BRCA1在零星的上皮卵巢癌治疗的目标

文摘

在零星的卵巢癌上皮(转换端),通过各种机制BRCA1基因的失活是一种相对常见的事件。BRCA1蛋白功能障碍导致的各种关键通路在细胞中,值得注意的是,DNA损伤反应和修复途径。肿瘤的患者乳腺癌易感基因1有一个种系突变对DNA损害化疗药物的敏感性增加,如顺铂,由于DNA修复缺陷。因此,抑制BRCA1在零星的曲线端使用新的靶向治疗是一种治疗晚期或复发性吸引力的战略转换端。几类小分子抑制剂影响BRCA1现在已经进行临床前和临床研究表明,这是一个合理的治疗方法。本文的目的是提供一个了解BRCA1已经演变成一个有前途的零星的疾病的治疗目标和大纲的主要潜在的小分子抑制剂BRCA1在转换端。

1。介绍

多达10%的上皮卵巢癌(而是EOCs)是由在肿瘤抑制基因的种系突变引起的,乳腺癌1(BRCA1)和BRCA2(1,2]。这些突变携带者患卵巢癌的风险为18% -54% 70岁;率显著高于一般人群(3]。大多数的零星而是EOCs显示BRCA1障碍或表达降低,由于体细胞突变等因素或启动子甲基化(4- - - - - -6]。的乳腺癌易感基因1肿瘤抑制基因编码一个220 kD核磷已被证明是参与许多细胞过程,如细胞周期检查点控制、DNA损伤识别和修复,细胞凋亡,ubiquitin-proteasome通路、转录调控7- - - - - -10]。BRCA1位于下游的级联DNA损伤传感器自动取款机和ATR和由这些激酶磷酸化活化的反应基因毒性压力如放疗和化疗药物。一旦在其磷酸化状态,BRCA1成为许多不同的复合物的安置区域受损DNA的细胞周期检查点,以协调和执行DNA修复。

卵巢癌患者肿瘤包含一生殖系突变乳腺癌易感基因1据信显示更好的响应以铂为基础的治疗和改善生存相比,病人没有乳腺癌易感基因1相关疾病(11]。BRCA1缺陷被认为导致管制的精心协调DNA修复的级联,从而使肿瘤细胞DNA损伤因子和基因组不稳定性。虽然这似乎是一个明显的劣势,这些细胞在肿瘤发生,这种情况可以有利的和潜在的可利用的在增强的背景下应对DNA损伤化疗药物。大多数病人展示初始反应减积手术的一线治疗方案铂和taxane-based代理。然而,大多数将铂电阻发生和发展。为了克服铂电阻,有一个重要的需要开发新的治疗选择,要么提高标准化疗或目标的有效性基于分子标记的肿瘤病人的一个子集。本文聚焦于小说在零星的治疗药物转换端直接或间接目标BRCA1和其相关的通路。回顾乳腺癌易感基因1基因治疗以及提供的概述临床前和临床研究最相关的小分子抑制剂,保利(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP),组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC),检查点激酶(分)和蛋白酶体抑制剂在这些代理如何改变BRCA1途径增强以铂为基础的化疗敏感性。最后,潜在的临床使用转换端BRCA1作为生物标志物的研究进展。

2。基因治疗

第一努力目标BRCA1在转换端恢复BRCA1函数通过基因治疗(12]。在正常状态下,BRCA1函数作为一个肿瘤抑制基因,抑制肿瘤细胞的异常增殖。然而,BRCA1很少显示正常表达和功能转换端(5]。因此,一个合乎逻辑的治疗选择是恢复BRCA1在癌细胞的肿瘤抑制功能为了抑制细胞增殖。在细胞培养模型中,一个正常的剪接变体BRCA1基因的过表达的逆转录病毒载体导致细胞增殖下降。然后细胞系是植入老鼠异种移植模型,观察肿瘤生长抑制(12]。临床前研究表明,恢复正常BRCA1的函数,在疾病损失已被证明为其开发和发展,可以治疗潜在的抑制肿瘤的生长。在第一阶段试验中,十二复发转移性卵巢癌患者,曾接受标准手术和化疗,收到一到三个周期的腹腔内注射BRCA1基因的逆转录病毒载体。三分之二的病人证明了稳定的疾病4-16周和三分之一显示减少肿瘤负荷。由于缺乏明显的毒性,二期试验欠发达疾病患者进行(13]。这个试验证明没有向量稳定以及快速发展的中和抗体反应,并没有观察到在前面的审判。此外,没有证据的临床反应。作者推测,这鲜明的差异的结果可能是由于患者免疫能力差异组在每个试验中,由于肿瘤负荷等因素的差异,化疗和营养状况。同一组设计了第二代逆转录病毒载体包含乳腺癌易感基因1。鼠标在临床前有效性研究异种移植模型,这种新的向量被发现最小免疫原性和增加生存相比,控制向量和第一代向量用于第二阶段试验(14]。没有报告临床试验与这个向量。

向量调整,为了恢复正常BRCA1的函数,从未开始第三阶段的研究。因此,关注最近专注于利用BRCA1-deficient肿瘤细胞固有的缺点,即不能有效修复DNA损伤。

3所示。PARP抑制剂

一种新的治疗选择最接近的广泛临床应用治疗转换端是PARP抑制剂(PARPi) [15]。PARP家族的酶催化的聚合聚ADP-ribose从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)衬底。他们发挥重要作用在单链DNA的修复断裂(下面)通过基本切除修复(BER)通路和抑制PARP导致失败的单边带修复。未修理的SSBs遇到DNA复制叉导致双链断裂(双边带)。正常细胞能够通过同源重组修复双边带(人力资源)DNA修复途径。然而,细胞与BRCA1缺陷无法修复双边带由于有缺陷的人力资源修复和被迫使用出错nonhomologous end-joining (NHEJ)通路。随后的基因组不稳定性最终导致细胞死亡(图1)。这种能力优先目标BRCA1-defective细胞和多余的那些正常功能使PARPi具有吸引力的选择治疗卵巢癌和乳腺癌患者BRCA1生殖系突变。值得注意的是临床前研究PARP抑制剂的影响在BRCA-deficient癌症都集中在乳腺癌模型。

第一临床前工作证明易感性PARP inhibitor-induced细胞毒性BRCA空细胞同时发表在2005年由两个不同的团体(16,17]。科比等人发现BRCA2零V-C8 PARP1抑制剂不同效力的细胞非常敏感,这可能是因为他们无法执行有效的人力资源修复。农民等人还演示了类似的结果BRCA2−−/老鼠胚胎干细胞(ES)细胞,以及乳腺癌易感基因1−−胚胎干细胞。治疗V-C8和BRCA零ES细胞与PARP抑制剂导致染色体不稳定性的增加,细胞周期阻滞和细胞凋亡。体外研究的结果验证了体内通过创建使用相同的V-C8和异种移植小鼠模型BRCA2零ES细胞系。一贯发现阻塞的治疗小鼠PARP抑制剂的发展BRCA零对重组肿瘤但没有显著影响BRCA控制肿瘤。

PARPi也被证明能提高铂类药物的细胞毒性体外和体内,不管乳腺癌易感基因1的地位。一个研究PARP-1抑制剂,3-aminobenzamide,发现顺铂细胞毒性增加CH1cisR有顺铂耐药性卵巢癌肿瘤细胞(18]。小说3-aminomethyl咔唑酰亚胺PARP-1 PARP-2抑制剂,cep - 6800,结合顺铂治疗Calu-6-NSCLC细胞(19]。联合治疗比顺铂单独呈现出更多的DNA损伤。此外,当Calu-6-NSCLC肿瘤细胞被移植到裸鼠模型中,有35%的减少肿瘤生长与cep - 6800 /顺铂联合治疗比单药顺铂。

有临床数据评估PARPi和铂类药物的组合BRCA突变和BRCA-deficient乳腺癌模型。Donawho等人使用乳腺癌易感基因1删除和BRCA2突变MX-1乳腺癌异种移植小鼠模型执行的体内评价雅培癌症研究PARPi abt - 888。(20.]。abt - 888被证明加强顺铂和卡铂通过诱导细胞毒性更大的回归建立肿瘤相比,适度的肿瘤抑制单靠铂化疗。两项研究分析由阿斯利康PARP-1抑制剂(AZD2281) BRCA-deficient模型(21,22]。埃弗斯在研究et al ., AZD2281显示强劲增长抑制BRCA2-deficient鼠乳腺瘤细胞系相比BRCA2-proficient控制肿瘤细胞系(21]。协同细胞毒性与顺铂在同一模型系统显示。蛾与他的同事们使用了转基因小鼠模型建立AZD2281 BRCA1-deficient乳腺癌的功效,结合铂类代理(22]。当老鼠AZD2281对待独处vehicle-treated控制,抑制肿瘤的生长和增加生存观察。随后,AZD2281结合顺铂或卡铂。这种组合大大延长了recurrence-free和整体生存相比,要么独自铂药物。

由于这些有希望的结果,目前有几个PARPi不同开发阶段的临床患者的使用BRCA1/2突变的乳腺癌和卵巢癌(表1)。阿斯利康/荣誉复合ku - 0059436 (AZD2281)评估BRCA1/2生殖系突变阳性乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌在第一阶段试验(23]。本研究表明,AZD2281几乎没有副作用,抑制PARP和有抗肿瘤活性BRCA1/2突变阳性患者。

大部分的零星而是EOCs显示BRCA1功能障碍和可能有类似的表现乳腺癌易感基因1生殖系疾病mutation-related总体生存而言,对铂敏感药物和DNA损伤修复缺陷。鉴于这些发现,理性推断使用PARPi治疗患者的零星转换端。大量的临床试验目前正在进行检查的影响PARPi单独或结合铂卵巢癌无论代理BRCA1/2突变状态(表2)。

4所示。HDAC抑制剂

组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)最近生成的利息作为一个潜在的治疗选择的治疗癌症,表明他们能够抑制癌细胞的增殖行体外和体内31日]。组蛋白去乙酰酶抑制剂是酶参与的转译后的调节染色质结构(32]。他们的作用是催化的赖氨酸残基的乙酰基核心染色质的组蛋白,导致更紧凑和转录抑制染色质结构。HDACi的机制抑制癌症细胞的生长可能会由于其抑制乙酰基清除,导致hyperacetylation染色质结构。这导致染色质变得更放松和开放,使其更容易DNA有害和改变基因的表达在DNA损伤识别和修复级联(图2)。有几种类型的HDACi包括氧肟acid-derived化合物(例如,Trichostatin和萨哈),短链脂肪酸(如丁酸和丙戊酸钠),苯甲酰胺,环肽和硫醇盐。

HDACi可能产生重大影响的灵敏度曲线端肿瘤dna有害。张等人执行鳞状细胞癌的细胞基因表达谱,发现大多数基因参与细胞周期控制、DNA复制和DNA损伤修复时表达下调处理Trichostatin (TSA) (33]。我们小组已经表明,A2780s / cp的治疗卵巢癌细胞与TSA模拟,M344, BRCA1基因mRNA和蛋白水平的差别导致了对这些34]。我们还表明,M344能够增加A2780s / cp的敏感性卵巢癌细胞系顺铂和卡铂,但不要紫杉醇。海峡和他的同事们研究发现,单独TSA诱导细胞凋亡在卵巢癌顺铂耐药细胞株OVCA-3和SKOV-3 [35]。看着几个不同HDACi,另一项研究发现,他们都增强顺铂的细胞毒性,而不是代谢拮抗剂或microtubule-damaging代理,六人卵巢癌细胞株不同的顺铂敏感性[36]。R306465 PXD101, hydroxamate-based HDACi,显示效果在A2780异种移植小鼠模型(37,38]。口服免疫缺陷小鼠的R306465良好的耐受性和抗肿瘤活性的76% - -87%相比,观察车辆控制。PXD101显示单在异种移植小鼠抗肿瘤效果增强了联合卡铂治疗。

萨哈(vorinostat)已经被批准用于治疗皮肤t细胞淋巴瘤,随后,一些正在进行的临床试验来评估HDACi的毒性和剂量固体肿瘤,包括卵巢癌(表1和2)。萨哈的第二阶段研究复发性卵巢癌发现治疗耐受性良好,但最小的活动作为一个代理(24]。有I / II期试验进行检查的结合紫杉醇,卡铂,萨哈和卡铂,吉西他滨和萨哈。第三期临床试验是招聘与镁丙戊酸钠治疗晚期卵巢癌患者,HDACi,结合肼苯哒嗪,降压剂。因为目前的试验集中在所有卵巢癌晚期/复发性疾病的患者,也可能有未来角色定位的特定子集基于肿瘤生物标记物的患者人群。

5。CHK1/2抑制剂

DNA损伤后,BRCA1参与控制细胞周期检查点,代表另一个潜在的目标BRCA1基因治疗的机制。两个基因参与这方面的DNA损伤级联检查点激酶1和2 (CHK1和相关的)。ATR CHK1被激活的复制等应对压力的压力,化疗药物,和下面;而相关的激活ATM电离辐射,化学疗法,或双边带(39]。激活CHK1/2导致逮捕的细胞周期不同阶段根据特定激酶激活,允许DNA修复发生。功能性BRCA1蛋白已被证明是磷酸化和相关的激活,导致CHK1的激活。磷酸化的存在BRCA1 Cdc25C的表达和定位,影响下游的目标CHK1 [40]。抑制剂CHK1/2废除正常的细胞周期阻滞引起的激活,从而防止修复DNA损伤(图3)。改变的功能检查点激酶可能直接或间接影响BRCA1函数,因此可能是一个合适的目标治疗转换端。

侯赛因等人发现,往嘴里抑制剂UCN-01 staurosporine导数,强的细胞毒性,顺铂卵巢癌细胞小组,与细胞凋亡显著增加(41]。此外,细胞毒性效应更加明显p53野生型细胞。UCN-01第一阶段临床试验的执行结合topotecan在晚期实体瘤患者,其中很大一部分转换端(25]。这演示了一些疗效和治疗组合整体是耐受性良好。然而在第二阶段试验检查治疗晚期复发性卵巢癌患者相同,没有明显的抗肿瘤效应被认为(26]。嗯抑制剂的功效在BRCA1的表达水平的背景下转换端没有被检查,但权证调查由于CHK1/2之间的交互和BRCA1在DNA损伤级联。

6。蛋白酶体抑制剂

乳腺癌易感基因1已知一个角色在ubiquitin-proteasome蛋白水解作用通路,即受损和错误折叠的蛋白质标记polyubiquitin链和针对ATP-dependent 26 s蛋白酶体降解[42]。乳腺癌易感基因1包含锌无名指域在其伴地区E3泛素连接酶活性和艾滋病在泛素的转移到目标底物。突变的无名指域乳腺癌易感基因1被认为使癌症的发展,因为他们废除泛素连接酶活性(43]。有人建议,这个特殊的BRCA1基因的功能可能是DNA识别和修复过程的关键。因此,ubiquitin-proteasome通路的抑制剂可能在转换端提供另一种治疗选择,作为这个通路的抑制作用可能会导致有缺陷的修复DNA损伤(图3)。

蛋白酶体抑制剂包括肽醛等化合物,boronates, epoxyketones以及-actones,防止ubiquitinated蛋白质的降解。几组表明,治疗卵巢癌细胞株与蛋白酶体抑制剂结合顺铂治疗铂药物的细胞毒性增加,增加DNA损伤和抑制修复。Mimnaugh等人卵巢癌细胞预处理与ALLnL或lactacystin蛋白酶体抑制剂之前顺铂治疗和观察到的废除预期增加切除修复cross-complementation组1 (ERCC1)表达与顺铂和更高效的细胞凋亡44]。同一组也评估与顺铂联合治疗的蛋白酶体抑制剂lactacystin有顺铂耐药性卵巢癌细胞(45]。他们观察到抑制ERCC1表达和抑制DNA修复合成增强顺铂细胞毒性。此外,蛋白酶体抑制剂ALLnL结合使用顺铂治疗A2780s A2780cp卵巢癌细胞,一双敏感/顺铂耐药,OVCAR3细胞(46]。他们再次发现顺铂敏感性增加所有的细胞系,增加DNA损伤和缺陷修复。他们还指出在顺铂的积累显著增加细胞和减少顺铂流出。Jandial等人最近的工作表明,减少顺铂卵巢癌cotreated流出,蛋白酶体抑制剂,ps - 341的差别是由于预防cisplatin-induced对这些铜转运体1 (CTR1)、铂药物的主要转运体(47]。

基于临床结果,蛋白酶体抑制剂,即ps - 341,已经进入临床试验,包括研究曲线端。在第一阶段试验中研究卡铂和ps - 341在复发性转换端,观察整体回应率为47%,其中包括两名患者演示一个完整的临床反应,其中一个有铂耐药疾病(27]。最近的另一个第一阶段试验评估ps - 341结合卡铂卵巢癌患者复发和铂/ taxane-resistant疾病[28]。药物联用耐受性良好,只有不到一半的患者显示稳定的疾病。目前二期临床试验评估ps - 341作为一个代理或结合其他治疗卵巢癌目前进行中(表1和2)[29日,30.]。蛋白酶体抑制剂的结合与铂化疗考虑BRCA1突变状态或表达水平在转换端是一个潜在的未来的研究领域。

7所示。BRCA1在转换端作为生物标志物

一系列临床前研究使用体外和体内模型支持协会的BRCA1基因mRNA和蛋白表达增强灵敏度低铂代理(48,49]。卵巢癌细胞系SKOV3,表达高水平的BRCA1,该模型用于评估BRCA1对顺铂敏感性的作用。侯赛因等人耗尽BRCA1反义抑制水平的方法进行宣传SKOV3细胞cipslatin [48]。周等人用小干扰rna干扰方法retrovirus-mediated显示类似的结果(50]。另一组用于BG-1和OVCAR5卵巢癌细胞株与BRCA1稳定转染反义构造或瞬变与核转染对BRCA1 [49]。的细胞显示减少铂BRCA1的表达更敏感比空向量和炒寡核苷酸控制代理。用两种不同的模型目标Brca1基因的失活老鼠卵巢表面上皮细胞,增加化学敏感性和一个增强的凋亡反应顺铂在缺乏Brca1在这个组织报道,表明这种现象也存在于正常细胞(51,52]。此外,ID8鼠标转换端细胞系,Brca1表达也已被证明能够调节灵敏度白金代理(53]。

转换端系突变的患者乳腺癌易感基因1肿瘤抑制基因有一个改进的最初反应以铂为基础的化疗方案治疗,改善总体存活率(54]。一些研究也表明减少BRCA1表达零星而是EOCs正常卵巢组织相比,评估方法如免疫组织化学(包含IHC),杂合性丢失,信使rna水平,和甲基化乳腺癌易感基因1启动子(55]。最近的数据也表明,BRCA1水平可以预测对治疗的反应和整体生存的零星转换端。230年最大的研究患者零星转换端,萨尔等人分析了由包含IHC BRCA1蛋白表达,发现BRCA1表达减少保护生存(56]。包含IHC进行formalin-fixed-paraffin-embedded (FFPE)样品用鼠标单克隆抗体针对BRCA1蛋白的伴。这项研究是得分基于以前公布的方法用于乳腺癌[57),0 - 4的得分,根据细胞染色的数量的视野。其他组织也评估BRCA1蛋白水平通过包含IHC零星转换端在较小的样本大小,减少表达式中发现34%到90%的肿瘤(58- - - - - -60]。王等人的研究和郑等人都遵循着相同的实验条件束缚的小组使用FFPE样本和BRCA1抗体抗原决定基相同。罗素的研究对flash进行包含IHC冷冻部分和他们使用了六个不同的抗体抗原决定基从氨基酸的羧基端。这种严格的方法,他们能够找到降低或缺乏BRCA1蛋白表达在90%的情况下。然而,它必须考虑这样一个广泛的结果可能归因于入选标准的变化以及相对主观的性质包含IHC得分。

奎因等人集团是第一个报告,减少BRCA1 mRNA表达的定量rt - pcr在肿瘤患者零星转换端接受含铂化疗是一种改进的预测总生存期(49]。我们最近的研究证实这些结果表明BRCA1表达预测时间总体存活率较低,尤其是在患者最佳debulked2厘米的时候登台剖腹手术(34]。而RNA分析是一种定量方法,它不仅需要冰冻组织的可用性,但比包含IHC RNA提取是一种更费时的方法组织微阵列上处理的样品。此外,除非mRNA分析已经完成从microdissected样本,组织样本本身可能是一个混合异构组织包括正常、良性的组织。

一致的发现在一些研究人类转换端肿瘤是BRCA1信使rna和蛋白质经常在细胞核表达在低水平相对于常用的积极组织控制MCF7,乳腺癌细胞系。这可能代表一个潜在的挑战在利用BRCA1临床上有用的预测标志。区分明示“高”和“低”明示尤为困难,特别是在蛋白质水平通过包含IHC,计分法通常是定性的。分析等定量方法mRNA水平可能会提供更准确的结果,可以方便区分真正的高和低明示在基线水平低的人群。技术已经取得了巨大的成功使用这种方法的使用BRCA1在nonsmall预测标记细胞性肺癌(NSCLC) (61年]。

8。结论

BRCA1的一系列细胞过程中发挥着不可或缺的作用提供了一些机制,它的功能可以有针对性的治疗转换端。所有这些选择利用BRCA1-deficient细胞中央的弱点,无法有效地修复受损的DNA。因此,本文中概述的疗法不仅在提供承诺乳腺癌易感基因1mutation-associated转换端,但大部分的零星的疾病患者肿瘤显示BRCA1缺陷由于表观遗传变化。此外,BRCA1显示承诺在零星的预后和预测标记转换端,病人确认为高明示可以处理代理表达下调BRCA1,因此敏化标准疗法。进一步的工作,在体外和临床试验,需要评估BRCA1表达水平之间的相关性和应对这些潜在的靶向治疗。

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