. MtDNA content in tumor tissues decreased with increasing tumor size. However, when the tumor is very large (>50 cm3), mtDNA content started to increase. Similarly, mtDNA content decreased from grades 0 and I to grade II tumors, but increased from grade II to grade III tumors. Tumors with somatic mtDNA alterations in coding region have significantly higher mtDNA content than tumors without somatic mtDNA alterations ( ). Tumors with somatic mtDNA alterations in the D-Loop region have significantly lower mtDNA content ( ). Patients with both low and high mtDNA content in tumor tissue have significantly higher hazard of death than patients with median levels of mtDNA content. mtDNA content in tumor tissues change with tumor size, grade, and ER/PR status; significant deviation from the median level of mtDNA content is associated with poor survival."> 线粒体DNA含量随乳腺癌的病理特征 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
标志”src=

肿瘤学杂志
PDF
肿瘤学杂志/2011年/文章

研究文章|开放获取

体积 2011年 |文章的ID 496189年 | https://doi.org/10.1155/2011/496189

Ren-Kui呗,茱莉亚,Kun-Tu叶,玛丽安·卢Jyh-Feng Lu Duan-Jun Tan郝Liu李进黄, ”线粒体DNA含量随乳腺癌的病理特征”,肿瘤学杂志, 卷。2011年, 文章的ID496189年, 10 页面, 2011年。 https://doi.org/10.1155/2011/496189

线粒体DNA含量随乳腺癌的病理特征

Ren-Kui呗,1,2 茱莉亚常,3 Kun-Tu叶,3 玛丽安路,4 Jyh-Feng陆,5 Duan-Jun谭,6 郝刘,7 和 李进c .黄1,8

1分子和人类遗传学、贝勒医学院一个贝勒广场,2015年NAB,休斯顿,TX 77030,美国

2佩里GeneDx, Inc ., 207大道,盖瑟斯堡,MD 20877,美国

3病理学系,彰化基督教医院,彰化,台湾

4外科学系,红衣主教天山医院,台北,台湾

5天主教辅仁大学医学院Tio,台北,台湾

6病理学系,纽约州立大学州南部医学中心,布鲁克林,纽约11203,美国

7生物统计学,丹·l·邓肯癌症中心,贝勒医学院,休斯顿,TX 77030,美国

8癌症预防和人口科学项目,丹·l·邓肯癌症中心,贝勒医学院,休斯顿,TX 77030,美国

学术编辑器:k·k·辛格
收到了 2011年3月02
修改后的 04年7月2011年
接受 2011年8月06
发表 2011年10月17日

文摘

线粒体DNA的变化(mtDNA)内容在癌症已报告有争议的结果,可能由于小样本大小和变量病理条件。在这项研究中,302年mtDNA内容乳腺肿瘤/周围正常组织对进行评估和相关二肿瘤的特征。总的来说,mtDNA内容在肿瘤组织中明显低于周围的正常组织, 。MtDNA内容在肿瘤组织中随肿瘤大小增加而降低。然而,当肿瘤非常大(> 50厘米3),mtDNA内容开始增加。同样,mtDNA内容从成绩下降0我二级肿瘤,但从二级三级肿瘤增加。肿瘤与体细胞mtDNA mtDNA内容改变编码区明显高于肿瘤没有躯体mtDNA改变( )。肿瘤与体细胞mtDNA D-Loop地区的改变有显著降低mtDNA内容( )。低和mtDNA含量高患者肿瘤组织患者的死亡风险明显高于平均水平的mtDNA内容。mtDNA内容在肿瘤组织和肿瘤大小变化,年级,和ER /公关状态;重大偏离中值水平mtDNA内容与贫穷的生存。

1。介绍

线粒体是小功率的人类细胞。他们消耗氧气生成约80% ~ 90%的能源供应形式的细胞ATP和内源性活性氧(ROS)的通过氧化磷酸化(OXPHOS)。线粒体中也扮演着重要的角色在程序性细胞死亡从线粒体细胞色素c的释放引发蛋白水解还存在级联涉及。线粒体有自己的基因组。根据细胞类型,每个单元格包含成百上千份线粒体DNA (mtDNA)。mtDNA内容相关的每一个细胞类型的能源需求。例如,每个肌细胞包含数千份mtDNA分子,而每个皮肤细胞包含数百副本。人类mtDNA 13呼吸链的蛋白质亚基编码以及2核糖体rna和一组22图示,线粒体蛋白质合成所必需的(1]。

大约八十年前,华宝观察能力的有氧糖酵解增加癌症,它一直认为癌症可能是线粒体功能变化的结果(2,3]。随后的研究表明,线粒体的功能(OXPHOS)下调在许多癌症4]。最近,改变mtDNA内容已报告在各种癌症,但是结果是有争议的。金等。5)报道,线粒体DNA数量增加与癌变前的组织病理学评分和恶性头部和颈部病变。用定量实时PCR分析来研究mtDNA内容59例配对侵入性肿瘤和周围nontumor乳房组织,玉等人表明,减少线粒体DNA拷贝数与中国乳腺癌患者肿瘤进展和预后[6]。在人类肝细胞癌(HCC), mtDNA内容被发现显著降低女性男性肝癌(HCC但不7]。研究原发性卵巢上皮癌显示mtDNA内容在肿瘤细胞明显高于正常卵巢组织。病态的平均mtDNA内容低级的肿瘤是在高档双重高于癌(8]。这些作者得出的结论是,有一个减少mtDNA协会与卵巢癌进展(8]。mtDNA损耗也与肿瘤侵犯有关报道在肾细胞癌(9)和less-differentiated胃癌(10]。这些有争议的结果的解释可能是组织特异性或阶段,职业专用mtDNA拷贝数的变化(11]。也有可能的差异是由于小样本大小这些研究。

在这个报告中,我们调查了mtDNA内容302年乳腺癌肿瘤和相应的病理检查周围的正常组织。我们也将mtDNA内容与临床病理的特性。

2。材料和方法

2.1。DNA样本

总DNA是孤立的从302年乳腺癌肿瘤和周围正常组织使用蛋白酶K消化,phenol-chloroform提取、乙醇沉淀的方法。周围的正常组织被定义为病态,形态正常,无增生的证据。改变在分子水平上没有检查这个报告中给出的研究。本研究是根据机构审查委员会(IRB)批准的协议。知情同意是获得每个病人的样本包括在研究样本收集。

2.2。实时定量PCR测定mtDNA内容

实时PCR反应是在重复执行每个线粒体和核使用引物探针,mtF3212和mtR3319线粒体tRNA-Leu (UUR)基因和F589 R674β2微球蛋白核基因(B2M)如前所述12]。mtDNA B2M基因的拷贝数比率(mtDNA / B2M)使用三角洲Ct方法被用来计算mtDNA内容(12]。肿瘤/正常比率(T / N比率)mtDNA内容显示肿瘤组织中的mtDNA内容比周围正常组织中的mtDNA内容相同的病人。T / N比率> 1意味着mtDNA内容相比,增加肿瘤组织周围的正常组织。T / N比率 1意味着mtDNA内容相比,减少肿瘤组织周围的正常组织。

2.3。筛选肿瘤体细胞mtDNA变化

74对样品的一个子集,体细胞mtDNA改变在肿瘤筛选时间温度梯度凝胶电泳(TTGE)如前所述13- - - - - -16]。样品分析的子集mtDNA改变中随机挑选的,二是相似的(类似比例的患者具有相同的特性的年龄,肿瘤类型、肿瘤大小,病态的年级,TNM阶段;费舍尔的确切 值都大于0.5)整个样本集,这样的样本子集可能代表整个样本集。肿瘤的DNA片段PCR产品及其周边正常组织进行了分析。TTGE分析,一个乐队转变代表了homoplasmic DNA改变,和一个多波段模式代表了heteroplasmic变化。

2.4。通过DNA测序鉴定体细胞mtDNA改变

DNA片段显示TTGE条带模式差异肿瘤和周围正常组织被测序确定确切的变化(13- - - - - -16]。mtDNA序列差异肿瘤周围的正常组织和得分体细胞变化。

2.5。统计分析

mtDNA内容或T / N比率在不同的团体在一个给定的变量(例如,年龄、大小和等级)相比,使用非参数测试(Mann-Whitney测试或克鲁斯卡尔-沃利斯检验)。确切概率法是用于关联的变化(增加或减少)mtDNA内容与躯体的存在改变编码和非编码D-loop地区。Cox比例风险生存回归分析被用来调查生存时间之间的关系,临床病理的变量,mtDNA内容,和T / N比率mtDNA内容使用单变量和多变量模型。结果是总体存活率,定义从肿瘤诊断日期到任何原因的死亡。风险比率给出了与他们的95%置信区间(95% CI)。统计测试都是双面的。 被认为具有统计显著性值小于0.05。所有的测试进行了使用SPSS 13.0 (SPSS Inc .芝加哥,伊利诺斯州)。

3所示。结果

3.1。减少mtDNA内容在大多数肿瘤组织

302年共组织对9对被排除由于实时PCR故障统计分析DNA样本从肿瘤组织或周围的正常组织。在剩下的293双,肿瘤组织中的mtDNA内容(583±511)明显低于周围正常组织( ), 。约65%(191/293)的肿瘤组织减少了mtDNA内容相比,其周围正常组织(T / N比值< 1)约53% ( )的肿瘤组织,mtDNA内容减少到低于80%的在周围正常组织,而只有约25%(74/293)的肿瘤组织T / N比率> 1.2。肿瘤组织中的mtDNA内容和T / N比率不与患者的年龄(表1)。
mtDNA肿瘤组织中的内容 T / N比率mtDNA内容
n 平均数±标准差 P值* 平均数±标准差 P值*
年龄(年)
< 40 56 592±530 0.861±0.561
40至49 103年 588±473 0.603 0.967±0.7 0.817
50-59 77年 0.956±0.92
≥60 57 577±402 0.956±0.849
肿瘤大小(cm3) (C) (C)
答:≤4.9 79年 735±412 1.088±0.636
B: 5 ~ 14.9 66年 574±354 1.000±0.556
C: 15 - 49.9 75年 372±248 0.696±0.459
D:≥50 53 535±385 0.306 0.818±0.553 0.258
年级
0 ~我 18 669±412 0.995±0.681
二世 125年 506±318 0.019(与0 ~我) 0.791±0.531 0.827(与0 ~我)
三世 98年 648±432 0.383(与0 ~我)
0.006 (2)		 1.128±0.988 0.441(与0 ~我)
0.033 (2)
呃
负 107年 502±405 0.103 0.810±0.612 0.047
积极的 157年 573±374 1.057±1.059
公关
负 One hundred. 494±352 0.061 0.839±0.633 0.059
积极的 154年 597±384 1.034±0.772
ER /公关
呃,公关−或者+ 134年 473±316 0.005 0.837±0.536 0.355
B: ER + / PR + 129年 618±381 0.930±0.617
Her2 / neu受体
负 56 444±333 0.101 0.727±0.518 0.023
积极的 168年 531±346 1.127±1.184
值从Mann-Whitney或克鲁斯卡尔-沃利斯检验。的 值< 0.05是粗体,指示意义;的 值> 0.05,但< 0.15斜体,表示弱意义。
表1
mtDNA内容与乳腺癌临床病理特征的相关性。
3.2。肿瘤组织中的mtDNA内容随肿瘤的大小

mtDNA内容策划与肿瘤大小的时候,注意到mtDNA内容在肿瘤组织与肿瘤大小增加到50厘米下降3(图1)。然而,当肿瘤大小> 50厘米3,mtDNA肿瘤开始增加(图中的内容1)。肿瘤大小的平均mtDNA内容30 - 49.9厘米3相比显著降低mtDNA内容在较小或较大的肿瘤(图1和表1)。相比之下,mtDNA内容在周围正常组织保持相对恒定不论肿瘤大小(图1)。类似于肿瘤,mtDNA内容T / N比率也随肿瘤大小(图1和表1)。

(一)”name=
(一)
(b)”name=
(b)
图1
X Y Δ 比较mtDNA内容和T / N比率在不同大小的肿瘤。(一)mtDNA内容肿瘤组织及其周围的病态正常组织,在不同大小的肿瘤。(b) T / N比率不同大小的肿瘤。T: mtDNA肿瘤组织的内容;护士:mtDNA病理肿瘤组织周围的正常组织的内容;T / N比率:mtDNA比内容的肿瘤组织的病理上肿瘤周围的正常组织来自同一个体;设在代表肿瘤大小在立方厘米(完全11组);的设在代表mtDNA内容(mtDNA / B2M基因)和T / N比率分别在(a)和(b);其他大小组织的结果与集团的肿瘤大小的30 - 49.9立方厘米;的象征,、* * *、* * * * * * *和* * * * *代表意义重大值< 0.1、< 0.05、< 0.01,< 0.001,< 0.0001和< 0.00001,分别。
3.3。mtDNA内容的相关性与肿瘤的病理分级和阶段

mtDNA内容在肿瘤组织和T / N比率显著高于三年级比二级肿瘤,肿瘤 (表1和图2)。有更少的成绩0我肿瘤( )。mtDNA内容0我年级肿瘤相比也明显高于二级肿瘤( 、表1和图2)。mtDNA内容不与肿瘤的阶段。然而,mtDNA内容在肿瘤阶段0 i或II期低于在肿瘤第三~第四阶段, 。

(一)”name=
(一)
(b)”name=
(b)
图2
比较mtDNA内容和肿瘤的T / N比率不同的年级。(一)mtDNA内容肿瘤组织及其周围的病态正常组织,在肿瘤不同的年级。(b) T / N比率的肿瘤有不同的年级。T, mtDNA肿瘤组织的内容;护士:mtDNA病理肿瘤组织周围的正常组织的内容;T / N比率:mtDNA比内容的肿瘤组织的病理上肿瘤周围的正常组织来自同一个体;设在代表肿瘤组织学分级;的设在代表mtDNA内容(mtDNA / B2M基因)和T / N比率分别在(a)和(b);结果成绩0,我和三级肿瘤的比较与二级肿瘤;*和* *符号代表的意义值分别为< 0.05和< 0.01。
3.4。mtDNA内容和ER的表达水平,公关和HER2

的呃,肿瘤mtDNA含量高于mtDNA内容ER阴性的肿瘤,但并没有达到统计显著水平( )。然而,T / N比率显著降低ER阴性肿瘤的雌激素受体阳性肿瘤( )(表1)。同样,mtDNA内容和T / N比率在pr阴性肿瘤边缘显著低于在pr阳性肿瘤( 和0.059,分别地)(表1)。同样,对于HER2, T / N比率明显低于HER2阳性肿瘤中HER2阴性肿瘤( )(表1)。mtDNA内容在ER和PR阳性(ER + / PR +)肿瘤也明显高于ER /公关正面或者负面的肿瘤( 、表1)。

3.5。体细胞mtDNA改变

74年肿瘤/正常组织对分析体细胞变化检测在34个肿瘤( ;19只在非编码D-loop体细胞改造地区,15拥有改变编码区。七15的编码区变化也包含D-loop地区的变化。体细胞mtDNA变更的详细列出在表S1的网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2011/496189。

3.6。mDNA内容和体细胞mtDNA变化

如表所示2mtDNA内容和T / N比率在肿瘤体细胞mtDNA改变编码区域,明显高于在肿瘤体细胞mtDNA改变( )或改变D-loop地区( )。肿瘤的比例与T / N比值大于1.2也明显高于肿瘤体细胞mtDNA改变编码地区比在肿瘤体细胞mtDNA改变( 与改变)或非编码D-loop区域( )。相比之下,mtDNA内容和T / N比率在肿瘤体细胞mtDNA改变非编码D-loop地区明显低于肿瘤没有躯体mtDNA改变, 。同时,肿瘤的比例与T / N比值大于1.2较低的肿瘤体细胞mtDNA改变非编码D-loop地区比在肿瘤体细胞mtDNA改变( )。这些结果表明mtDNA改变编码区域,而不是在非编码D-loop地区,往往会诱发补偿mtDNA生源论。大多数肿瘤没有躯体mtDNA改变降低了mtDNA内容相比,周围的正常组织。
体细胞的地区变化 mtDNA内容的变更
mtDNA肿瘤组织中的内容 T / N比率 T / N比< 0.8 T / N比> 1.2
平均数±标准差 P值* 平均数±标准差 P值* n % 几率 95%可信区间(低) P值* * n % 几率 95%可信区间(低) P值* *
一个 只D-loop ( ) 496±181 < 0.001Δ 0.65±0.35 < 0.001Δ 11 57.9 1.38 0.46 - -4.14 0.591Δ 1 5.3 0.15 0.02 - -1.23 0.081
B 编码有/没有D-loop ( ) 724±369 < 0.001Δ
< 0.001ΔΔ		 1.35±0.71 < 0.001Δ
< 0.001ΔΔ		 4 26.7 0.36
0.26		 0.1 - -1.34
0.06 - -1.14		 0.141Δ
0.091ΔΔ		 9 60 3.95
27		 1.14 - -13.73
-26 - 2.81		 0.033Δ
0.001ΔΔ
C 没有( ) 562±310 1.22±1.41 20. 50 11 27.5
T / N比率:mtDNA内容的比率在肿瘤组织周围的正常组织中的mtDNA内容;SD:标准差;*:Mann-Whitney测试;* *:确切概率法, 没有躯体变化(C); 非编码D-loop地区只改变(A)。P值< 0.05是粗体,指示意义;的P值> 0.05,但< 0.15斜体,表示弱意义。
表2
体细胞mtDNA内容的变化和改变。
3.7。mtDNA内容与临床病理的特点和患者的生存

在单变量Cox回归分析,患者肿瘤的组织学评分较高,或较大的肿瘤大小,或者在后期TNM阶段明显短生存(高)的死亡风险率; 值是0.014,0.004和0.011,分别(表3)。这是与以前的报告一致,组织病理学评分高,大型肿瘤大小、TNM后期阶段都为生存预后因素(17]。低mtDNA含量在肿瘤患者的死亡风险显著低于平均水平(相对正常)患者肿瘤(mtDNA含量 )。调整后的因素包括肿瘤分级、肿瘤大小和患者的年龄、患者的风险比高低mtDNA内容在肿瘤组织成为相比明显高于平均水平的患者肿瘤组织中的mtDNA内容( ,95% CI -9.82 = 1.17, 患者低mtDNA内容; ,95% CI -12.87 = 1.27, 高mtDNA患者肿瘤组织)(表中的内容3)。没有风险率之间的相关性和T / N比率。
变量 集团 n 单变量 多元
人力资源(95%置信区间) P价值 人力资源(95%置信区间) P价值
年级 0-II 68年 1.00 1.00
三世 35 2.65 (1.22 - -5.74) 0.014 2.48 (1.12 - -5.51) 0.025
尺寸(CM3) < 15 62年 1.00 1.00
≥15 73年 3.01 (1.42 - -6.37) 0.004 2.51 (0.96 - -6.55) 0.060
年龄(年) < 50 78年 1.00 1.00
≥50 70年 1.76 (0.94 - -3.30) 0.076 3.75 (1.44 - -9.75) 0.007
在肿瘤mtDNA内容 < 400 50 2.17 (1.03 - -4.55) 0.042 3.39 (1.17 - -9.82) 0.025
400 - 600 55 1.00 1.00
> 600 43 1.37 (0.59 - -3.16) 0.463 4.05 (1.27 - -12.87) 0.018
阶段 0我 14 1.00
二世 62年 1.67 (0.38 - -7.36) 0.397
iii iv 18 7.10 (1.57 - -32.18) 0.011
的 值< 0.05是粗体,指示意义;的 值> 0.05,但< 0.10斜体,表示弱意义。人力资源:风险比;95%置信区间:95%置信区间。
表3
单变量和多变量COX回归生存分析。

4所示。讨论

线粒体在细胞能源生产中发挥核心作用。大约有90%的细胞能量产生的电子传递链中嵌入内线粒体膜虽然氧化磷酸化的过程(18- - - - - -20.]。虽然许多因素,包括线粒体能量状态之间的相互作用,生物起源、代谢物、动力学,和退化参与调节细胞和线粒体能源生产(21),核和线粒体基因之间的相互作用可能会决定最终的理解线粒体在疾病过程中的作用[22]。改变肿瘤细胞线粒体功能已被公认,假设癌症的根本原因(2,3]。Downregulation线粒体氧化磷酸化是一种常见的表型在癌症4]。然而,只有少数报告链接直接改变线粒体功能有害mtDNA点突变(23- - - - - -25]。

改变线粒体的功能可以由定性或定量核或线粒体编码基因的变化。主要线粒体DNA消耗综合征是一组严重的常染色体隐性,异构引起的临床综合征nuclear-encoded蛋白质负责线粒体DNA突变生物合成或维护线粒体deoxynucleotide池(26- - - - - -30.]。癌症的主要临床特征没有mtDNA消耗综合症。然而,我们最近的研究(27)显示,婴儿患者的突变DGUOK(脱氧鸟苷激酶)MPV17基因了肝细胞癌(HCC) (26- - - - - -28,30.]。因此,它可能mtDNA损耗与HCC在年轻的时候。大多数先天性mtDNA消耗综合症患者死于年轻的年龄(< 2年)在癌症发展。

减少mtDNA在肿瘤组织中已报告在多种人类癌症,包括肝细胞癌(7,31日,32],乳腺癌[6,33,胃10),和其他癌症(14,34]。然而,矛盾的观察也被报道(35,36]。损耗等mtDNAρ(0)细胞显示减少扩散和致瘤性35,36]。虽然线粒体膜电位(Ψm)明显减少,T47Dρ(0)细胞的凋亡率保持不变的亲代细胞(36]。临床上,整体增加mtDNA内容在癌变前的报道和恶性头部和颈部病变(5)和卵巢癌(37]。对于这个报道总体减少mtDNA内容的肿瘤,总有mtDNA含量增加的一些样品研究[6,7,10,14,31日- - - - - -34]。大多数这些研究样本容量小于100。

在这个报告中,我们研究了mtDNA含量302对肿瘤/正常乳腺组织。总的来说,mtDNA含量明显低于肿瘤组织中的mtDNA内容周围的正常组织。大约53%的肿瘤组织减少了mtDNA内容(T / N比< 0.8)与周围正常组织相比,只有约25%的肿瘤有较高的mtDNA内容(T / N比率> 1.2)比其周围的正常组织。这是符合大多数发表的研究(6,7,10,14,31日- - - - - -34)报道,22.6%至63%的肿瘤组织降低了mtDNA内容。此外,我们研究了mtDNA含量20对食管肿瘤/正常组织每个、肝、肺、口腔癌(未公开的数据)。结果符合乳腺癌在这项研究中观察到。改变、增加或减少在肿瘤mtDNA内容显然取决于肿瘤恶化的阶段,组织病理学成绩,肿瘤的大小,雌激素和孕激素受体的表达(5,8,33]。相比之下的小尺寸由其他研究人员的研究,我们的研究让我们的大样本大小比较mtDNA含量不同二子组的肿瘤。与我们的研究结果相似,山田等人也观察到mtDNA减少内容随着肿瘤大小在肝细胞癌(32]。底层机制与肿瘤大小增加减少mtDNA内容还不是很清楚。氧气可以启动呼吸和线粒体生物起源38]。而在癌症细胞在缺氧条件下,缺氧诱导因子(HIF)抑制线粒体生物起源(39由mitophagy[]或破坏线粒体40]。当肿瘤生长在大小、细胞越来越缺氧,线粒体生物起源却降低了。mtDNA减少内容的另一种解释与肿瘤大小可能增加肿瘤组织不变mtDNA生物合成速度无法赶上加速肿瘤细胞增殖。然而,当肿瘤生长非常大(> 50厘米3),成为入侵,mtDNA内容随肿瘤大小(图1),可能是因为最初在肿瘤大小增加和mtDNA内容减少,线粒体的功能日益受损。肿瘤变得非常大,入侵时,线粒体功能受损严重由于mtDNA含量很低或突变mtDNA或核基因;低氧诱导因子在缺氧条件下的感应是抑制(41)和mtDNA生源论不再是抑制,所以mtDNA内容开始增加。增加mtDNA含量非常大的肿瘤也可能是代偿反应严重受损的线粒体功能(42,43]。有趣的是,与mtDNA内容增加乳房肿瘤对化疗的敏感性较低(44]。

线粒体DNA的合成是完全由核基因编码的控制。这些基因可能是肿瘤抑制的调节下或致癌基因。例如,p53-inducible核苷酸还原酶小亚基,RRM2B, heterotetrameric酶负责从头合成脱氧核苷二磷酸期间对DNA合成至关重要的细胞周期检查点的DNA损伤(45,46]。因此,癌细胞轴承p53或RRM2B理论上可以影响mtDNA突变生物合成,导致mtDNA损耗。同样,肝细胞癌患者中发现肝脑mtDNA形式消耗综合征由突变引起的DGUOK线粒体基因负责打捞的合成deoxynucleotides [47]。这些结果表明mtDNA损耗与肿瘤发生之间的关系。

我们的研究结果还表明,mtDNA内容在高级(三级)明显高于乳腺肿瘤比低年级(二级)肿瘤。在高级别肿瘤低氧诱导因子表达可能是抑制线粒体生物起源和mtDNA生物合成不再是抑制(41]。另外,致癌基因的表达、生长因子和转移性蛋白质,在肿瘤进展,同时还能调节线粒体生物起源。这是明显的,最近的一份报告(8]表明上皮肿瘤可以分类I型和II型肿瘤。KRAS突变和BRAF在低品位是常见的类型我卵巢浆液性癌(48,49mtDNA内容),高于II型肿瘤常常与p53突变有关。P53参与线粒体转录和复制的规定(50]。P53也与线粒体酶伽马加强mtDNA生源论(51]。因此,这取决于核基因突变,和在什么阶段,mtDNA内容可能会有所不同。

之间的关系mtDNA内容和ER、PR的表达没有很透彻了。一些报告显示,mtDNA内容之间无显著差异ER + / PR +和ER /公关−−乳房肿瘤(6,33),然而,样本容量非常小。大样本大小在目前的研究中,我们的研究结果表明,ER + / PR +肿瘤有明显高于mtDNA内容相比,ER /公关−−的肿瘤,ER + / PR−或ER−/公关+。这些结果表明,ER和PR的表达可能刺激线粒体生物起源(52]。

体细胞突变mtDNA D-loop地区复制的来源所在,也可以改变的速度mtDNA生物合成(32,33,45]。我们的数据还表明,体细胞突变的肿瘤D-loop地区大大减少mtDNA内容。相比之下,大多数肿瘤窝藏躯体变化的编码区域rRNA, tRNA,或mRNA mtDNA增加内容。因为改变编码地区更有可能导致功能改变,增加mtDNA内容可能反映了一种机制来弥补减少的线粒体功能(43]。对肝细胞癌(mtDNA内容的研究32和乳腺癌33)也表明,突变D-loop并不与mtDNA拷贝数在肿瘤32,33]。然而,这些研究没有包括突变分析编码区域。

先进的年龄、组织学评分较高,较大的肿瘤大小,后来TNM阶段都是生存的癌症患者的预后因素(17]。在这项研究中,单变量或多变量分析表明,先进的年龄、组织学评分较高,较大的肿瘤大小,后来TNM舞台上都有更高的死亡风险比他们低。结果还显示,肿瘤与非常低的和非常高的mtDNA内容有更高的死亡风险。以来的大多数肿瘤mtDNA内容有较大的肿瘤大小,较低和高级别肿瘤相对较高mtDNA内容,和侵入性性质,这些观察结果可能只是反映风险的链接与肿瘤大小和肿瘤死亡的年级,分别。

5。结论

我们的研究结果表明,肿瘤组织中的mtDNA内容变化与肿瘤大小、等级和ER /公关状态。重大偏离的中程与贫穷的生存。低水平的mtDNA内容显示肿瘤生长迅速,而高水平的mtDNA内容可能表明肿瘤成为入侵。

缩写

mtDNA: 线粒体DNA
T / N比率: mtDNA内容的比例在肿瘤组织中的mtDNA内容周围的正常组织
呃: 雌激素受体
公关: 孕激素受体。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

r .白进行实验研究,结果,准备和起草。j . Chang阅读病理幻灯片。K.-T。叶发出的病理报告和提供DNA样本进行分析。m·a·卢治疗乳腺癌患者和收集标本和临床资料。肯尼迪。参与样品制备。D.-J。谭DNA突变进行分析。霍奇金淋巴瘤进行了统计分析。 L.-J. C. Wong, PI of the project, designed the experiments, reviewed and interpreted the results, and prepared and approved the paper.

确认

本文得到了国家卫生研究院的基金CA87327 CA10023和国防部美军乳腺癌研究项目拨款damd17 - 01 - 1 - 0258。

补充材料

体细胞mtDNA变化的总结,mtDNA内容,T / N比率mtDNA内容,和相应的二信息子集的74条样本用于筛选的体细胞突变。

  1. 补充表

引用

  1. g . Attardi和g·沙茨线粒体的生物起源”,细胞生物学的年度审查4卷,第333 - 289页,1988年。视图:谷歌学术搜索
  2. o .华宝,“在癌症细胞的呼吸障碍,”科学,卷124,不。3215年,第270 - 269页,1956年。视图:谷歌学术搜索
  3. o .华宝”,肿瘤细胞的起源。”科学,卷123,不。3191年,第314 - 309页,1956年。视图:谷歌学术搜索
  4. “p l . Pedersen线粒体肿瘤和癌细胞的生物能学。”肿瘤的实验研究进展22卷,第274 - 190页,1978年。视图:谷歌学术搜索
  5. m . m . Kim j·d·克林杰b . g . Masayesva et al .,“线粒体DNA量随病理级别在癌变前的和恶性的头部和颈部病变,“临床癌症研究,10卷,不。24日,第8515 - 8512页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  6. 施m . Yu, y, y . et al .,“减少线粒体DNA拷贝数与中国乳腺癌患者肿瘤进展和预后,”IUBMB生活卷,59号7,450 - 457年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  7. p h .阴h·c·李,g . y .洲et al .,“改变线粒体DNA的拷贝数和删除在人类肝细胞癌,”英国癌症杂志》,卷90,不。12日,第2396 - 2390页,2004年。视图:谷歌学术搜索
  8. v . y . Wang w . s . Liu w·c·雪,a . n . y .张h . y . s .颜,“协会降低线粒体DNA含量与卵巢癌进展,”英国癌症杂志》,卷95,不。8,1087 - 1091年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  9. h . Simonnet n . Alazard k·菲佛et al .,“低线粒体呼吸链含量与肾细胞癌的肿瘤侵犯,”致癌作用,23卷,不。5,759 - 768年,2002页。视图:谷歌学术搜索
  10. c·w·吴p h .阴,w . y . et al .,挂着“线粒体DNA突变和线粒体DNA损耗在胃癌,”基因染色体和癌症,44卷,不。1,19-28,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  11. e . Mambo a . Chatterjee邢m . et al .,“在人类癌症肿瘤特异性mtDNA变化内容,“国际癌症杂志》上,卷116,不。6,920 - 924年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  12. r·k·白和l . j . c .黄”,同时检测和量化的线粒体DNA缺失(s),损耗,和患者over-replication线粒体疾病,”分子诊断学杂志,7卷,不。5,613 - 622年,2005页。视图:谷歌学术搜索
  13. r·k·d·j . Tan呗,l . j . c . Wong“全面扫描体线粒体DNA突变的乳腺癌,”癌症研究,卷62,不。4、972 - 976年,2002页。视图:谷歌学术搜索
  14. j·d·j . Tan Chang l . l .刘et al .,“体细胞突变的意义和内容变更食道癌的线粒体DNA,”BMC癌症》第六卷,第93条,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  15. t·j·l . j . c . Wong陈,d . j . Tan“线粒体DNA突变的检测使用时间温度梯度凝胶电泳,”电泳,25卷,不。15日,第2610 - 2602页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  16. m·h·l . j . c . Wong梁,h . Kwon j .公园,r·k·巴姨,和d . j . Tan“全面扫描整个线粒体基因组的突变,”临床化学,48卷,不。11日,第1912 - 1901页,2002年。视图:谷歌学术搜索
  17. e·o·汉拉罕,诉瓦莱罗能源,a . m . Gonzalez-Angulo和g . n . Hortobagyi淋巴结阴性乳腺浸润性癌患者的预后和管理1厘米或更小的尺寸(阶段1;Tla bN0M0):文献之回顾。”临床肿瘤学杂志,24卷,不。13日,2113 - 2122年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  18. 美国爸爸,”线粒体氧化磷酸化寿命的变化。分子方面和physiopathological影响。”Biochimica et Biophysica学报,卷1276,不。2、87 - 105年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  19. d . c .华莱士“线粒体DNA在衰老和疾病,”科学美国人,卷277,不。2,40-47,1997页。视图:谷歌学术搜索
  20. d . c .华莱士“线粒体疾病在人类和老鼠,”科学,卷283,不。5407年,第1488 - 1482页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  21. g .别人n . Bellance c·何塞·s . Melser k . Nouette-Gaulain r . Rossignol,“多站点线粒体能源生产的控制和监管,”Biochimica et Biophysica学报,卷1797,不。6 - 7,698 - 709年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  22. m·a·伯齐-麦辰“线粒体老化和致癌作用的角色,”临床与实验皮肤病学没有,卷。31日。4、548 - 552年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  23. e . Bonora a . m . Porcelli g . Gasparre et al .,“oncocytic甲状腺癌中有缺陷的氧化磷酸化与致病性有关线粒体DNA突变影响配合物我和三世”癌症研究,卷66,不。12日,第6096 - 6087页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  24. 霍克s Dasgupta m . o . s .阿帕德海耶和d . Sidransky“线粒体细胞色素B基因突变促进膀胱癌的肿瘤生长,”癌症研究,卷68,不。3、700 - 706年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  25. k .石川k . Takenaga m . Akimoto et al .,“ROS-generating线粒体DNA突变可以调节肿瘤细胞转移,”科学,卷320,不。5876年,第664 - 661页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  26. w·c·科普兰“遗传的线粒体疾病的DNA复制,”年度回顾医学59卷,第146 - 131页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  27. d . p . Dimmock问:张先生,c . Dionisi-Vici et al .,“临床和分子特征消耗线粒体DNA突变的脱氧鸟苷激酶,”人类基因突变卷,29号2、330 - 331年,2008页。视图:谷歌学术搜索
  28. a . Spinazzola和m . Zeviani”障碍nuclear-mitochondrial intergenomic信号”基因,卷354,不。1 - 2、162 - 168年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  29. a . Spinazzola和m . Zeviani”障碍的扰动nuclear-mitochondrial intergenomic相声,”内科医学杂志,卷265,不。2、174 - 192年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  30. l . j . c . Wong n . Brunetti-Pierri问:Zhang et al .,“MPV17基因的突变负责快速进行性肝功能衰竭在婴儿期,”肝脏病学,46卷,不。4、1218 - 1227年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  31. r·k·d·j·l . j . Wong Tan呗,k . t .叶和j . Chang“线粒体DNA的分子改变肝细胞癌:有与临床病理的相关性概要吗?”医学遗传学杂志第41卷。。5篇文章e65 2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  32. 美国山田、野本s . t .藤井裕久et al .,“线粒体DNA的拷贝数和clinico-pathologic参数之间的相关性肝细胞癌,”欧洲肿瘤外科杂志》上,32卷,不。3、303 - 307年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  33. l . m .曾p h .阴,c . w .气et al .,“线粒体DNA突变和线粒体DNA损耗在乳腺癌,”基因染色体和癌症,45卷,不。7,629 - 638年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  34. h·c·李,p h .阴林j . c . et al .,“线粒体基因组不稳定和mtDNA损耗在人类癌症,”纽约科学院上卷,1042年,第122 - 109页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  35. l·r·卡瓦利m . Varella-Garcia公元前和梁,“减少肿瘤发生的表现型损耗的线粒体DNA后,“细胞生长和分化,8卷,不。11日,第1198 - 1189页,1997年。视图:谷歌学术搜索
  36. 施m . Yu y、x魏et al .,“损耗线粒体DNA的溴化乙锭治疗抑制T47D人类乳腺癌细胞的增殖和肿瘤发生,”毒物学字母,卷170,不。1,第93 - 83页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  37. v . y . Wang w . s . Liu w·c·雪p c . k . Tsang a . n . y .张h . y . s .颜,“子宫内膜腺癌的细胞线粒体DNA含量的增加:定量研究使用laser-captured microdissected组织,”妇科肿瘤,卷98,不。1,第110 - 104页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  38. m·w·k·a·豪厄尔k . Cheng Murcha, l . e . Jenkin a·h·米勒和j·惠兰,“氧启动呼吸和线粒体生物起源的米饭,“生物化学杂志,卷282,不。21日,第15631 - 15619页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  39. h .张高p, r .福田et al .,“HIF-1抑制线粒体生物起源和细胞呼吸VHL-deficient肾细胞癌原癌基因的镇压活动,“癌症细胞,11卷,不。5,407 - 420年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  40. 张h . m . Bosch-Marce洛杉矶《下田et al .,“线粒体自噬是一个HIF-1-dependent适应代谢缺氧反应,”生物化学杂志,卷283,不。16,10892 - 10903年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  41. s t·布朗和c . a .护士,“诱导HIF-2{α}依赖于线粒体O2消耗量在O2-sensitive adrenomedullary嗜铬细胞,”美国生理学杂志》上,卷294,不。6,C1305-C1312, 2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  42. a . r . Moslemi m . Tulinius e .河中沙洲和a . Oldfors“阈值表达式的tRNA(赖氨酸)A8344G突变单独的肌肉纤维,”神经肌肉疾病,8卷,不。5,345 - 349年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  43. c . l . l . j . Wong淮南,c·h·许et al .,“补偿放大的mtDNA患者小说删除/复制和突变负载高,“医学遗传学杂志,40卷,不。11篇文章e125 2003。视图:谷歌学术搜索
  44. c·w·许p h .阴h·c·李,c . w .太极和l . m .曾“线粒体DNA的内容作为一个潜在的标记来预测响应蒽环霉素在乳腺癌患者中,“乳房杂志,16卷,不。3、264 - 270年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  45. a·布尔顿l . Minai诉Serre et al .,“RRM2B突变,编码p53-controlled核苷酸还原酶(p53R2),会导致严重的线粒体DNA损耗、”自然遗传学,39卷,不。6,776 - 780年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  46. h .田中h .荒川t山口et al .,”一个核苷酸还原酶基因参与p53-dependent细胞循环DNA损伤检查点,”自然,卷404,不。6773年,42-49,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  47. p . Freisinger n .富特大肠平直的et al .,“肝脑线粒体DNA消耗综合症引起的脱氧鸟苷激酶(DGUOK)突变,”神经病学档案,卷63,不。8,1129 - 1134年,2006页。视图:谷歌学术搜索
  48. m . l . Gemignani a·c·Schlaerth f . Bogomolniy et al .,“喀斯特作用和粘液性卵巢癌BRAF基因突变,”妇科肿瘤,卷90,不。2、378 - 381年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  49. n . l . Sieben p . Macropoulos通用Roemen et al .,“BRAF在卵巢肿瘤,但不是喀斯特,突变是局限于低级的浆液性肿瘤,”《华尔街日报》的病理,卷202,不。3、336 - 340年,2004页。视图:谷歌学术搜索
  50. k . Heyne s Mannebach e . Wuertz k . x Knaup m . Mahyar-Roemer和k·罗默,“假定的p53绑定的识别人类线粒体基因组序列中,“2月的信,卷578,不。1 - 2、198 - 202年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  51. g . Achanta r·佐佐木l .冯et al .,“小说p53在维持线粒体遗传稳定性的作用与DNA波尔γ,通过互动”EMBO杂志,24卷,不。19日,3482 - 3492年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
  52. k . a . Mattingly m·m·伊万诺娃k·a·里格斯Wickramasinghe, n . s . m . j . Barch和c m . Klinge”雌二醇促进转录的核呼吸因子- 1和增加线粒体生物起源,”分子内分泌学,22卷,不。3、609 - 622年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权©2011 Ren-Kui白等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。

更多相关文章

对本文没有相关内容可用。
PDF 下载引用 引用
下载其他格式更多的
ePub
XML
订单打印副本订单
的观点2119年
下载1070年
引用

相关文章

对本文没有相关内容可用。

文章奖:2020年杰出的研究贡献,选择由我们的首席编辑。获奖的文章阅读。