表观遗传效应和香烟引起的肿瘤发生的分子机制:概述

文摘

吸烟是致癌的主要原因之一。直接吸烟引起的基因毒性导致启动致癌作用。Nongenotoxic(表观遗传)香烟烟雾的影响也作为调节器改变细胞功能。这两个效应是肿瘤促进和发展的机制。虽然没有缺乏一般评论基因毒性和致癌潜力吸烟的肺部致癌作用,更新回顾香烟的表观遗传效应和分子机制和致癌作用,不限于肺,是缺乏的。我们提供一个全面审查最近的调查在香烟烟雾,特别注意尼古丁,亚硝胺和多环芳烃。当前的理解他们的分子机制包括(1)受体,(2)细胞周期调控,(3)信号通路,(4)细胞凋亡介质,血管新生因子(5),(6)入侵和转移介质。综述强调了复杂的生物反应香烟组件和肿瘤发生的关系。

1。介绍

众所周知,90 - 95%的癌症是由于或与环境因素和生活方式密切相关。这包括饮食(30 - 35%),吸烟(25 - 30%),和饮酒(4 - 6%)1]。吸烟是一个重要的风险因素心脏病、慢性阻塞性肺疾病、中风和急性呼吸道疾病。除了所有这些非癌疾病,也是高度与人类癌症的发展。国际癌症研究机构(IARC)认为吸烟是导致多器官的癌症网站比任何其他人类致癌物。这些包括癌症的肺、口腔、喉,鼻腔,食道、胃、胰腺、肝、肾、膀胱、子宫宫颈,和骨髓(2]。有5000多个化合物确定62年烟草和这些研究评价了“足够的致癌性的证据”显示在动物或人类2,3]。主要的致癌物质包括,但不限于,放射性钋,亚硝胺等4 - (methylnitrosaminao) 1 - (3-pyridyl) 1-butanone (NNK),多环芳烃(多环芳烃)(例如,苯并[a]芘(BaP)),和苯4]。罚款回顾在这方面提出了2006年由赫克特(5]。

致癌过程是复杂的。多步过程的遗传和分子缺陷发生在癌症的表现(6]。传统上,有致癌作用的三个基本阶段:起始,推广和发展7]。致癌过程通常伴随着中央基因组的结构和功能变化信息编码DNA导致各种癌基因激活和肿瘤抑制基因失活(8]。此外,多个信号通路也会放松管制的癌症发展的过程中。肿瘤生长也需要分子变化,影响肿瘤细胞本身或改变肿瘤细胞之间的相互作用及其周围的基质环境或免疫系统。这些事件可能最终导致肿瘤生长,入侵和转移。

香烟烟雾组件已报告通过几种机制促进肿瘤发生有关的所有三个阶段致癌作用[5]。基因毒性药物香烟引起DNA损伤通过几种机制包括基因点突变,删除,插入,再组合,重组和染色体畸变。多环芳烃和亚硝胺是两个最丰富的基因毒性成分在香烟烟雾。除了基因毒性效应、nongenotoxic香烟烟雾的影响也非常重要。这些影响也可以作为调节器改变细胞功能,包括细胞增殖和细胞死亡。虽然已知基因毒性致癌物的协同效应发生,不会相互作用(表观遗传学)因素和基因毒性药物也可能表现为协同作用增加致癌的风险(9]。基因毒性导致致癌作用近年来已广泛地查阅[9- - - - - -11]。在这个目前的审查,除了简要概述的基因毒性的影响香烟的组件,我们将提供一个更广泛的审查不会致癌机制由香烟烟雾或其组件。

2。三种稀土的步骤受吸烟的影响

步骤1(致癌作用的起始)
致癌作用可能是由于化学或生物的侮辱通过多步过程,包括正常细胞基因组变化(癌症发展的启动)。这种变化最终也可能导致癌症促进和发展12]。一些吸烟的组件可以在DNA直接作用,但许多需要酶转换成为致癌(之前10,11]。大多数这样的“转换”涉及通过细胞色素代谢变化p450年代(P450年代)等P450年代1 a2, 2是a13, 2 e1, 3 a4形成亲电的实体,可以绑定到DNA形成DNA加合物。这种加合物的形成通常是腺嘌呤和鸟嘌呤网站的DNA和导致这些观察到的突变等喀斯特癌基因在肺癌或的TP53基因在不同的香烟烟雾诱发癌症(13,14]。这些突变代表所谓的起始阶段致癌作用[15]。
(4)- Methylnitrosamino 1 - (3-pyridyl) 1-butanone (NNK)和烟草特异性亚硝胺原-nitrosonornicotine(某某)是最有效的烟草产品和香烟。这些化合物是由烟草生物碱在固化过程中像尼古丁的烟草和烟草致癌物质是很重要的,它可以影响不同组织根据具体亚硝胺或其代谢物(5,10]。亚硝胺是一种有效的肺部致癌物质但也能导致肝脏和鼻癌。某某已被证明是致癌的食道,鼻腔和呼吸道实验动物(16]。人类代谢物源自亚硝胺和亚硝胺的代谢物也可以确定在吸烟者的尿液17]。
苯并[a]芘(BaP),多环芳烃,被归为一组1对人类致癌物质[3]。它已被证明有很强的协会和tumor-induction势在肺、气管、乳腺(5]。BaP的致癌能力已被证明是相关代谢物形成DNA加合物与特定站点的热点突变p53肿瘤抑制基因。加合物的形成和肿瘤等的正相关性的确发现在吸烟者的肺癌组织(18]。
这些发现表明,DNA突变是肿瘤和增加nontumor轴承组织的吸烟者。然而,必须指出,吸烟引起的DNA加合物的形成仍不能完全代表所有吸烟者癌症发展的风险因素(19]。例如,虽然有吸烟者胰腺癌发病率高于非吸烟者(20.]。NNK代谢物在人类胰腺癌组织的分析表明吸烟者和非吸烟者之间无显著差异(21]。因此,很明显,NNK-induced DNA加合物本身并不是单独负责吸烟者的胰腺癌。然而,亚硝胺及其代谢物,NNAL (4 - (methylnitrosamino) 1 - (3-pyridyl) 1-butanol),是唯一已知环境致癌物诱导胰腺癌动物模型(22]。因此,亚硝胺的贡献在吸烟者胰腺癌仍不容忽视。此外,建议,除了DNA损伤,DNA之间协同交互反应性和表观遗传操作,如增加细胞增殖诱导亚硝胺或其他化学物质在香烟烟雾可能实际这样的病人(癌症发展所需23,24]。有迹象表明香烟致癌物或cocarcinogen,如尼古丁,也可能发挥直接作用来提高癌症促进和发展在人类癌症发展(25]。这样的基因毒性肿瘤起始和致癌机制由香烟烟雾组件覆盖和几位优秀的评论中讨论5,10,11,26- - - - - -28]。鼓励读者参考。本文的其余部分,我们将会提供更多的信息不会(表观遗传学)机制通过吸烟癌症促进和发展。

步骤2(癌症促销)
癌症的信号通路促销的特点是放松管制控制细胞增殖,细胞凋亡,等等,29日]。相信尽管有各种各样的基因通路可能导致癌症或癌症发展的行为,某些功能或标志通常由所有肿瘤的共享机制。在以下的讨论中,我们将描述每个机制与范例。

2.1。香烟在自足的生长信号的影响

正常细胞需要促有丝分裂的生长信号诱导增殖。这些信号被传输到细胞受体结合的不同的信号分子。在癌症细胞,生长信号转导到细胞的受体在肿瘤发生是放松管制的目标。受体过度允许癌细胞成为一个极度反应器低水平的增长因素,通常不足以引发正常细胞的增殖(29日]。尼古丁,香烟的一个主要组成部分,被认为是一种化学物质在吸烟者致癌作用中起着重要作用[30.]。尼古丁像那些发挥他们的生长因子生物功能主要通过烟碱乙酰胆碱受体(乙酰胆31日),β-adrenoceptors (β基于“增大化现实”技术)[32]或表皮生长因子受体(EGFR) [33]。这些受体的功能特异性和表达水平,尼古丁受体敏感性可以修改。显然,改变受体表达或敏感性发挥重要作用在香烟烟雾诱发致癌作用[34- - - - - -36]。

李等人报道,最近的研究α9乙酰表达在人类乳腺肿瘤是高架在晚期乳腺癌和扮演重要的角色在人类乳腺癌致癌作用[37]。尼古丁可以调解α9乙酰信号和移植细胞周期素D3表达在乳腺癌细胞和乳腺癌组织(38]。此外,还发现激活的表达式α9乙酰通过尼古丁是一种蛋白激酶信号(39和激活的α9乙酰信号会提高粘附分子的磷酸化状态在肿瘤转移过程中发挥作用(40]。间皮瘤细胞增殖也发现增强了尼古丁(41]。此增强功能已被证明是通过α7乙酰激活ERK1/2级联以及诱导NF -κB和糟糕的磷酸化。所有这些事件最终导致细胞凋亡的抑制作用41),增加癌症的风险。这些研究结果进一步支持和田et al。42谁发现尼古丁通过促进细胞增殖α7乙酰p44 / p42-MAPK激活介导的。此外,在我们的研究中,我们还报道,尼古丁通过ERK1/2诱导人膀胱癌细胞增殖和Stat3信号的下游α7乙酰胆β-adrenoceptors (β基于“增大化现实”技术)[43]。总之,这些研究表明,尼古丁,香烟的重要组成成分,促进细胞增殖,在致癌作用中起着至关重要的作用。

除了尼古丁,亚硝胺,亚硝胺和某某等,也通过乙酰诱导癌细胞的增长。绑定乙酰尤其是亚硝胺致癌α7乙酰胆,而NNN是主要的生物影响调制α4 /β2乙酰[8,44- - - - - -46]。已经证明,尼古丁或NNK肺癌细胞增殖刺激通过α7乙酰PKC激活,RAF1, AKT, ERK1/2,和转录因子,如,安全系数,MYC [47- - - - - -49]。问题已经提出了有关特定乙酰亚基可能调节通过尼古丁或NNK组织特定的或相关的。例如,尼古丁或NNK,α7乙酰胆是主要的乙酰亚基介导肿瘤发生在肺部引起肺鳞状细胞癌和间皮瘤(36]。另一方面,α9乙酰胆更与乳腺癌相关的(37]。因此,肿瘤细胞表达的特定类型的乙酰可能被视为有用分子潜在的临床治疗目标50]。然而,大多数的乙酰胆在癌细胞仍没有功能上的特点。未来的研究将需要理解不同乙酰亚型在癌症细胞的功能和下游信号通路与肿瘤发生有关。

除了乙酰胆,大量的研究表明,尼古丁和亚硝胺也可能通过激活受体发挥其生物活性等β-adrenoceptors (β基于“增大化现实”技术)、表皮生长因子受体或胰岛素样生长因子受体(IGFR)或由乙酰transactivation信号。它已被证明β基于“增大化现实”技术的游戏激活促进各种腺癌的生长。例如,NNK可以刺激HT-29细胞增殖βar其次是细胞周期蛋白AMP高程和cox - 2表达(51]。一致,NNK刺激肺腺癌的生长在体外和在活的有机体内通过花生四烯酸的释放,通过cox - 2和5-lipoxygenase (5-LOX)通路,主要是受β基于“增大化现实”技术(52]。在另一项研究由舒乐问和Cekanova NNK就是刺激β2-AR受体途径(包括PKA、营地,分子)和transactivate EGFR通路(如Raf-1 / ERK1/2信号)在肺癌的发展53]。它也被报道,对手β基于“增大化现实”技术的发展可以抑制NNK-induced肺腺癌(52]。这样的对手也发现有效地降低尼古丁的刺激效应,PKC ERK1/2激活,cox - 2表达,和胃癌细胞增殖54]。海拔由尼古丁通过去甲肾上腺素α7乙酰上调导致显著增强生长和血管生成在胃癌和结肠癌(也得到了证实55]。各种调查也表明增加神经递质导致β基于“增大化现实”技术的激活,transactivation表皮生长因子受体、表皮生长因子的释放(32,54,56]。因此,乙酰和神经递质之间的相互关系是明显的。的确,我们最近的调查提供了令人信服的证据表明,慢性尼古丁暴露诱导释放去甲肾上腺素通过α4 /β2乙酰激活紧随其后β基于“增大化现实”技术transactivation。我们的研究进一步证明了阻塞βar与拮抗剂逆转nicotine-induced细胞增殖和药物抗性57]。

Al-Wadei等人首次报道,尼古丁会导致与吸烟有关的胰腺导管腺癌的发展(PDAC)水平升高的压力神经递质(肾上腺素和去甲肾上腺素)和感应的营地,pCREB pERK1/2和抑制γ酸氨基丁酸(GABA) [58]。GABA报道具有肿瘤抑制功能抑制β基于“增大化现实”技术的刺激PDAC生长和迁移在体外(59]。然而,尽管GABA在PDACs镇压,去甲肾上腺素,PKA, p-CREB, pERK1/2在这些组织中。减少亚硝胺的GABA在肺腺癌(60]。这些作者认为尼古丁和亚硝胺的发展可能导致吸烟者的PDAC抑制GABA的感应压力的神经递质(61年]。舒乐问等人进一步提出,尼古丁通过激活诱导应力的释放神经递质α7乙酰和抑制通过抑制GABA的释放α4 /β2乙酰[61年]。现在认为,压力通过乙酰神经递质释放激活smoking-associated肿瘤发生中起着重要的作用[62年]。然而,精确的监管机制和神经递质释放的尼古丁和亚硝胺的功能仍不确定。鼓励未来的研究在这个领域。

它也表明,亚硝胺能促进β-AR-mediated transactivation EGFR的后跟ERK1/2磷酸化导致胰腺癌细胞增殖增加(63年]。亚硝胺也报道诱导内源性IGFR有关肺肿瘤的发展(64年]。黄等人还表示,血栓素A2 (TxA2)受体的激活和合成TxA2 NNK-promoted肺癌细胞增殖中扮演关键的角色。TxA2激活转录因子分子通过ERK和PI3K / AKT途径,这也可能导致PCNA bcl - 2表达和细胞增殖65年]。这些研究提供有价值的信息的机制参与增殖信号刺激通过激活乙酰尼古丁和亚硝胺,β基于“增大化现实”技术和其他生长因子受体在癌细胞。引发这种受体由香烟烟雾将进一步导致细胞增殖迅速,细胞迁移,入侵和转移。简而言之,这些调查在乙酰胆,乙酰transactivated代表关键作用与其他受体在调节多种细胞级联一般细胞功能和致癌作用。

尼古丁也是影响信号传感器和催化剂的转录3(统计3)这是一个重要的信号传感器调节信号由许多细胞因子,生长因子,癌基因蛋白(66年]。发现我们自己的实验室表明尼古丁诱发膀胱癌细胞增殖α7乙酰胆α4β2乙酰胆,βar随后激活ERK1/2和统计3 (43]。Stat3信号进一步加强NF -κ激活,细胞周期蛋白D1超表达,细胞周期进展(43]。此外,我们还透露,刺激延长了尼古丁调节α4 /β2乙酰胆β基于“增大化现实”技术的跟踪与统计3的激活导致显著增加药物抗性在膀胱癌细胞(57]。

近年来,nongenotoxic多环芳烃的行动,已经得到了越来越多的关注。多环芳烃的生物效应主要是通过芳基hydrocarbone受体介导(AhR)。通过AhR,多环芳烃可以触发ERK1/2活化和信号在肝干细胞的“上皮细胞(67年,68年]。其他的多环芳烃,如奔驰(a)蒽(BaA),也被发现增加DNA合成,促进血清剥夺G1-S进展MCF-7细胞(69年]。软面包卷已被证明在过量啮齿动物肿瘤的发病率增加,这表明它也可能影响ER-mediated信号(70年]。多环芳烃可以有动作模仿雌激素。有些研究人员认为,雌激素的多环芳烃可能负责诱导细胞增殖。BaP和BaA已报告作为雌激素刺激和启动ER-mediated转录和细胞周期进展,加强ERα磷酸化(70年]。另一方面,也有迹象表明MCF-7 estradiol-dependent细胞生长的细胞可以抑制BaP和BaA [71年,72年]。因此,多环芳烃在estrogen-dependent细胞增殖的行为仍然是有争议的。还需要进一步的研究来阐明在致癌性多环芳烃的角色。

2.2。香烟烟雾对抗生长信号的影响

在正常组织中,抗生长信号维持细胞静止和组织内稳态运行。抗生长信号可以阻止扩散通过迫使细胞周期进展到静止(G0)状态。细胞周期从G1过渡到S期细胞周期是监管的关键一步,主要受CDK4/6-cyclin D和E CDK2-cyclin复合物。这些复合物诱导Rb磷酸化和解放e2f允许细胞增殖发生(73年]。Rb通路中断会因此使细胞对抗生长因子(29日]。尼古丁报道诱导结合Raf-1 Rb与细胞周期蛋白和CDKs激活和失活的Rb (74年]。通过乙酰和激活βar,尼古丁和亚硝胺具有促有丝分裂的特性通过诱导细胞周期蛋白D1过度导致G1 / S过渡和增加细胞周期进展(49,75年,76年]。亚硝胺也可以刺激正常的人类通过NF -肺上皮细胞增殖κB和细胞周期蛋白D1 upregulation ERK1/2-dependent通路(75年]。在我们的实验室,我们也证明了nicotine-induced细胞周期蛋白D1超表达是通过Stat3监管,ERK1/2, NF -κB-dependent通路在膀胱癌细胞(43]。

其他研究也表明,PI3K / AKT-dependent细胞增殖也增强应对亚硝胺(49]。PI3K / AKT通路在肿瘤细胞是至关重要的,因为它影响肿瘤发生、肿瘤的生长,治疗抵抗(77年]。PI3K / AKT激活记录在NNK-treated / J小鼠和人类从吸烟者肺癌48]。NNK-induced细胞中也扮演了一个角色转换、扩散和转移(48]。有人建议,AKT和NF -κB可能作为关键目标尼古丁或NNK刺激发展的肺癌49]。西等人也报告说,BEAS2B细胞治疗NNK八周时间内通过激活细胞增殖增加PI3K / AKT通路(48]。然而,PI3K / AKT激活并不总是发生在所有癌症细胞引起的尼古丁。我们之前的研究表明,尼古丁诱导膀胱癌细胞增殖通过Stat3和ERK1/2信号而不是通过AKT通路(43]。所有这些调查表明,尼古丁或NNK可以激活ERK1/2, Stat3,或者一种蛋白激酶信号中断抗生长信号导致增强细胞周期进展和癌症晋升。重要的是要记住,吸烟组件除了尼古丁或亚硝胺也阻碍了抗生长机制提高癌症发展和推广。这样的研究领域在未来也值得关注。

2.3。凋亡香烟烟雾的影响

细胞凋亡起着重要的作用在控制正常发育,体内平衡和免疫防御通过消除冗余的或异常的细胞生物(78年]。故障消除在细胞(细胞凋亡的减少)可能会导致不良的细胞生存和不受控制的细胞生长。抗细胞凋亡通常被认为在肿瘤癌细胞往往失去proapoptotic潜力,因为基因突变。最重要的基因突变包括肿瘤抑制基因等p53。尼古丁会抑制肿瘤坏死因子(TNF),诱导细胞凋亡,紫外线(UV),辐射,或化疗药物如顺铂、长春花碱、紫杉醇、阿霉素(79年]。这个凋亡作用已被证明是通过PI3K / AKT、英国皇家空军/ MEKK / ERK1/2, NF -κB, bcl - 2、Bax、坏或生存23,80年- - - - - -82年]。西等人证明了抑制细胞凋亡、促进人类支气管上皮细胞的增殖NNK是通过激活诱导α3 /α4乙酰upregulation紧随其后的一种蛋白激酶,增殖蛋白激酶(MAPK)和PKC途径(48]。类似的结果也观察到徐和同事表明一种蛋白激酶和存活素途径参与anticisplatin-induced凋亡的尼古丁(79年]。事实上,药物增强p53、p21表达被尼古丁抑制所示。这种抗凋亡机制是通过介导的α三乙酰胆(83年]。我们最近的研究也表明,长期治疗尼古丁激活α4 /β2乙酰胆β基于“增大化现实”技术导致减少顺铂诱导细胞凋亡或paclitaxol [57]。一致,赵等人还报道,尼古丁诱导上调mcl1磷酸化虽然ERK1/2通过β基于“增大化现实”技术的激活增加药物抗性(抗凋亡)的人类肺癌细胞(84年]。其他调查也表明NNK可以防止细胞凋亡调节抗凋亡bcl - 2和原癌基因蛋白(23]。血红素oxygenase-1 (HO-1)是一种蛋白在氧化应激诱导。发现与细胞增殖和上升的发展中某些恶性肿瘤如胃和甲状腺癌11- - - - - -13]。比较HO-1吸烟者和非吸烟者的肺组织中,李等人发现HO-1显著增加的表达在肿瘤和nontumor组织的吸烟者。这些研究进一步表明,亚硝胺或其代谢物与海拔可能导致肺组织氧化应激刺激HO-1的表达。这样的事件是通过ERK和NF -κB激活和坏的磷酸化感应最终导致细胞凋亡抑制(11,85年]。

细胞增殖和细胞凋亡也可以由过氧物酶体调制proliferator-activated受体(PPARs)。PPARs是核激素受体超家族的成员ligand-dependent转录因子。主要的PPAR亚型α,β/δ,γ(86年]。PPARβ/δ表达在大多数组织和报道与癌症生长,尤其是肝癌、结肠癌、乳腺癌和肺(87年- - - - - -89年]。太阳等人报道了一个新颖的机制,尼古丁会增加PPARβ/δ通过表达α7乙酰遵循PI3K / mTOR激活导致增强肺肿瘤细胞增殖(90年]。相比之下,PPARβ/δ,激活PPARγ其配体诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖91年]。因此,一个完整的PPARγ水平或其激活需要降低癌症风险(抗凋亡和细胞增殖)。有趣的是,PPAR的激活γ发现有瑕疵在肺癌(92年]。此外,显著减少PPAR的转录活动γ和它的内源性配体,包括15-S-Hydroxyeicosatertraenoic酸(15 (S) -HETE)和3-S-hydroxyocatadecadienoic酸(蚯蚓)13日,发现减少NNK-treated小鼠的肺组织。实际上,在这些小鼠肺肿瘤发展。元等人进一步建议减少15 (S) -HETE和13 (S)蚯蚓可以使肺细胞被NNK抗细胞凋亡,促进肿瘤发展的动物(93年]。

尼古丁或NNK相比,多环芳烃诱导细胞凋亡或antiapoptosis在哺乳动物细胞(94年,95年]。例如,软面包卷是诱导信号通过IGFR和增加细胞生存PI3K激活在人类乳腺上皮细胞(68年]。Solhaug等人报道,一种蛋白激酶和ERK1/2作为抗凋亡信号导致糟糕的磷酸化。然而,软面包卷还可以通过p53、p21诱导细胞凋亡信号在相同的模型96年]。结果表明软面包卷可以在刺激细胞凋亡和抗凋亡信号。Teranishi等人报道,light-irradiated BaP (LBaP)抑制细胞凋亡从退化BaP通过活性氧的生产97年]。这BaP结合DNA损伤引起的抗凋亡信号会增加细胞生存和产生突变的可能性。因此,虽然BaP诱导细胞死亡的凋亡信号(细胞毒性),BaP发挥重要作用的抗凋亡信号在细胞增殖和致癌作用。的具体影响因素凋亡或抗凋亡的结果仍然不清楚。抗凋亡机制诱导烟显然是相当复杂的组件。很明显,逃避凋亡在香烟烟雾诱发肿瘤发生和药物抗性中起着至关重要的作用。进一步的探索是非常必要的。新理解分子目标调节凋亡和抗凋亡机械由香烟烟雾可以为药物开发提供新颖的策略与大量的疗效。

2.4。香烟烟雾对复制寿命的影响

当一个细胞通过一定数量的人口发展历程(复制),他们通常会停止生长,进入这一过程被称为“衰老”。肿瘤细胞,然而,似乎无限复制的潜力(不朽)在肿瘤进展29日]。的染色体端粒,它定义结束段,包括短,衔接着重复DNA序列(TTAGGG)n结合相关的蛋白质。他们代表控制细胞分裂和那时的重要设备。少量的这些终端的DNA序列可能会丢失在每个细胞周期的不完整的DNA复制。然而,新创的TTAGGG重复添加酶端粒酶可能弥补这一损失98年]。因此,端粒酶起着重要的作用在维护正常细胞的端粒末端。异位表达端粒酶会使细胞。

通过使用人类组织样本,严等人报道,吸烟者之间存在端粒酶活性的不同分布或ever-smokers和不吸烟。很强的相关性之间的端粒酶活性和数量的包年吸烟可以建立在这些主题,表明有一个协会之间的烟草暴露和人类支气管上皮细胞的端粒酶活性表达情况。增加端粒酶活性会延长细胞的“寿命”,把这些细胞恶性转化和致癌风险较高的(99年]。类似发现Targowski等人的报道,大范围的吸烟相关积极增加肿瘤细胞的端粒酶活性表达与非小细胞癌患者的肺One hundred.]。所有这些研究指出,端粒酶活性的增强吸烟肯定是香烟的癌症推广潜力。然而,哪些组件在香烟烟雾改变端粒酶活性仍不清楚。在这方面进一步的研究是非常必要的。

2.5。香烟烟雾对动员的影响的细胞资源

肿瘤发生需要足够的蛋白质合成能力和能量激活信号。事实上,有迹象表明,某些蛋白质合成和线粒体在肿瘤转化发挥核心作用。众所周知,mTOR和MAP激酶的磷酸化信号通路调节转录因子mrna的稳定性,和蛋白质合成101年]。金等人报道,尼古丁及其代谢产物NNK可以诱导存活素mRNA表达通过AKT-mTOR和调解新创生存素蛋白在正常肺上皮细胞的合成HBE细胞。这个生存素诱导表达已经声称在HBE细胞的恶性转化中发挥作用通过刺激的生存途径(102年]。

吸烟可能损坏线粒体呼吸链功能增强氧化应激导致线粒体功能障碍(103年,104年]。它也被报道,尼古丁暴露导致胰腺线粒体酶活性降低,脱粒的β细胞,胰岛氧化压力升高,葡萄糖刺激胰岛素分泌的老鼠(105年]。持续暴露于活性氧和自由基等“线粒体应激”可能导致线粒体DNA (mtDNA)突变可能发生过程中发挥重要作用[106年]。分析临床样本,棕褐色等人证明mtDNA颊细胞突变的吸烟者(107年]。Petros等人还显示,mtDNA突变的肿瘤细胞增长速度然后细胞没有线粒体突变(108年]。因此,很明显,吸烟会引起氧化损伤mtDNA导致更多的侵略性的肿瘤生长。香烟烟雾或其组件对线粒体功能障碍的影响需要进一步探索。

步骤3(癌症恶化)
的“恶性肿瘤”肿瘤通常是由其在入侵和转移能力评估以及相关的血管生成。有充分的证据表明,吸烟参与血管生成的过程,入侵和肿瘤转移。下面的这些现象提出和讨论。

3所示。香烟烟雾对持续的血管生成的影响

血管生成、发展的新血管内皮细胞(ECs),是一个关键事件,使得肿瘤细胞得到充分的营养和氧气。血管生成包括成熟的血管改变,包括周的超然,降解细胞外基质,内皮细胞重建,增殖,迁移,形成新的内皮细胞成管状结构(109年]。生存和扩散通常由tumor-derived刺激血管内皮细胞的有丝分裂原,反之亦然。肿瘤细胞被激活血管生成通过改变平衡等血管生成诱导VEGF(血管内皮生长因子)和bFGF(基本成纤维细胞生长因子),并通过反补贴抑制剂如血小板反应蛋白- 1 (29日]。在肿瘤VEGF促进血管生成和lymphangiogenesis,为传播提供路线。它已经表明,尼古丁可以诱导血管生成在体外和在活的有机体内和有助于肿瘤的生长30.,110年]。类似于FGF,尼古丁是发现有能力促进迁移,增殖,管形成和内皮细胞一氧化氮(NO)的生产(111年]。没有是一个著名的血管舒张药和血管生成中介,和尼古丁已报道加强内皮一氧化氮合成酶的表达,促进没有释放110年]。

尼古丁是还发现诱导表达血管内皮生长因子VEGF、bFGF, PDGF TGF -α,TGF -β在内皮细胞和平滑肌细胞112年,113年]。增强bFGF释放和增加金属蛋白酶表达与尼古丁降解ECM的证明(114年,115年]。此外,尼古丁是发现诱导内皮分泌是血管舒张剂分子与内皮细胞增殖、存活和迁移116年]。这些影响被认为是与香烟烟雾诱发血管的内膜增生和其他血管壁病变(115年]。

肿瘤血管生成也可以由乙酰调制(117年]。α7乙酰胆都是重要的生理和病理血管生成(110年,118年]。α7乙酰需要敏化或激活内皮细胞缺氧或缺血诱导血管生成(110年]。事实上,特定的对手α7乙酰胆(α-bungaratoxin)显示抑制nicotine-induced血管生成(新血管形成内皮细胞)25,114年]。有趣的是,很明显,AKT通路被发现是没有参与血管生成或VEGF释放尼古丁引起的(25]。相比之下,Heeschen等人表明,抑制ERK1/2 p38 MAPK和PI3K / AKT可以完全阻止,防止内皮nicotine-triggered引起的小管形成α7乙酰激活(110年]。张符合Heeschen的研究中,和同事报道,尼古丁显然增加了血管生成和入侵通过激活PKC, PI3K / AKT, ERK1/2 mTOR, Src在人类非小细胞肺癌(119年]。优秀的评论尼古丁引起的血管生成是最近出版的120年,121年),将不会进一步讨论。

乙酰和经济增长之间的互动factor-mediated血管发生在信号和转录水平。身上观察到尼古丁诱导下,对被管制VEGF的表达已被证明通过ERK1/2 EGFR transactivation和通路在平滑肌细胞(122年]。磷酸化的VEGF受体KDR尼古丁刺激VEGF和增加其活动(112年]。此外,尼古丁还可以移植的表达VEGF受体VEGFR2在某些癌细胞血管生成(123年]。最近的研究进一步表明,尼古丁可以协同推进nonsmall肺癌proangiogenic雌二醇的影响(124年]。尼古丁通过诱导血管生成在结肠癌β基于“增大化现实”技术紧随其后的是花生四烯酸途径也被报道(32,125年]。

总而言之,α7乙酰亚型与尼古丁引起的血管生成过程导致多血管肿瘤,炎症、缺血。然而,尼古丁还是NNK专门通过乙酰胆或行为βar受体或两者还是控制特异性的方式需要进一步研究。其他组件出现在香烟烟雾,也可能导致血管生成仍有待确定。乙酰胆在各种致病性血管生成的重要作用是在很大程度上仍未知。这些信息将为新的抗血管生成疗法的发展至关重要。几个优秀的评论尼古丁的角色和在血管生成存在乙酰胆117年,120年,121年,126年]。鼓励读者查阅更详细的信息。

4所示。香烟烟雾对肿瘤浸润和转移的影响

浸润和转移的能力允许癌细胞逃离原发肿瘤质量新的地形。转移是恶性肿瘤的最后和最严重的后果。浸润和转移的过程是极度复杂的。遗传和生化因素以及所涉及的分子机制仍知之甚少。许多证据表明,吸烟不仅增加癌细胞扩散,也促进转移(127年]。临床和流行病学研究表明,吸烟者比非吸烟者更有迅速发展肿瘤和癌症转移(128年]。这些过程目前已知是依赖于细胞和基质的相互作用和细胞外基质降解。钙粘蛋白是一种细胞间相互作用的分子表达于上皮细胞。失去粘附在上皮间充质转变(EMT),这是一个主要病理事件在癌症转移。慢性治疗尼古丁下调ECM如钙和蛋白质的表达β连环蛋白伴随增加的纤连蛋白和波形蛋白在肺癌细胞(129年]。魏等人还表示,NNK增强结肠癌细胞迁移的差别,对这些钙粘蛋白。作者还发现,蜗牛和ZEB1的表情,两个主要的钙粘蛋白的转录阻遏物,也引起亚硝胺在结肠癌细胞培养44]。Contactin-1是glycophosphotidylinositol (GP)固定粘附分子。其upregulation明显与肿瘤进展,转移和肺癌患者的不良预后130年]。它已经表明,亚硝胺能上调contactin-1通过α7乙酰胆/ ERK激活和增强了肺癌细胞的侵袭性131年]。

第二个一般介质浸润和转移是细胞外蛋白酶(29日]。分解细胞外基质(ECM)通过一个家族的酶称为基质金属蛋白酶(MMPs)需要肿瘤细胞侵犯邻近组织和转移。宗庆后等人报道,尼古丁增强食管鳞状细胞癌的侵袭性细胞(TE-13)调控MMP-2的表情和活动,和cox - 2 (132年]。尼古丁是发现提高MMP-2的活动,和MMP-9以及cox - 2和VEGF-dependent方式激活纤溶酶原激活物物(123年]。骨桥蛋白(OPN)是一种促炎和pro-metastatic蛋白质。它可以调节的尼古丁。作为好标记PDAC(胰腺导管腺癌)转移特别是吸烟人口(133年]。在最近的一次调查,Lazar等人证明了尼古丁导致PDAC转移通过感应MMP-9和VEGF介导OPN [134年]。

多环芳烃,包括软面包卷,也发现在促进肿瘤转移中发挥作用。通过增强cox - 2表达和通过气道高反应性激活通路产生PGE2, BaP诱发乳腺癌细胞入侵(135年]。BaP和多环芳烃混合物也被证明诱导癌细胞的入侵和转移通过上调基质金属蛋白酶的表达,proteinase-activated受体2,纤连蛋白,迁移刺激因子和bcl - 2蛋白在肺腺癌136年]。FGF-9的重要性及其在肺癌老年病的BaP入侵和转移提出了。事实上,最近的研究Ueng et al。137年)表明,软面包卷增加肺癌细胞的侵袭性潜力在体外。这些过程包括通过p38 FGF-9 mRNA表达的上调和ERK1/2通路(137年]。

在转移过程中,癌细胞拉拢信号控制白细胞贩运和chemokines-mediated细胞迁移(138年]。在这些趋化因子,趋化因子受体CXCR4及其天然配体CXCL12作为肿瘤迁移和转移的关键调解人(139年]。尼古丁可以增加几个科学家的表达趋化因子受体CXCR2等CXCR3和趋化因子受体CXCR4以及CCL12 SCLC细胞(140年]表明尼古丁会刺激癌细胞迁移和最终的转移。

尽管流行病学的研究早就证明吸烟与癌症之间的关系转移,转移的分子机制受到香烟或其组件仍然非常有限。这个问题迫切需要进一步研究。

5。总结,结论性的言论,和未来的观点

在本文中,我们回顾了最近的调查关于吸烟和癌症发展,推广和发展。潜力与致癌化学物质在香烟很多(超过62),大多数研究工作一直致力于香烟的三个组件:尼古丁、亚硝胺、多环芳烃。虽然环境中多环芳烃是常见的化学物质,尼古丁和烟草NNK被认为是特定的。这三个吸烟的重要组成部分,特别是尼古丁和亚硝胺,因此,有针对性的重点综述的主要化合物。许多先前的评论已经致力于吸烟和肺癌之间的相互关系的基因毒性致癌或香烟或其组件。在本文中,我们集中在肿瘤发生的机械的信息,特别是涉及到表观遗传或non-gentoxic效果。除肺癌外,其他烟草相关癌症进行了讨论。我们希望,本文将总结文献中累积的庞大信息,提供有价值的参考资源,对于那些有兴趣与烟草相关的致癌作用。

整体机制致癌癌症促进和发展是复杂的,涉及许多分子目标包括受体、细胞周期调控、增殖蛋白激酶,细胞凋亡介质,血管生成因素,入侵和转移介质。在受体中,乙酰胆,βar,气道高反应性和可能是最重要的,最接近与香烟烟雾诱发致癌作用。超表达或激活这些受体可能导致神经递质和生长因子的释放,参与细胞凋亡抑制,细胞增殖、血管生成、肿瘤细胞的浸润和转移。应该注意的是,癌症可能cell-type-dependent乙酰胆的重要性或特定及其敏感性和表达式也可以修改通过各种环境因素如有机磷杀虫剂(141年]。

如图1,PI3K / AKT信号通路Stat3和ERK1/2癌形成过程中发挥着重要作用。他们也共同路径受吸烟影响组件,包括尼古丁、亚硝胺、多环芳烃。此外,PKC, AKT、ERK和cox - 2信号通路参与推广和发展阶段由香烟烟雾。建议这些分子可以利用的潜在目标未来发展癌症诊断或治疗。

避免吸烟还有待对香烟及其预防癌症的最好方法。然而,在认为烟草烟雾是合法化和吸烟者仍然丰富,理解吸烟的健康影响仍然是重要的公共卫生问题。了解疾病过程和机制是解决方案的第一步。新兴的分子机制了解的开发和进展香烟引起的肿瘤提供了小说的灵感和方法对于早期诊断潜在的措施,减少进展和转移,治疗癌症。许多膳食补充剂,食物,或草药可能会显著减弱香烟的增殖的影响。他们也可能增强抗生长信号减少肿瘤生长。从我们自己的经验,紫檀芪的自然化合物可以诱导细胞凋亡和自噬chemoresistant膀胱癌细胞来自尼古丁暴露(142年]。未来研究天然化合物可能有助于提供额外的小说chemopreventive或化学疗法的可能性在降低癌症风险或其他健康香烟烟雾的影响。这一领域的研究仍然疲弱,应该探索。

本文还讨论了不同的分子机制和路径参与香烟引起的致癌作用。然而,仍有许多谜团在致癌过程中由香烟烟雾。可以提供几个建议未来的研究需要。(1)在过去,大多数研究都集中在增殖和antiapoptosis机制引起吸烟。肿瘤是多和互动基因异常的结果,吸烟引起的癌症研究应该评估一个或两个以上收购改变或路径。探索其他的“路径”比“流行”或其他机制的需要。(2)那些明显的分子途径激活吸烟可能是最重要的参与香烟烟雾诱发肿瘤发生。这些途径包括乙酰信号(如α7乙酰胆α9乙酰胆,或者α4 /β2乙酰胆βPI3K / AKT信号,基于“增大化现实”技术的信号ERK1/2信号,Stat3信号、VEGF和基质金属蛋白酶通路等等。针对调节这些通路通过饮食因素或治疗药物可能显著降低吸烟诱导肿瘤发生。研究不会吸烟组件(表观遗传学)的影响很少,需要更多的努力。香烟的表观遗传效应分量必须评估包括上游和下游通路。(3)致癌作用往往是物种特异性和可受许多因素的影响或代数余子式。适当的致癌性的研究需要考虑这些不同的变量。相同的因素是高度致癌某些细胞类型或个人可能不会致癌。此外,一些细胞类型可能会容易“致癌物”只在某些因子(s),辅助因子(s),遗传倾向,或免疫萧条。识别的影响因素很重要。特定的“机制”为致癌作用相同的“致癌物”在不同的组织也可能有所不同。获得的信息将有助于未来的癌症预防,诊断和治疗。(4)香烟烟雾中组件之间的协同交互和其他环境毒物或致癌物质,如砷或二恶英,癌症发展已经证明流行病学和动物研究[143年- - - - - -145年]。传统上,过去的大多数研究只关注“单一”化合物或一个香烟组件。否则“安全”水平之间的协同交互环境化学和低水平的吸烟或其组件(通过活跃的或者二手吸烟)致癌作用提出了新颖的公共卫生问题和具有挑战性的问题。未来这一领域的研究当然值得关注和努力。

总之,我们提供了一个概述的主要概念和见解在香烟烟雾诱发癌症的分子机制。希望这些机械的见解可以转化为实际应用烟吸烟引起的癌症的预防和治疗。我们也为未来的研究提供了一些建议。我们也希望这些建议能够对您有所帮助那些有兴趣在这一领域的癌症研究。

承认

作者承认国家科学理事会的支持(NSC 98 - 2314 - b - 006 - 034 - my2)。

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