烟碱乙酰胆碱受体信号在肿瘤的生长和转移

文摘

吸烟是高度相关的多种人类癌症的发病,并继续吸烟被废除癌症治疗的有利影响。而烟草烟雾包含数以百计的分子是已知的致癌物质,尼古丁,烟草烟雾的主要组件上瘾,不致癌。同时,尼古丁可以促进细胞增殖、血管生成,并epithelial-mesenchymal转型,导致增强的肿瘤的生长和转移。这些影响的尼古丁通过烟碱乙酰胆碱受体介导,表达多种神经和nonneuronal细胞。特定的信号转导级联,出自不同的乙酰亚基或亚基组合促进增殖和prosurvival尼古丁的函数。尼古丁乙酰胆碱受体似乎刺激许多下游信号级联诱导生长因子和有丝分裂原。有人建议,拮抗剂乙酰信号可能有抗肿瘤作用,可能为防治开辟新途径与烟草有关的癌症。本文探讨了历史数据连接尼古丁肿瘤进展和近期目标烟碱乙酰胆碱受体的努力对抗癌症。

1。介绍

吸烟是一个主要危险因素与多种癌症的发展和进展(1]。吸烟估计占全世界大约4 - 5个百万死亡,仅在美国每年大约有443000人死亡(2,3]。积累了足够的证据得出结论,不仅吸烟导致癌症的肺,下尿路还包括肾盂和膀胱,上层吕氏呼吸道包括口腔、咽、喉,食道,胰腺(2,4]。最近的证据表明,吸烟也会导致癌症的鼻腔、副鼻窦,鼻咽,胃、肝、肾、子宫颈、子宫、乳房、食道腺癌,髓样白血病(2]。成千上万的烟草烟雾中的化学物质,多环芳烃和亚硝胺nicotine-derived已确定为最主要的和强有力的致癌物质5,6]。这些药物的代谢物形成DNA加合物导致至关重要的基因突变和Rb一样,k - ras基因p53,在吸烟者7- - - - - -9]。

虽然这些癌症的感应是由烟草亚硝胺等致癌物质出现在烟草烟雾中,越来越清楚的是,信号通过烟碱乙酰胆碱受体有助于增长,各种癌症的进展、转移。尼古丁,是吸烟上瘾的主要组成部分,行为通过烟碱乙酰胆碱受体(乙酰胆9- - - - - -11),但并不认为是致癌的。的表达在中部和周围神经系统乙酰胆与吸烟有关的依赖和上瘾12]。一般认为乙酰胆只是表达在神经系统和神经肌肉接头(肌肉类型乙酰胆)。然而,广泛表达的发现乙酰胆在哺乳动物细胞中,包括癌症,建议其直接作用在癌症的发展过程中13- - - - - -15]。本文处理的某些方面烟碱受体信号在nonneuronal细胞,导致细胞增殖和生存,血管生成,肿瘤的生长和转移。

2。烟碱乙酰胆碱受体表达Nonneuronal细胞

五乙酰胆是一个复杂的子单元形成异的或homopentamers形成一个中央离子通道(16,17]。神经乙酰胆可以homomeric组成的α7,α8,或α9的子单元或组合α2 -α6、α10亚基β2 -β4单元(heteromeric乙酰胆)。肌肉型乙酰胆可能组成的组合α1单元β1,γ,δ,或ε子单元(18]。神经和肌肉乙酰胆家庭都发现在肿瘤细胞中表达19]。尼古丁模仿乙酰胆碱通过绑定作为受体激动剂α亚基乙酰胆(10]。尼古丁结合高亲和力heteromericα4β2-nAChRs比α7-nAChRs [20.]。更高的约束力α4β2-nAChRs受体脱敏的结果,可能的原因α7-nAChR是癌症的主要刺激器的开发和发展在活的有机体内。除了尼古丁,烟草亚硝胺等4 - (methylnitrosamino) 1 - (3-pyridyl) 1-butanone (NNK)也可以绑定到α7-nAchR,Nheteromeric -nitrosonornicotine(某某)结合αβ-nAChRs [21]。亚硝胺的亲和力α7-nAChR被发现1300倍尼古丁,而heteromeric某某的亲和力αβ-nAChRs是尼古丁的5000倍(21,22]。

自发现无处不在的存在乙酰胆在哺乳动物细胞,研究有关的许多实验室乙酰胆与各种病理条件包括肿瘤生长和血管生成13,23]。在早先的研究中,发现尼古丁刺激内皮细胞增殖通过乙酰胆在吸烟后血液中浓度低于获得(24]。如本文后半部分所述,许多研究尼古丁或其他烟草烟雾暴露的相关组件通过激活与诱导病理新血管形成的乙酰胆23,25]。我们实验室的研究表明,尼古丁可以增强预定义的肺肿瘤的生长和转移26]。总之,这些研究提出了烟草烟雾成分参与肿瘤发生和血管障碍在吸烟者的各个方面。相关的广泛的研究,许多组织已经成功尼古丁的生理效应及其衍生物乙酰胆的直接激活。小细胞肺癌(SCLC)肺神经内分泌细胞(PNECs)和SCLC细胞表达高水平的α7-nAChR,而heteromeric乙酰胆是发现不了的27,28]。与此同时,其他的和homomeric乙酰发现nonsmall细胞肺癌细胞表达不同的组织学亚型(19,29日]。最近,微分表达式模式乙酰胆碱受体亚基基因在非小细胞肺癌患者中研究了吸烟者或从不吸烟者。高的表达CHRNA6和CHRNB3结合在不吸烟者与非小细胞肺癌,而低表达与nsclc的吸烟者。此外,增加的表达CHRNA1、CHRNA5 CHRNA7亚基基因与短期暴露于尼古丁(30.]。尼古丁刺激了对人类间皮瘤细胞的生长。人类活检的间皮瘤以及正常的胸膜间皮的细胞被发现表达功能α7-nAChR [31日,32]。Russo实验室的研究表明,抑制乙酰胆α-cobratoxin (αcbt)可以抑制A549的生长肿瘤在小鼠免疫功能不全的33]。这些发现加强乙酰胆的假设调制在慢性接触烟草可能导致癌症的开发和发展。在下面几节中,我们将总结研究结果支持假设。

3所示。乙酰信号在肿瘤的生长和生存

已经试图阐明调解nicotine-induced细胞增殖的分子事件。激活通过尼古丁乙酰胆或NNK已经发现激活蛋白激酶C (PKC)、丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1增殖激酶ERK1 ERK2,转录因子”丛书,小君,MYC的选择性激活α7-nAChR SCLC (34]。研究还表明对(−)尼古丁乙酰胆的定向性。据报道,(−)尼古丁刺激通过神经递质血清素的分泌,肿瘤细胞增殖和尼古丁的刺激经济增长效应或NNK可以被选择性血清素激活的受体拮抗剂(27,35,36]。在最近的一份报告中,急性和重复暴露于尼古丁的影响被证明导致neuronal-like出现在N417 SCLC细胞系,产生更大、更多的血管肿瘤小鼠通过激活CXCR4 / CXCL12轴。著名的观察趋化因子受体CXCR4的表达增加nAChR-dependent方式nicotine-treated细胞(37]。非小细胞肺癌细胞系从大细胞癌,鳞状细胞癌,腺癌,所有显示PI3K-AKT通路的激活和NF -κB激活响应尼古丁或NNK治疗(38,39]。此外,频繁的肿瘤抑制基因FOXO3a在carcinogen-induced肺腺癌。NNK-treated肺癌细胞,恢复FOXO3a FOXO3a-deficient细胞对凋亡的敏感性增加引起的能损伤dna的中间的亚硝胺。本研究建议FOXO3a可能发挥作用在肺腺癌抑制致癌压力通过提供一个保护性反应(40]。

从我们的实验室实验已经表明,尼古丁刺激影响细胞周期调控机制的各个组件26,29日,41]。暴露在尼古丁导致Raf-1激活,诱导细胞周期素D和细胞周期蛋白E-associated激酶活性以及Rb磷酸化,导致从Rb E2F1的离解。进一步,观察到与尼古丁刺激引起Rb的离解E2F-responsive增殖促进剂(cdc 6和cdc25A),而有增加数量的E2F1绑定。这些分子事件与增殖的影响增加尼古丁在非小细胞肺癌细胞株A549(人类bronchioalveolar癌),NCI-H23, NCI-H441(肺腺癌)和NCI-H226(胸腔积液鳞状细胞癌)以及主要正常的人类支气管上皮细胞(花),小气道上皮细胞(SAECs),人类主动脉内皮细胞(HAECs),和从肺微血管内皮细胞(HMEC-Ls)。尼古丁被废除的促有丝分裂的影响α7亚基拮抗剂,α金环蛇毒素,methylallyl乌头碱(MAA),而影响α洛贝林(α4β2亚基抑制剂)或二氢β-erythoidine (DHβE;α3β2,α4β2亚基抑制剂),这表明α7亚基主要介导尼古丁在非小细胞肺癌细胞的促有丝分裂的影响。我们进一步说明尼古丁刺激,支架蛋白β-arrestin-1形式复杂与nonreceptor乙酰酪氨酸kinase-Src,招募了。损耗的β-arrestin-1或Src阻止nicotine-induced细胞增殖。这些结果表明,α7-nAChR-mediated刺激细胞增殖是通过β-Arrestin-1-Src信号轴在非小细胞肺癌41];(参见图1)。

除了肺癌,激活的α7-nAChR和heteromeric乙酰表达α3和α5单元已报告在口腔和食管角化细胞(22]。类似于肺癌细胞,亚硝胺被发现与高亲和力结合α某某7-nAChR,而被发现绑定到heteromeric与高亲和力(乙酰胆22]。食管cancer-Het-1A细胞刺激与亚硝胺或NNN显示增加bcl - 2 mRNA成绩单和PCNA的表达,转录因子GATA3, NF -κB, STAT1。然而,诱导Ras-Raf-ERK1-ERK2级联,JAK2-STAT3通路和NF -κB激活与增强细胞增殖通过这些亚硝胺在永生的口腔上皮细胞22]。此外,尼古丁或慢性接触环境烟草烟雾对口腔角质细胞选择性地调节α5,α7-nAChR子单元,导致信号反应加剧尼古丁(42]。

哺乳动物的分泌Ly-6 /尿激酶纤溶酶原激活物受体相关蛋白1 (SLURP-1)是最近发现的内源性配体α7亚基的烟碱乙酰胆碱受体(乙酰胆)。SLURP1的表达水平和SLURP2(分泌哺乳动物Ly-6 /尿激酶纤溶酶原激活物受体相关protein-2)在NNK-treated细胞减少。转染的细胞与SLURP1或SLURP2 cDNA减少nitrosamine-induced在软琼脂集落形成而抑制的增长NNK-transformed角质细胞在老鼠异种移植。SLURP1绑定到α7-nAChR和SLURP2乙酰表达α3亚基(22,43]。类似的结果证明了最近在HT-29人类结肠癌细胞治疗尼古丁导致增加细胞增殖和显著减少SLURP1通过的蛋白表达α7-nAChRs激活(44]。最近,尼古丁介导upregulation FOXM1表达被发现在初级口语角化细胞与诱导的基因组不稳定性相关。centrosomal蛋白质CEP55以及DNA解旋酶和假定的干细胞标记地狱,被发现是小说的目标nicotine-induced FOXM1表达和与口腔癌相关进展(45]。

乙酰胆的角色已经证明在乳腺癌进展。实验与人类乳腺epithelial-like MCF10A或癌变MCF7细胞表明这些细胞治疗与尼古丁提高蛋白激酶C (PKC)活性的α与cdc42下游目标nicotine-induced增殖和迁移46]。它也表明nicotine-induced人类乳腺癌细胞扩散是依赖α9-nAChR和细胞周期素D3表达(47]。尼古丁的影响人口的癌症干细胞在人类乳腺癌细胞进行检测时,发现MCF-7利用乙醛脱氢酶(ALDH)作为干细胞标记。本研究发现尼古丁增加干细胞群通过α7-nAChR和PKC-Notch依赖途径(48]。

除了直接通过乙酰反应,间接信号事件也可能导致nicotine-induced肿瘤的生长和生存。由于乙酰阳离子通道,它可以刺激信号级联通过打开Ca2 +的涌入α7-nAChR [49]。钙离子通道阻滞剂显示显著降低DNA合成反应尼古丁或亚硝胺在sclc (49]。同时,nAChR-mediated系统性压力增加神经递质,肾上腺素和去甲肾上腺素β肾上腺素能受体激动剂,也刺激β肾上腺素能receptor-initiated营地信号通过EGF和EGFR层叠transactivation分泌NNK-treated小气道上皮细胞(50,51]。尼古丁是发现诱导系统性或细胞增加去甲肾上腺素和显著提高胰腺癌的生长和血管生成,胃,和结肠cancer-xenografts ERK1-ERK2表达的增加,COX2、前列腺素E2, VEGF, transactivationβ肾上腺素和表皮生长因子受体信号在结肠癌细胞(52- - - - - -55]。激活ERK1-ERK2和STAT3尼古丁也被报道在膀胱癌细胞乙酰胆和下游β肾上腺素能受体(56]。重要的是,除了乙酰胆,直接交互的亚硝胺β肾上腺素能受体已被建议作为一个新颖的机制,可以大大提高这些亚硝胺的致癌潜力高(50,57]。类似于激活通过神经递质,NNK绑定β肾上腺素能受体还发现激活腺苷cyclase-cAMP-PKA-CREB瀑布和transactivation EFGR [58]。此外,雌激素受体的累加效应和乙酰还演示了在促进A549肿瘤无胸腺的裸体小鼠的生长。Cotreatment尼古丁和雌二醇导致增加细胞增殖以及从癌细胞VEGF的分泌,导致增加了肿瘤的生长以及肿瘤内微血管密度(59]。最近,慢性暴露于雌激素和亚硝胺被证明有协同作用对细胞增殖和去甲肾上腺素和肾上腺素的生产,通过移植α7-nAChRs在永生的小气道上皮细胞(60]。

4所示。乙酰信号在细胞生存和抗细胞凋亡

除了对肿瘤生长的影响,流行病学和临床数据表明,在癌症患者,持续吸烟会导致抗疗法通过阻断细胞凋亡的诱导。各种研究乙酰胆的激活导致抑制凋亡通路。在SCLC细胞,亚硝胺被证明使磷酸化bcl - 2在Ser70提升与原癌基因的相互作用,显著提高原癌基因蛋白的半衰期61年]。这功能Bcl2合作和原癌基因导致促进细胞存活和增殖。这种效应可以被PKC抑制剂staurosporin, MYC的ERK1-ERK2抑制剂PD98059或沉默61年,62年]。此外,还显示nicotine-stimulated间皮瘤细胞增殖α7-nAChR-mediated Ca^{2 +}端依赖ERK1-ERK2级联激活和抑制细胞凋亡诱导的NF -κB和磷酸化的坏Ser112 (bcl - 2拮抗剂的细胞死亡)32]。在非小细胞肺癌,组成性激活的一种蛋白激酶与肺癌细胞生存和抵抗化疗和放疗(63年]。同样,尼古丁或亚硝胺暴露显示AKT-mediated增长和NF -κB-mediated抵抗人类呼吸道上皮细胞凋亡以及肺癌细胞(38,39]。此外,AKT激活可以直接使磷酸化伯灵顿在体外细胞治疗的尼古丁。治疗的细胞磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K)抑制剂LY294002或特定AKT枯竭了阻止身上观察到尼古丁诱导下NSCLC的伯灵顿磷酸化与顺铂耐药性细胞(64年]。

除了这些信号事件,我们实验室的结果揭示了一个重要的角色在nicotine-mediated IAP蛋白质XIAP和生存素在非小细胞肺癌药物抗性在体外。染色质免疫沉淀反应化验表明,尼古丁刺激导致增加E2F1的招聘和伴随的离解成视网膜细胞瘤的肿瘤抑制蛋白(Rb)存活素启动子在非小细胞肺癌细胞65年]。此外,消融E2F1废除存活素引起的表达水平和保护作用的尼古丁cisplatin-induced在A549细胞凋亡。在上述研究中,发现chemoprotective尼古丁的影响是通过介导的α3 /β4-nAChR激活和可以废除这些单元的受体激动剂。也发现,尼古丁刺激提高了XIAP水平变化在蛋白质水平。尼古丁产生一种蛋白激酶的激活,这是众所周知的,使磷酸化XIAP和防止其proteasome-mediated退化(66年]。同意这个,Akt抑制剂可以废除尼古丁在A549细胞的凋亡作用[65年]。

在其他的研究中,尼古丁和亚硝胺的合作效应研究的转换能力在各种肺上皮细胞或癌细胞。暴露在尼古丁或尼古丁和亚硝胺一周的结合增强bcl - 2表达,伴随着cisplatin-induced阻力增加细胞凋亡(67年]。这项研究还显示,联合治疗促进细胞增殖和anchorage-independent增长相比单独亚硝胺暴露(67年]。在另一项研究中,尼古丁被mcl1磷酸化调解prosurvival演示活动。Nicotine-induced mcl1磷酸化作用显著增强mcl1的半衰期,这赋予长期生存潜力(68年]。具体损耗mcl1的RNA干扰屏蔽nicotine-stimulated增强生存和凋亡细胞死亡(67年]。Nicotine-mediated激活α7-nAChR也一直与PPAR的表达β/δ蛋白质通过抑制AP-2αPPAR蛋白质表达和DNA结合活性β/δ基因启动子(69年]。Sp1发现调节这一过程。α7-nAChR拮抗剂和短干扰RNAα7-nAChR以及磷脂酰肌醇抑制剂3-kinase (PI3K;渥曼青霉素和LY294002)和哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR;雷帕霉素)阻塞PPAR的表达β/δ蛋白质展示一种新的机制尼古丁可以促进人类肺癌细胞生长(69年]。这些研究表明,信号通过乙酰胆可以促进细胞增殖和生存,利用多个信号级联。

5。乙酰和肿瘤血管生成

血管生成,从已存在的血管新血管的形成,是一个复杂的多步骤过程参与许多生理过程,如伤口愈合,胚胎发生和繁殖。此外,血管生成是必要的持续增长的原发肿瘤和转移性传播。尼古丁可以提高血管生成在许多实验系统和动物模型。尼古丁的proangiogenic活动被尼古丁乙酰胆碱受体介导,特别是α7亚基。Villablanca开创性的研究(1998)证明了尼古丁诱导内皮细胞增殖的能力(24]。这个观察是紧随其后的是优雅的从约翰·库克的实验室研究表明胆碱能通路nicotine-induced血管新生,他们展示了完整的内皮抑制网络使用非选择性乙酰胆拮抗剂四甲双环庚胺的形成在体外血管生成模型(25]。尽管几个乙酰亚型表达于内皮细胞,只获得了一个类似的抑制与选择性α7-nAChR拮抗剂α金环蛇毒素,确认具体的参与α7-nAChR。此外,在活的有机体内药物抑制乙酰胆和基因中断α7-nAChR表达显著抑制炎症血管生成和减少ischemia-induced血管生成和肿瘤生长。他们还提供了解剖和功能的证据nicotine-induced血管生成和arteriogenesis当他们发现尼古丁加速肿瘤的生长和动脉粥样化与增加新血管形成(23]。

尼古丁增加内皮细胞增长和管形成在体外,和维管组织的加速增长在活的有机体内。小鼠模型的后腿缺血,尼古丁增加毛细管和抵押品增长,和增强组织灌注。这些影响尼古丁通过烟碱乙酰胆碱受体介导的病理生理相关的尼古丁浓度,建议一个可能的作用内皮一氧化氮、内皮和血管内皮生长因子(70年- - - - - -74年]。尼古丁已被证实能促进产后血管生成,有对内皮细胞凋亡的影响。发现尼古丁刺激产后血管生成在内皮祖细胞(epc) [75年]。尼古丁的影响在EPC生存显著提高血清饥饿。此外,尼古丁的凋亡效应完全封锁了烟碱乙酰胆碱受体(乙酰)拮抗剂六甲铵溴化(75年]。

最近的研究表明,除了吸烟,吸入二手烟也可能诱导血管生成。二手烟暴露之间的正相关和浓度的尼古丁在体内建立在分析22测量尼古丁的生物效应研究[76年]。此外,发现二手烟的尼古丁暴露水平与主动吸烟者。在小鼠模型,Lewis肺癌细胞植入皮下注射到老鼠体内,然后侧流烟烟(合成或洁净室空气和管理车辆或四甲双环庚胺(一种抑制剂乙酰);无显著增加肿瘤大小、重量、毛细血管密度,VEGF, MCP-1水平和循环内皮祖细胞(EPC)。四甲双环庚胺部分抑制合成的影响在这些血管生成过程和近废除了二手烟对肿瘤毛细血管密度的影响表明尼古丁介导啦在肿瘤血管生成和增长的影响77年]。

一些最近的研究涉及nicotine-induced血管生成可能是由增长稳定和轮回的内皮祖细胞(EPC) [75年,78年,79年]。尼古丁加速CMT93 syngenic结肠癌细胞的生长,生长在小鼠皮下注射诱导血管生成派生通过骨髓内皮祖细胞(78年]。来确定尼古丁是介导的血管生成影响EPC动员、Heeschen等人利用鼠标异种共生模型,发现尼古丁提高EPC动员到缺血组织的血管。这种效应可能是由于尼古丁的直接行动EPC增殖、迁移和/或动员所显示在体外模型(80年)和血浆标志物用于调查(79年]。他们还注意到,在缺乏急性缺血,尼古丁不刺激EPC动员。激活反应缺血诱导释放的乙酰proangiogenic VEGF和干细胞因子- 1等因素,两者都是由缺氧,进而促进EPC动员(81年]。证据的另一项研究也表明,尼古丁通过促进血管生成刺激nAChR-dependent内皮细胞迁移。乙酰对立不仅废除了nicotine-induced人类微血管内皮细胞(HMVEC)引起的迁移,还废除了迁移bFGF和减毒迁移引起的VEGF。转录分析鉴定基因表达程序由3 angiogens认识提高监管(尼古丁、VEGF和bFGF),一个显著特征,其中包括corepression thioredoxin-interacting蛋白(TXNIP)、内源性抑制剂的氧化还原硫氧还蛋白。此外,TXNIP镇压所有3 angiogens诱导硫氧还蛋白的活动。有趣的是,乙酰对抗废除生长因子(VEGF和bFGF)介导的诱导硫氧还蛋白活性表明乙酰激活内皮细胞迁移的要求,主要血管事件(82年]。

尼古丁的proangiogenic效应被发现是由α7-nAChR内皮细胞通过激活ERK / MAP激酶通路,PI3激酶/ Akt通路和NF -κB (23,25,83年,84年]。此外,尼古丁可以诱导VEGF和HIF-1 proangiogenic因素α在非小细胞肺癌细胞株(85年]。药物阻断nAChR-mediated信号级联,包括钙离子/钙调蛋白,Src,蛋白激酶C, PI3K / Akt, MAPK / ERK1/2 mTOR途径,显著减毒nicotine-induced upregulation HIF-1α。这些proangiogenic和入侵尼古丁的影响被耗尽HIF-1部分废除α使用核技巧。此外,尼古丁可以通过移植促进胃肿瘤血管生成COX2和VEGFR286年]。尼古丁也增强了活动的基质金属蛋白酶2、9和纤溶酶原激活物物在COX2的表达和VEGFR2-dependent方式。尼古丁的proangiogenic效果已被证明是依赖于Src活动由我们实验室41]。Src的抑制,用化学抑制剂或核可以抑制内皮细胞增殖,迁移和血管生成小管基底膜基质形成。正如前面所提到的,我们实验室的研究表明,支架蛋白β-arrestin-1原因Src的激活。寡聚乙酰胆的复杂组成,β-arrestin-1, Src对乙酰信号是至关重要的。此外,损耗β-arrestin-1废除内皮细胞增殖和血管生成小管形成引起的(29日,41]。这些数据表明,尼古丁的行为在某种程度上类似于生长因子和内皮细胞诱导细胞周期进程。

6。乙酰EMT和肿瘤转移

上皮间充质转变(EMT)是一个生物过程,允许一个极化上皮细胞,通常与基底膜交互通过其基底表面,进行多个签名的生化变化更先进和更少的分化癌允许它认为间质表型。这种增强迁徙能力、侵袭性、抗细胞凋亡,大大增加ECM组件的生产87年- - - - - -89年]。这个过程导致降解基底膜和这样的间充质细胞的形成,可迁移从它起源的上皮细胞层88年]。上皮间充质转变(EMT)是参与肿瘤恶化的非侵入性肿瘤细胞转移性癌。从我们的实验室最近的研究表明,尼古丁可以导致细胞系来源于入侵和迁移肺癌,乳腺癌、胰腺癌通过α7-nAChR-mediated信号转导途径(90年]。由proinvasive尼古丁的影响α7-nAChR在肺癌细胞α7-nAChR和DhβE敏感乙酰乳腺癌细胞介导的入侵。尼古丁还发现女性抑制肺气道上皮细胞。此外,尼古丁会引起基因表达的变化与EMT一致。长期治疗肺癌和乳腺癌细胞上皮标记的尼古丁含量减少β连环蛋白和钙粘蛋白和移植间充质蛋白质如纤连蛋白和波形蛋白,说明中断和信息联系,增加活性(90年]。

除了促进EMT,尼古丁和亚硝胺已经被证明能够影响肿瘤细胞入侵和迁移的各个方面。例如,尼古丁和亚硝胺促进NSCLC的磷酸化的入侵μ和m-calpains62年]。了多方面的证据表明calpain-mediated蛋白水解作用介导细胞生理学的各个方面,包括细胞迁移和入侵。发现尼古丁引起的磷酸化μ和m-calpains通过α7-nAChR;尼古丁的绑定α7-nAChR反过来被发现激活Src和PKC-iota,导致增强的入侵和非小细胞肺癌细胞系H1299迁移。同样,亚硝胺也可以通过磷酸化促进入侵和迁移μ和m-calpainsα7-nAChR-dependent时尚(62年]。

几个病人的观察结果显示:那些暴露于烟草致癌物更易患上更大、更倾向很高的血管肿瘤转移性传播和抵抗化疗90年]。大约30%的肺癌患者吸烟者继续吸烟后诊断(91年),这可能会导致增加不良医疗后果,比如增加肿瘤恶化,第二个癌症的发展,更大的复发,更大的恶性肿瘤死亡率和降低生活质量92年,93年]。虽然这些研究证明烟草致癌物的作用起始,增长和发展的癌症,尼古丁的相对贡献这些过程本身不是好了。从我们的实验室最近的一项研究表明,尼古丁本身能引起肿瘤的生长和转移的免疫活性的老鼠,独立于其他烟草致癌物(26]。尼古丁管理intraperitonially或商用皮肤贴片可以大大促进肿瘤的生长。类似的效果观察植入肿瘤以及肿瘤引起的烟草致癌物亚硝胺。此外,小鼠暴露于尼古丁显示显著提高肺转移以及肿瘤复发后手术切除原发肿瘤,表明尼古丁可以增强预定义的肺肿瘤的生长和转移26]。正如前面所提到的,重复暴露在尼古丁SCLC-N417细胞导致neuronal-like外观以及增加粘附细胞外基质。这些变化是伴随着增强迁移通过胶原蛋白矩阵和粘附和轮回淋巴内皮细胞层(37]。

越来越多的证据从流行病学研究表明吸烟和肺转移性疾病之间有密切联系在患有乳腺癌的妇女94年]。在小鼠模型中转移性乳腺细胞的癌症,香烟烟雾暴露与增加总肺转移负担提供实验支持吸烟的不利影响转移过程,并表明吸烟者的乳腺癌死亡率增加的可能机制(95年]。此外,它被发现吸烟与增加淋巴结转移在超过50岁的妇女乳房切除术表明烟草使用会增强恶性疾病的早期传播(96年]。尽管许多研究都表明尼古丁暴露在促进肿瘤的作用,对尼古丁的分子机制促进乳腺肿瘤发展,特别是在乳腺癌的转移过程。至少有四个不同的亚基乙酰包括α5,α7,α9,β4所示在乳腺癌细胞中表达46]。已经证明,除了增殖效果,尼古丁促进迁移的乳腺癌细胞系(乳腺上皮细胞系MCF10A和乳腺癌细胞MCF7行)通过一个涉及PKC激活和其下游信号级联效应cdc42 [46]。暴露在尼古丁所增加的表达α9-nAChR在乳腺癌细胞47,97年]。研究用软琼脂转换分析和异种移植物模型表明,无论是人类乳腺上皮细胞系,MCF10A,可能neoplastically改变了暴露于香烟烟雾冷凝物或烟草特定的致癌物,亚硝胺(98年,99年]。在最近的一项研究中,α9-nAChR表达沉默在乳腺癌mda - mb - 231细胞导致增殖和肿瘤发生的潜在的减少在体外和在活的有机体内化验,说明的作用α9-nAChR在乳腺致癌作用[One hundred.]。

吸烟最近被认为是胃癌的危险因素(101年)和长期接触的身上观察到尼古丁诱导下胃癌细胞株的EMT像变化通过激活Erk / 5-Lox信号通路(102年]。之间的关系研究表明,吸烟者吸烟和胰腺癌有显著提高(70%)患胰腺癌的风险比不吸烟者(103年- - - - - -105年]。越来越多的证据表明,尼古丁引起的骨桥蛋白的表达,一个磷蛋白质分泌,赋予了癌细胞迁移表型和激活信号通路诱导细胞生存、增殖,入侵和转移。大鼠暴露于香烟烟雾显示胰腺骨桥蛋白表达的增加存在剂量依赖的相关性。此外,分析癌症组织免受入侵胰腺导管腺癌(PDA)患者中,大多数人是烟民,表明存在大量的骨桥蛋白在恶性导管和周围胰腺腺泡(106年]。进一步的研究表明,尼古丁有助于PDA转移诱导MMP9和VEGF表达和骨桥蛋白介导这些影响107年]。骨桥蛋白异构体、OPNc被尼古丁和高度选择性地诱导表达的PDA组织从吸烟者诱导的表达monocyle化学引诱物蛋白质(MCP-1)表明尼古丁的促炎作用[108年]。总之,这些结果表明,尼古丁在监管中扮演着重要角色的复杂细胞级联调节细胞粘附,入侵,导致转移和迁移。

7所示。讨论和结论

吸烟是一个证据确凿的许多癌症的危险因素。总结,如图1、尼古丁、烟草烟雾的主要上瘾的组件,以及其他已发现亚硝胺采取行动通过乙酰nonneuronal细胞促进肿瘤生长,血管生成、转移、生存,和药物抗性通过调节不同的信号通路。绑定的受体激动剂乙酰促进受体之间的复杂地层,脚手架蛋白β-arrestin和酪氨酸激酶Src。激活Src被发现重要的癌症以及内皮细胞增殖和血管生成管形成在体外。增殖的影响nAChR-activation被间接的刺激也支持β肾上腺素能受体(β基于“增大化现实”技术)信号。此外,化疗所致细胞凋亡被发现被nicotine-induced存活素表达和NF -κB激活。活化乙酰胆也与EMT-like原发肿瘤细胞的变化和转移性传播。鉴于尼古丁的能力影响肿瘤的生长和转移的各个方面,对手乙酰信号可能是有益的在控制肿瘤的生长和发展。最近,阿尔法cobratoxin (αcbt)已被证明阻碍增长的各种非小细胞肺癌和间皮瘤细胞系在体外和在活的有机体内(109年,110年]。最引人注目的效果αcbt是它能够有效地抑制转移性肺癌细胞移植到裸鼠的潜力,表明使用乙酰拮抗剂作为辅助治疗的可能性在预防转移扩散。同时,乙酰拮抗剂的潜在副作用的大脑和中枢神经系统在使用前需要调查他们是一个可行的药物防治肺癌。此外,独自尼古丁的直接作用在肿瘤发生的几个方面提出了需要重新审视尼古丁代替类治疗的潜在肿瘤的促进作用。同时,二手烟的调制影响乙酰胆需要详细调查。

确认

研究Chellappan实验室支持赠款CA127725 CA139612。

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