在卵巢癌的分子异常除了高档浆液性癌亚型

文摘

卵巢癌是女性癌症死亡的第五大原因在北美,和大约三分之二的高档浆液性卵巢癌病例类型。其余病例是由一系列不同肿瘤类型(如endometrioid,透明细胞、粘液、等等),没有单一的肿瘤类型占超过10%的卵巢癌病例。这些肿瘤类型可以反复诊断,每个特性不同的潜在分子事件在肿瘤形成过程中,特有的自然历史和传统的细胞毒性化疗反应率。综述分子异常出现在更常见non-high-grade浆液性卵巢癌的亚型将。靶向治疗的发展对这些肿瘤类型需要了解每个肿瘤类型的遗传基础,并可能导致subtype-specific疗法。

1。介绍

卵巢癌不是一个单一的疾病,而是由超过15个不同的肿瘤类型,每个特点是subtype-specific风险因素(环境和遗传),前体病变,组织病理学特征,在肿瘤形成的分子事件,应对化疗,病人的结果(1,2)(注意:术语“肿瘤类型”和“亚型”交替使用本文引用定义的形态变异的卵巢癌,在常规手术病理诊断实践)。超过卵巢恶性肿瘤癌,通常称为表面上皮癌,尽管现在有重大怀疑这些肿瘤起源细胞,越来越相信许多,如果不是大多数,不从卵巢表面上皮出现。集团的表面上皮癌(以下简称癌),大约高档浆液类型(3]。

高档浆液性癌是染色体不稳定的肿瘤,通常在TP53突变肿瘤抑制基因(4]。在大多数情况下他们也有BRCA1或BRCA2生殖系或体细胞突变,BRCA1表达的损失(或基因启动子甲基化5]。BRCA的潜在损失函数和无法修复双线修复休息,导致染色体不稳定,是一个有吸引力的治疗药物目标DNA修复的目标(例如,PARP抑制剂)6- - - - - -8]。

有一个不幸的倾向于使用术语“卵巢癌”和“高档浆液性癌”可以互换使用。虽然这是可以理解的,因为高档浆液性癌占卵巢癌的大多数情况下,至少在北美和欧洲,由于卵巢癌和大部分的死亡,这导致了未能显著促进卵巢癌治疗其他亚型,尤其是癌亚型。尽管当前的做法是将所有子类型相同的铂/紫杉烷的癌化疗,这种方法一些亚型不反应良好和subtype-specific试验的化疗已被推荐为透明细胞和粘液癌特别是[9]。大型随机临床试验导致改进目前卵巢癌的化疗都是基于案例系列,由目前的诊断标准,将几乎完全由高档浆液性癌,和这些试验允许任何结论得出的适当治疗卵巢癌亚型。这少数non-high-grade浆液性卵巢癌,包含各类恶性肿瘤癌亚型和其他比表面上皮的类型,将是一个挑战,研究有相对较少的情况下,任何给定的子类型,和大型大小写混合系列不适当的探索有针对性的对这些亚型或subtype-specific疗法。

为卵巢癌靶向治疗,如果定义为治疗直指分子异常个体肿瘤,可能需要考虑肿瘤亚型,随着分子异常基本每个子类型是不同的。本文的目的是介绍最常见的除了高档浆液性卵巢癌类型的子类型,讨论第一个临床意义的简单概述,然后为每个亚型分子异常。本文不涉及组织病理学,但很重要的一点是,随着诊断标准上的进步和发展的敏感和特定immunomarkers,所有可以反复诊断(2,10]。本系列再现性是最近和历史情况,或最近的回顾性病例分析当代幻灯片审查,并不有助于理解这些罕见肿瘤亚型为大量的病例将会被错误归类(10]。每个亚型频率估计从我们中心(不列颠哥伦比亚癌症研究中心,服务人口410万)(3),除非另有指示。

2。Endometrioid癌

Endometrioid癌约占卵巢癌,与大多数诊断阶段I或II。历史数据endometrioid癌并不像许多肿瘤,被诊断为可靠endometrioid过去现在已知高档浆液性癌,根据他们immunoprofile [11]。大多数endometrioid癌1级或2与子宫内膜异位症有很强的关联。虽然最常见的一种non-serous亚型,因为他们主要是低阶段和低等级表示,这种亚型的负担相关的发病率和死亡率相对较低。虽然需要endometrioid晚期癌的辅助化疗,目前没有数据具体亚型,和这些数据很难获得,因为晚期或复发性肿瘤是罕见的。

最常见的基因异常endometrioid癌是体细胞突变的β-连环蛋白(CTNNB1)和PTEN基因(12- - - - - -14]。CTNNB1突变存在来的病例;密码子的突变32、33岁,37岁和41岁的外显子3,包括糖原合酶激酶的磷酸化序列3-beta和被认为导致减少,差别APC-mediated对这些核与β-连环蛋白的积累。核可以在β-连环蛋白的积累的情况下(图1);这与其他专门膜定位在癌亚型。在大约PTEN突变的病例。BRCA异常和损失函数在endometrioid未见癌。Endometrioid癌卵巢对遗传性非息肉性大肠癌相关的综合症,患者的遗传突变的基因编码DNA错配修复酶。这将导致肿瘤细胞微卫星不稳定性,也可发生在零星的情况下作为一种启动子甲基化的结果。有共存endometrioid卵巢和子宫内膜癌(相对频繁endometrioid癌病例的卵巢与同步非典型增生或endometrioid子宫内膜腺癌)(15,16]。此类案件的有利的结果表明,这些是独立的初选和也表明激素环境的角色的起源endometrioid癌卵巢,给定的特征作用无对手的雌激素刺激子宫内膜腺癌的危险因素的endometrioid类型。几乎所有endometrioid癌卵巢雌激素受体表达的蛋白质(10]。

3所示。透明细胞癌

透明细胞癌发生在一个类似的频率作为endometrioid癌,约占在北美的卵巢癌。他们是更常见的在日本,至少相对,尽管这可能只反映比例增加,用更少的高档浆液性癌。透明细胞癌通常也表现为低阶段的疾病。所有透明细胞癌被认为是高档1),他们都会接受辅助化疗的最中心,因为复发的可能性很大,但现有的证据表明,反应辅助铂/紫杉烷化疗并不常见(17- - - - - -22]。报道响应率的范围宽(),这反映了诊断准确性的差异很可能从历史上看,而不是生理差异在病例系列中,尽管没有证据。因为这个可怜的反应率,相对透明细胞癌的侵略性,迫切需要更有效的治疗。透明细胞癌是一个亚型特别提到在最近的国家癌症研究所的科学会议上卵巢癌作为优先考虑subtype-specific试验新型治疗药物,试图找出更有效的治疗(9]。

透明细胞癌的分子起源仍不清楚。他们不与生殖系或体细胞BRCA突变和通常不显示与染色体不稳定性相关的复杂的分析(5];大多数透明细胞癌是二倍体或四倍体(b .里斯贝里和c b . Gilks未公开的数据)。透明细胞癌显示相对low-mitotic率(5,23],因此它是不足为奇的反应代理针对细胞分裂不太成功的比高档浆液性癌。像endometrioid癌,透明细胞癌与子宫内膜异位的存在密切相关,并不罕见地出现在异位囊肿。与endometrioid癌不同,然而,他们缺乏激素受体的表达(雌激素受体和孕激素受体)24),这表明激素在肿瘤形成的影响是不同的;透明细胞癌可能analgous nonhormonally依赖2型子宫内膜癌虽然endometrioid癌有许多特性(包括形态学和分子)1型子宫内膜癌(25]。卵巢透明细胞癌的表现出惊人的相似之处肾透明细胞癌,基于基因表达分析(26),提高的可能性,对治疗的反应可以在透明细胞癌相似的产生在不同的网站。调查这种可能性,我们对待老鼠携带的异种移植卵巢透明细胞癌与舒尼替激酶抑制剂,VEGF的目标行动,批准用于肾透明细胞癌患者,并演示了一个响应在透明细胞癌异种移植舒尼替但不是在异种移植来自三个不同的高档浆液性癌(y z . Wang和c . b . Gilks未公开的数据)。透明细胞癌没有专门为代理定位敏感性研究血管生成/ VEGF在人类患者,但这可能是一个卓有成效的大道。有趣的是,有证据表明,卵巢透明细胞癌对放疗敏感(27];鉴于透明细胞癌不迅速增殖的肿瘤,这可能反映了针对的瘤内放射治疗的新血管形成。

4所示。粘液癌

粘液性癌比以前认为的更常见,历史上许多案例系列包括metastic癌和粘液性分化的情况下,主要在胃肠道或胆道。只有卵巢癌的粘液类型和大部分都局限于卵巢在演讲。尽管如此,一些人会重现,而当他们没有有效的治疗方法。粘液性癌,透明细胞癌,挑出作为一个优先考虑subtype-specific临床试验,考虑到当前的无效治疗(9]。

KRAS突变,包括密码子12和13,是最常见的突变中描述的粘液性癌(28]。突变可以看到粘液性肿瘤,良性的地区毗邻弗兰克粘液癌,这表明他们是一个早期事件在肿瘤形成。HER2放大,超表达的肿瘤细胞的膜蛋白,存在于卵巢粘液性癌(j . n .麦艾尔派恩et al . BMC癌症,在出版社。)(图2)。这是一个更高的频率比在乳腺癌HER2放大,它类似于频率遇到胃食管腺癌的结。曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗是一个明显的治疗选择这些情况下但没有数据在卵巢粘液性癌的反应与HER2放大/超表达这样的治疗。虽然有大型曲妥珠单抗治疗卵巢癌的临床试验,结果令人沮丧,几乎所有这些研究都是高档浆液性肿瘤类型(29日]。高档浆液性癌很少显示高层的HER2基因扩增或超表达HER2蛋白在肿瘤细胞的细胞质膜(30.),这些研究并不丰富粘液癌的疗效的治疗选择。

5。低级的浆液性癌

浆液性癌到低级和高级类型的分离是一个最近的发展。比较低级和高级的浆液性癌显示轻度浆液性癌通常来自于浆液性肿瘤边缘而高档的前驱病变浆液性癌是输卵管上皮内癌,在大多数情况下。低级的浆液性癌可以区别地高档浆液性癌,主要基于他们统一的核,使用low-mitotic率作为辅助诊断标准(31日,32]。低级的浆液性癌比高档浆液性癌少见,仅占卵巢癌。尽可能多表现为较高的疾病,然而,需要有效的化疗。自然历史的一个不寻常的特性低级的浆液性癌是遵循一个相对无痛的课程;这反过来允许多个机会治疗(33]。铂化疗/紫杉烷的反应率在这个组织很难衡量,因为没有研究大量特征明显的情况下。浆液性肿瘤边缘的低级浆液性癌进展,然而,响应率相对较低,多数患者没有响应(34]。透明细胞癌,一样低级的浆液性癌low-mitotic率,和穷人以铂为基础的化疗反应并不出人意料。

喀斯特或BRAF突变,目标相同的分子途径,存在于大多数低级的浆液性癌(35- - - - - -37]。这些肿瘤也几乎总是激素受体阳性表达(雌激素或孕激素受体)。低级的浆液性癌不是染色体不稳定;他们通常是二倍体或接近二倍体和不显示复杂的基因异常出现在高档浆液性癌(38]。低级的浆液性癌不与BRCA1/2生殖系或躯体异常有关,通常没有TP53突变。很少做低级的浆液性癌进展档次肿瘤(39]。

6。颗粒细胞瘤

颗粒细胞瘤是最常见的恶性肿瘤,组内的肿瘤引起的卵巢性索或基质细胞,并占绝大多数恶性肿瘤在这个类别(1]。他们仍相对少见,约占已报告卵巢肿瘤(良性或恶性),尽管在我们的经验中这是一个高估。他们可能会占然而,卵巢癌症。他们是最常见的原发性卵巢恶性肿瘤,除了癌。与其他亚型上面所讨论的,他们没有可靠地诊断在过去,所以旧数据关于自然历史或分子异常是不可靠的。有两种截然不同的颗粒细胞变异,下面的讨论仅涉及成人型颗粒细胞肿瘤,占颗粒细胞的肿瘤。这些肿瘤通常局限于卵巢在演讲,和复发可以表示[多年以后1]。目前唯一有效的治疗方法是手术治疗。

颗粒细胞瘤在基因稳定、二倍体。他们没有显示任何异常的细胞遗传学分析。很可能一些肿瘤视为非整倍体颗粒细胞瘤在过去未分化癌,根据他们的自然历史(早期复发和预后不良)。最近4颗粒细胞肿瘤受到转录组测序,揭示一个错义基因突变在402核苷酸的FOXL2在任何情况下(图3)[40]。扩展本研究通过检查额外的情况下透露,这些相同的402 g -C FOXL2突变多在场病例诊断为成人型颗粒细胞肿瘤,以及偶尔thecomas,和一个少年颗粒细胞瘤(10测试)[40]。很可能至少有两个传说中的三个案例的成人型颗粒细胞瘤缺乏一个FOXL2突变被误诊,没有颗粒细胞肿瘤,肿瘤根据审查的immunophenotypes,虽然thecomas显示FOXL2突变确实有小颗粒细胞组件,在病例的回顾性研究。

FOXL2基因属于forkhead / winged-helix转录因子家族,这个点突变导致色氨酸改变在134位置的半胱氨酸蛋白质的氨基酸序列,一个高度非保守的变化,这将影响蛋白质相互作用。FOXL2是一个至关重要的转录因子在颗粒细胞发展;一个常染色体隐性障碍,blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus综合征,发生由于两种FOXL2突变等位基因,与卵巢衰竭(41- - - - - -43]。在颗粒细胞肿瘤,FOXL2突变体细胞;在所有情况下测试,生殖系序列已经正常。附近普遍存在这种FOXL2突变成人型颗粒细胞肿瘤,大多数肿瘤突变半合,和大量存在的FOXL2蛋白质在肿瘤细胞核(图3)表明,这种突变是一个关键基因异常起源的成人型颗粒细胞瘤,这是一个激活突变。FOXL2与SMAD和AP1蛋白相互作用,它是可能的,这个交互干扰,导致路上失控的增长。单一突变的存在表明靶向治疗的可能性,类似于已经开发了其他癌症,特定的基因异常存在复发(如慢性粒细胞性白血病,胃肠道间质肿瘤,和dermatofibrosarcoma protuberans)。

7所示。无性细胞瘤

无性细胞瘤是集团内的原始生殖细胞肿瘤,被定义为恶性,nonteratomatous生殖细胞肿瘤(1]。无性细胞瘤形态与他们更为常见的男性同行,睾丸精原细胞瘤。虽然无性细胞瘤是最常见的原始生殖细胞肿瘤,卵巢,他们是罕见的,占不到卵巢癌。这些肿瘤是敏感的,大多数患者,甚至在晚期疾病的演讲中,是可以治愈的。

遗传abnomormalities无性细胞瘤是相同的精原细胞瘤。细胞遗传学的,12号染色体异常,尤其是我(12便士),普遍存在(44]。激活突变装备出现在一些少数的无性细胞瘤患者和相关高层KIT蛋白在肿瘤细胞的表达45- - - - - -47]。KIT蛋白也可以出现在无性细胞瘤没有可识别的工具包突变;机制的底层设备超表达在这些情况下尚不清楚。

8。总结

虽然一直在进步阐明少见亚型的分子基础的卵巢癌,还有很多工作要做如果靶向治疗成为临床常规选项。化合物可以有目标的一些分子异常识别(HER2放大在粘液癌,新血管形成和VEGF信号在透明细胞癌,激素受体信号在低级的浆液性癌,在无性细胞瘤和工具包突变);未来的研究应该集中在识别额外的目标;合理的临床前研究和临床试验subtype-specific旨在有前途的分子靶向治疗的目标。

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