一个href="#B37">37一个>,<一个href="#B38">38一个>]。淋巴内皮标志物的表达Prox1和Lyve1持平<一个href="#B36">15一个>),尽管有证据表明FoxC2在淋巴内皮细胞表达。
4所示。FoxC2在肿瘤血管生成
肿瘤类型
数量
FoxC2表达式
预后
黑色素瘤(<一个href="#B36">15一个>]
血管内皮细胞
不评价
乳腺癌、结肠癌(<一个href="#B36">15一个>]
腺癌
不评价
食管(<一个href="#B56">39一个>]
70年
癌症细胞的细胞质
5年生存:70% FoxC2(低);FoxC2 30%(高)
乳房(<一个href="#B58">40一个>]
18
高度积极的官腔肿瘤
不评价
乳房(<一个href="#B62">41一个>]
细胞
不评价
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