免疫调节药物与Antivascular活动在非小细胞肺癌的治疗:关注TLR9识别受体激动剂,醯亚氨和NGR-TNF

文摘

标准nonsmall细胞性肺癌(NSCLC)的治疗方法,如手术、化疗和放疗,往往会导致令人失望的结果。不幸的是,迄今为止的各种免疫治疗方法测试也不会产生令人满意的结果是广泛应用于临床实践。然而,最近发展的新的免疫调节药物可能开放的有前途的治疗选择。本文PF3512676、lenalidomide NGR-TNF,也就是说,属于三种不同类型的免疫调节药物代理,也能影响肿瘤血管与不同的机制,并讨论了这种药物的潜在作用在NSCLC的治疗策略。

1。介绍

肺癌是癌症死亡的首要原因,男性和女性死亡的主要原因之一,在全球范围内(1]。非小细胞肺癌(NSCLC)表示所有类型的肺癌。大多数患者表现为局部晚期(第三阶段)或转移性癌症(四期)(2,3]。尽管化疗治疗,有时结合放射治疗,大多数病人死于疾病进展,由于收购或内在的抵抗化疗药物。各种免疫治疗方法也一直在尝试,从使用非特异性免疫刺激剂如卡介苗(BCG)更具体的策略,不幸的是常常令人失望的结果(4,5]。然而,最近改善我们的理解的免疫系统是如何工作的,新的目标抗原的识别和开发新的免疫调制剂能够影响免疫系统和肿瘤neovasculature可以开辟新的治疗选择,值得进一步研究。

本文讨论了三种免疫调节药物的潜在作用,调节免疫细胞之外,还会影响肿瘤neovasculature不同的机制和在不同程度上。特别是我们讨论:(a) PF3512676 9 toll样受体受体激动剂主要是赋予的免疫调节活动,(b) lenalidomide,抗血管新生的免疫调制剂性质和(c) NGR-TNF,免疫调节代理,并有很强的血管破坏活动。

2。PF3512676 (TLR9识别受体激动剂)

Toll样受体(通常是一个家庭的高度保守的受体调节的抗原免疫通过其分子的识别模式(6- - - - - -9]。TLR9识别表达在B和T淋巴细胞的核内体,plasmocytoid细胞,树突状细胞(10]。免疫刺激性寡核苷酸序列包含特定CpG图案刺激先天和适应性免疫反应和接受调查治疗传染性疾病,过敏,哮喘和癌症(11- - - - - -16]。通过TLR9识别信号通路,免疫刺激性寡核苷酸激活一个复杂的级联,导致增加生产的促炎细胞因子和趋化因子和刺激免疫反应与抗肿瘤作用17- - - - - -21]。生物工程开发了免疫调节寡核苷酸来刺激免疫系统各种动物物种,以及纯化和培养人类免疫细胞(22- - - - - -24]。几个新人类癌症的免疫调节寡核苷酸一直在评估模型(25- - - - - -27]。其中,pf - 3512676 (ProMune)特别有前途。它包含unmethylated胞嘧啶鸟嘌呤(CpG)图案和nuclease-resistant phosphorothioate骨干(28]。它是一种兴奋剂plasmocytoid TLR9识别表达的细胞和B细胞(28]。pf - 3512676的抗癌活动直接和间接免疫调节有关先天和适应性免疫反应(29日]。Plasmocytoid树突状细胞刺激pf - 3512676表达MHC I和II和costimulatory分子水平上升(导致提高抗原)分泌细胞因子和趋化因子,增强自然杀伤(NK)细胞活性针对肿瘤细胞,肿瘤特异性抗原和costimulatory分子B和T细胞,并产生长寿抗原特异性细胞毒性T淋巴球和抗体反应(30.]。树突状细胞的活化和成熟的良好指标,pf - 3512676的生产和随后的感应interferon-inducible蛋白10 (IP-10),一个反血管增生细胞因子(28,31日]。此外upregulation CD80和CD86 pf - 3512676引起的B细胞和分泌il - 10、il - 6显示出它的强大的刺激属性(30.]。的作用机制的示意图表示pf - 3512676图所示1。pf - 3512676的临床安全性和有效性已经在18个临床研究评估(30.,32]。总的来说,889受试者参加这些试验,PF3512676是通过皮下注射,静脉注射,intralesional或肌内路线作为单一疗法或结合单克隆抗体与化疗药物或。免疫反应(如先天和适应性免疫反应的诱导与温和丰富细胞浸润的淋巴细胞在肿瘤活检证实)在某些情况下导致肿瘤患者回归观察黑色素瘤,肾细胞癌,非霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌(28,30.,33- - - - - -38]。专注于非小细胞肺癌,112年招收chemonaive II期研究,与非小细胞肺癌患者。病人收到PF3512676结合铂和紫杉烷双重化疗剂量为0.2毫克/公斤,sc,第二和第三周的三周化疗周期(39,40]。28例(37%)患者有部分或完全缓解化疗和pf - 3512676和7(19%)与单独化疗。的结合化疗和pf - 3512676很容忍即使有过多的myelosuppression。最常报道的pf - 3512676相关的事件是可逆的地方注射反应,如红斑、疼痛、硬结、温暖和肿胀,或系统性流感样症状(疲劳、发热、头痛、发冷、关节痛和肌痛)。根据这些初步数据,两个III期试验检验的功效进行了pf - 3512676结合铂为基础的化疗在晚期非小细胞肺癌患者。不幸的是,这两项研究未能证明组合在一个临时的优越性分析由一个独立的数据监控安全委员会(41],显示也是一个糟糕的毒性pf - 3512676臂(42,43]。

3所示。Lenalidomide(免疫调节药物酰亚胺)

另一个有前景的药物类免疫调节因子之一是由免疫调节酰亚胺药物(所谓的醯亚氨)。萨力多胺醯亚氨祖。第二代醯亚氨lenalidomide, pomalidomide和enmd - 0995。萨力多胺已经成为有效治疗一些疾病实体。尽管最初是在欧洲市场销售的镇静剂和止吐剂,产生畸形的影响的报道(441961年)导致其退出市场(45]。Thalidomide-associated先天畸形后来被解释为受损的血管发生表明类似的机制可能有助于防止肿瘤血管的生长(46,47]。在癌症,萨力多胺是目前用于多发性骨髓瘤患者(48]。

Lenalidomide是第一第二代醯亚氨批准临床使用。已经注册为2号线与地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者(49]。然而,这种药物的治疗效用可能不仅限于血液学的恶性肿瘤。它是合成萨力多胺的结构骨架的基础上,通过添加一个氨基的位置4 phthaloyl环和删除的羰基4-amino-substituted phthaloyl戒指。这样的结构变化是为了增强其免疫调节和抗肿瘤活性49,50]。尽管证明醯亚氨的临床活动的确切机制的抗肿瘤活性仍然遥遥无期。可能的抗肿瘤活性lenalidomide是介导通过多个nonmutually独家流程,主要取决于肿瘤细胞的类型和它们的微环境。lenalidomide数据的作用机理,主要来源于研究多发性骨髓瘤和B细胞恶性肿瘤可能可以应用实体肿瘤。Lenalidomide已表现出抑制TNF -(51,52)、il - 6等proapoptotic细胞因子和炎性介质49,53,激活proapoptotic信号由Fas-mediated触发细胞死亡,如caspase-8(但不是caspase-9) (49]。Lenalidomide会使抗凋亡蛋白的细胞抑制剂细胞凋亡蛋白2和FLICE抑制剂蛋白质。核factor-kB也直接被lenalidomide [49]。Lenalidomide lipopolysaccharide-induced il - 10的有力刺激器,以及costimulators部分激活的T细胞在T细胞受体,CD8 +的子集(54,55]。此外,它诱发和干扰素- 2的增加γ分泌和CD40L表达upregulation anti-CD3刺激T细胞,导致激活自然杀伤细胞,从而改善宿主抗肿瘤免疫细胞(56]。萨力多胺相比,lenalidomide 50强2000倍的刺激t细胞增殖和活化和强50 - 100倍的扩充和干扰素- 2γ生产(49]。与pf - 3512676相比,它显示了一个主要的免疫调节活动,醯亚氨也proapoptotic代理和强有力的血管生成抑制剂。事实上,各种在体外实验中已经证明了醯亚氨的抗血管新生活动(57- - - - - -60]。这个活动被认为是次要的抑制血管生成细胞因子的分泌,如血管内皮生长因子(VEGF)和纤维母细胞生长因子(FGF),肿瘤和间质细胞。此外,lenalidomide已被证明能够抑制内皮细胞迁移和附着力,或许表达下调内皮细胞整合蛋白(61年,62年]。据报道,Lenalidomide下调关键细胞因子如TNF -、il - 6、引发和VEGF,细胞因子,有利于肿瘤细胞生存、增殖,可能抵抗治疗,主要是通过影响肿瘤脉管系统(50]。lenalidomide的示意图表示的作用机理如图2。在实体肿瘤,lenalidomide证明有很好的安全性在单一疗法和化疗结合抗肿瘤活性方面的显示结果在几个肿瘤类型和非小细胞肺癌(63年- - - - - -67年]。事实上,米勒等人测试的可行性lenalidomide剂量升级从5到10到25毫克/天20实体肿瘤患者耐火材料标准治疗(64年]。中等剂量依赖性和可逆的血液学的毒性观察。一个局部反应和三个稳定的疾病记录;这些患者的三个非小细胞肺癌的诊断。本研究建议25毫克/天,口服,lenalidomide作为单药4周两周休息期间紧随其后。同样,卡玛迪等人探讨lenalidomide的安全性和耐受性与紫杉醇和卡铂在14个晚期实体肿瘤患者(67年]。没有治疗相关的死亡或不可逆毒性都被记录下来。五个病人实现局部反应;5 9例非小细胞肺癌。多西他赛(60毫克/米²)和卡铂(AUC 6)在第一天lenalidomide 5毫克每日口服2周21天周期的最大耐受剂量没有预防性的使用生长因子。临床上,lenalidomide显示一种不同的、更容易管理的毒性与萨力多胺相比,造成更大的血液学的毒性(中性粒细胞减少和血小板减少症)但更少的神经毒性49]。

4所示。NGR-TNF

NGR-TNF是一个工程TNF导数改善neovasculature导航属性。这种药物,最初开发和测试在我们的研究所,是肿瘤坏死因子做的CNGRC (TNF)融合,肽配体的氨肽酶N (CD13)在肿瘤neovasculature [68年- - - - - -70年]。这种药的示意图表示,潜在的机制改善了肿瘤血管的热望图所示3。实验动物模型表明,NGR-TNF由于肿瘤脉管系统导航属性,是赋予更大的治疗比TNF活性和低毒性,使系统性管理治疗剂量(68年,71年]。NGR-TNF能促进抗肿瘤反应主要是通过破坏肿瘤脉管系统。这提供了理由使用NGR-TNF作为一个单一的代理。此外,它已经表明,超低剂量的NGR-TNF(皮克/鼠标)足以改变肿瘤小鼠的肿瘤血管的渗透性,提高渗透各种化疗药物在肿瘤组织,包括美法仑、阿霉素、顺铂、吉西他滨,紫杉醇(71年- - - - - -73年]。因此,NGR-TNF可能有双重药理作用,表现为血管损害的代理和作为增强剂的化疗。原则上,NGR-TNF可以被利用来改善传统剂量的化疗药物在肿瘤的渗透,有利于当地的抗肿瘤和免疫佐剂效应,或减少化疗药物的剂量和毒性,包括对免疫系统的细胞。这种组合策略也可能受益于肿瘤坏死因子促进抗肿瘤免疫反应的能力(74年,75年]。有趣的是,目标交付TNF单独或与化疗治疗肿瘤已被证明在动物模型和诱导保护性免疫68年]。这表明,免疫反应,特别是t细胞依赖机制,代表NGR-TNF活动的一个重要分支。TNF针对血管也可能增强内皮immuneregulating细胞因子和趋化因子的生产和/或移植内皮粘附分子,支持外渗的免疫细胞,改善免疫系统的能力,以应对残留肿瘤细胞(76年]。的示意图表示NGR-TNF作用机理如图3。

各期和二期临床研究已经开展了NGR-TNF在实体肿瘤显示可控的毒性和疾病控制的证据,尤其是肝癌、胸膜间皮瘤,和结肠直肠癌77年- - - - - -80年]。在我们的机构,我们正在测试低剂量NGR-TNF作为一个代理,结合化疗药物,如antracyclines顺铂,在一些实体瘤,如胸膜间皮瘤、非小细胞肺癌和小细胞肺癌。进一步的研究是必要的确认NGR-TNF作为非小细胞肺癌患者的治疗选择。

5。结论

非小细胞肺癌患者的标准治疗方案,主要诊断在疾病的晚期,往往会导致令人失望的结果。在几个肿瘤免疫疗法是一种很有前途的方法和初步的但有前途的数据也引起肺癌。尽管最初试图与免疫调节药物治疗NSCLC未果,新药的发展赋予的免疫调节和antivascular活动刺激进一步的临床研究。第一个代理我们关注(pf - 3512676)的一个例子是一个免疫调节与适度antivascular代理活动。不幸的是,这种药物也最终被证明是无效的晚期NSCLC的大型III期试验。然而,有前途的早期发现,在疗效和毒性方面,获得lenalidomide和NGR-TNF,也就是说,两个免疫调节药物具有强大antivascular活动,可能表明这些化合物可能在非小细胞肺癌的治疗中发挥作用,既是单一代理和结合化疗药物。这些组合可以移动的关键一步改善非小细胞肺癌患者的预后。

承认

本文的部分支持由Associazione Italiana / la Ricerca南Cancro(现),FIRB和民族控制器il Cancro (ACC)的意大利。

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