肌肉骨骼不良事件与辅助芳香化酶抑制剂

文摘

肌肉骨骼症状包括关节痛、肌痛频繁发生在老年妇女,特别是绝经过渡期间,当血浆雌激素急剧下降。在绝经后妇女(麻省)与乳腺癌,第三代芳香化酶抑制剂(AIs)作为辅助激素治疗已被证明是更有效的,更可预见的副作用,它莫西芬。然而,AIs进一步减少血浆雌激素在麻省理工,加剧了肌肉骨骼症状。临床试验数据显示关节痛和肌痛的发生率明显高于AIs而或安慰剂服用他莫昔芬的女性。症状严重程度足以显著影响生活质量;肌肉骨骼症状是一个频繁的原因中断治疗。在许多情况下,症状可以有效地管理与口服止痛剂或其他策略。肌肉骨骼症状的早期识别和有效的管理可以帮助最大化治疗依从性,使患者获得最佳的受益于治疗预防复发。

1。介绍

第三代芳香化酶抑制剂(AIs)已经证明优于他莫昔芬在用作辅助激素治疗绝经后激素受体阳性的女性早期乳腺癌(人力资源+)。主要试验建立了AIs提高无病生存期(DFS)作为初始辅助治疗或使用时作为开关/顺序选择完成前2年或以上的三苯氧胺治疗的患者(<一个href="#B1">1- - - - - -<一个href="#B4">4),和AIs的使用与人力资源+辅助内分泌治疗绝经后妇女乳腺癌一直在稳步增加(<一个href="#B5">5]。AIs也是一个有吸引力的替代它莫西芬因为不良事件(AE)概要,它密切模仿的症状通常与menopause-related雌激素水平下降而缺乏罕见,然而严重,AEs与三苯氧胺(例如,子宫内膜癌和静脉血栓栓塞)(<一个href="#B6">6]。的安全辅助阿那曲唑、曲唑和依西美坦主要临床研究已经建立了包括瑞宁德它莫西芬(ATAC)单独或组合试验,乳房国际集团1 - 98(1 - 98)试验,分别和群际依西美坦的研究(IES) (<一个href="#B3">3,<一个href="#B4">4,<一个href="#B7">7,<一个href="#B8">8]。尽管这些试验在研究设计中,不同患者人群,和AE报告标准,他们通常会显示类似的安全资料,轻度到中度的优势menopause-related骨密度的损失等症状,肌肉骨骼症状,如关节痛、肌痛、和潮热。关节痛和肌痛特别是最常报道的肌肉骨骼AEs (<一个href="#B9">9- - - - - -<一个href="#B11">11),是治疗停药的一个重要原因<一个href="#B11">11,<一个href="#B12">12]。在本文中,我们检查肌肉骨骼的副作用的发生率与不同的AIs,重点是减少和管理这些AEs在绝经后妇女接受辅助AI治疗。

2。AI-Associated的综合征,关节痛和肌痛

而临床表现可能相差很大,关节痛通常包括对称关节疼痛或僵硬不与炎症过程和关节炎的关节破坏<一个href="#B13">13]。酸痛的手,膝盖,臀部,背部,肩膀和/或脚,清晨刚度、和失眠可能是现在,和病人可能经历的症状,比如戒指不像他们曾经拟合,由于软组织轻度增厚(<一个href="#B13">13]。关节痛和肌痛的症状也可能包括一个能力受损完全关闭或伸展的手和/或执行日常活动,如穿的手指和困难,开车,或者打字<一个href="#B14">14]。关节痛的另一个线索暗示是病人的“感觉自己年龄突然”在压缩或弯曲关节受影响<一个href="#B13">13]。最近的一项前瞻性研究评估病人的手和手腕的变化在AIs或他莫昔芬发现,6个月后,人工智能用户2倍更有可能减少握力与他莫昔芬相比用户(相对危险度(RR), 2.08),和3.5倍比它莫西芬用户拥有磁共振成像(MRI)评估恶化tenosynovial变化(RR, 3.67)<一个href="#B15">15]。恶化tenosynovial变化被发现密切相关的更高的握力下降(斯皮尔曼相关, )。这些发现表明,人工智能用户更有可能比它莫西芬用户最近诊断为或恶化的现有肌肉骨骼症状,这些症状可能与功能障碍和客观评估MRI变化(<一个href="#B15">15]。另一个最近的研究调查了人工智能接收AIs女性关节痛对照组不接受激素治疗(<一个href="#B16">16]。调查人员发现人工智能最近诊断为或恶化的关节痛的发生率33%;最常见的影响关节膝盖(70%),手腕(70%),和小关节在手里(63%)。接受AIs与关节痛的患者有更多的关节和肌腱积液(69%比42%;)和电生理学的研究结果符合腕管综合症(分别为46%和20%;)相比,那些没有关节痛,那些接受AIs厚肌腱相比从未接收AIs ()[<一个href="#B16">16]。然而,没有证据表明自身免疫或炎症过程与人工智能相关的使用,和作者承认,一些人工智能关节痛患者没有证据表明tenosynovial或电生理学的变化;后者的发现似乎排除一个直截了当的这些变化和关节痛的症状之间的联系病人服用AIs。

3所示。风险因素

绝经情况似乎是女性肌肉骨骼症状的一个重要危险因素。在一个自然历史的研究在40−55岁妇女更年期症状关节或肌肉疼痛是由超过一半(57%)(<一个href="#B17">17]。约三分之一(28.7%)的围绝经期女性,这些女性显示关节或肌肉疼痛的发生率最高(67.6%)与前相比(54%)或绝经后妇女(48.8%)(<一个href="#B17">17]。另一个以社区为基础的健康女性的研究发现,绝经后的妇女相比之下,绝经前或准更年期妇女经历了关节痛的发生率更高(38.6%比29.8%和35.2%,分别地;)[<一个href="#B18">18]。这项研究还发现,绝经后妇女的分数有显著降低生活质量(QoL)的多个测量问卷(简式36)相比,绝经前女性(<一个href="#B18">18]。在瑞典,另一项研究发现,肩膀,手臂,腿,和/或背部疼痛更常见于女性比男性个体在20到64岁之间<一个href="#B19">19]。这项研究还显示,女性受试者与肌肉骨骼疼痛增加的百分比增加身体质量指数(BMI)和增加体力活动减少。这些发现强调绝经情况的重要性,体重,和身体活动的女性患关节痛。

关节症状的危险因素在乳腺癌患者检查进入ATAC试验,与阿那曲唑相比初始辅助治疗相对于它莫西芬。只有女人没有随机化联合症状报告在分析(包括阿那曲唑,他莫昔芬),以评估最近诊断为(和可能的治疗相关的)联合症状(<一个href="#B20">20.]。结果显示更高的整体关节症状服用它莫西芬anastrozole-treated组与组(分别为35.2%和30.3%,分别地;优势比[或],1.25;95%可信区间(CI), 1.11 - -1.40),类似的分布之间的严重程度组(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/654348/tab1/" target="_blank">1(一))。大部分的额外的关节症状阿那曲唑发生在第一个两年的治疗。关节症状的重要危险因素的多变量分析包括使用激素替代疗法之前,化疗之前,地理区域(英国高在北美,低),体重指数30日和积极的激素受体状态(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/654348/tab1/" target="_blank">1(b))<一个href="#B20">20.]。研究人员指出,所有这些因素可能与更大的雌激素水平下降的时候开始内分泌治疗。

4所示。功效和关节症状辅助人工智能试验

4.1。AIs与他莫昔芬

比较研究通常报告了更高的关节痛和肌痛发病率AIs与三苯氧胺(<一个href="#B2">2,<一个href="#B3">3,<一个href="#B22">21,<一个href="#B23">22,<一个href="#B21">25)(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/654348/tab2/" target="_blank">2),尽管它应该想到AEs不一定是定义之间的均匀试验。最初的辅助治疗AIs ATAC已经检查,大1 - 98,它莫西芬依西美坦辅助多中心试验(团队)。在疗效方面,曲唑和阿那曲唑改善DFS /它莫西芬患者HR +疾病,而依西美坦的一个重要的好处在这个设置尚未证明(<一个href="#B22">21]。假设,几乎抑制雌激素水平达到与第三代AIs相对于它莫西芬,卵巢切除,或第二代AIs可能原因之一与AIs(关节痛、肌痛的频率增加<一个href="#B24">26,<一个href="#B25">27]。的确,最近的回顾性ATAC试验的数据表明,关节症状患者内分泌治疗疗效的一个重要指标,因为它们是相关重要的雌激素与阿那曲唑抑制。结果表明,乳腺癌复发的风险是低的女性共同症状(危险比[HR], 0.60;)相对于那些没有关节症状<一个href="#B26">28]。这些结果适用无论治疗组。anastrozole-treated关节症状患者3个月,人力资源是0.65服用它莫西芬的患者中,人力资源是0.58(<一个href="#B26">28]。这些发现表明,关节症状的出现与AIs或它莫西芬可以降低复发风险的一个重要因素。COSTART-defined关节症状,包括关节痛、关节炎、关节和关节紊乱更anastrozole-treated患者被报道的ATAC研究在68个月的跟踪(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/654348/tab2/" target="_blank">2)(<一个href="#B1">1]。近一半(46%)的患者报告ATAC关节症状,然而,报道他们先前存在的条件的恶化<一个href="#B27">29日]。大多数事件它莫西芬阿那曲唑(68%和59%)发生在第一个24个月的治疗,和峰值发生在6个月(29%和20%,resp)。重要的是,一半的患者联合解决在6个月内无症状,症状,75%是自由的在18个月内症状。百分之六十接受联合治疗的症状,90%的患者管理与非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)共同症状单独或结合其他止痛药。严重的关节症状之间的相似组(10.6%比10.4%),和关节症状很少是导致治疗戒断(2.1%比0.9%)(<一个href="#B27">29日]。腕管综合症的发病机制及其潜在联系AI使用不是完全理解,但荷尔蒙因素可能发挥作用,鉴于其与怀孕和绝经女性及其优势(<一个href="#B16">16,<一个href="#B28">30.]。ATAC研究,腕管综合症的发病率明显高于与阿那曲唑与他莫昔芬,但总体发病率很低(分别为3%和1%;)[<一个href="#B21">25]。最初的辅助治疗曲唑也被关联到一个更高的发病率与他莫昔芬相比,关节症状。大1 - 98试验报告的发病率明显高于关节痛,虽然肌痛的发病率是不不同的群体之间(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/654348/tab2/" target="_blank">2)(<一个href="#B2">2]。大多数报道关节痛和肌痛治疗组在大1 - 98级1或2。腕管综合症的发病率并没有报道大1 - 98。

关节痛、肌痛发病率的增加并不局限于使用非甾体类AIs。病人接受团队试验中的甾族的AI依西美坦的发生率明显高于关节痛与接收它莫西芬(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/654348/tab2/" target="_blank">2)。从团队subanalysis试验也表明,在12个月,患者依西美坦有骨/肌肉疼痛的发病率明显高于与三苯氧胺治疗的患者吗(分别为77%和70%,分别地;)[<一个href="#B29">31日]。超过60%的女性报告轻度,中度,或严重骨和/或肌肉酸痛的时候学习条目。在前辈们,病人转向依西美坦2−3年后它莫西芬也都关节痛的发生率更高(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/654348/tab2/" target="_blank">2)和腕管综合症(2.8%和0.4%,分别地;)与患者保持它莫西芬(<一个href="#B3">3]。切换到后一个AI前2年他莫昔芬治疗也与增加关节痛/骨痛Arimidex-Nolvadex 95年的研究它莫西芬报道这更多的转向阿那曲唑的患者症状比那些继续它莫西芬(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/654348/tab2/" target="_blank">2)(<一个href="#B30">23]。较高的关节痛、肌痛也在扩展的辅助设置在绝经后妇女已经收到前5年的辅助它莫西芬。扩展辅助试验17,关节痛和肌痛的发生率明显高于曲唑相对于安慰剂的女性收到了完整的课程(4.5−6.0年)的它莫西芬治疗(表<一个href="//www.newsama.com/journals/jo/2010/654348/tab2/" target="_blank">2)(<一个href="#B31">24]。关节炎的发生率两组之间没有明显不同(分别为6%和5%;)。

综上所述,这些研究表明,雌激素在绝经后妇女AIs的深刻的抑制会导致更年期症状的恶化和肌肉骨骼AEs的出现,在最初的辅助设置和那些之前收到它莫西芬治疗。然而,尽管这些发现的临床试验AIs未能找到一个显著恶化对AIs患者生命质量措施相对于它莫西芬或安慰剂,表明没有明显对日常活动功能和可衡量的影响,即使在AIs患者发生肌肉骨骼症状(<一个href="#B32">32- - - - - -<一个href="#B35">35]。

5。人工智能肌肉骨骼症状在临床实践中

病人眼中的研究证据表明,关节疼痛是最麻烦的症状对患者采取AIs。在一个大型的研究人工智能的副作用最常报道的副作用是joint-related(关节痛、关节炎和刚度)和AI停药率为30%,有84%的患者中断治疗主要是因为joint-related症状(<一个href="#B12">12]。最近的另一个横断面研究了关节症状的发生率在绝经后妇女接收AI治疗乳腺癌(依西美坦曲唑阿那曲唑64%,19%,17%)(<一个href="#B10">10]。这些调查人员发现人工智能关节疼痛的发生率为47%,而23.5%的报道日益恶化的先在的关节疼痛。同样,44%的患者在这项研究报道人工智能关节僵硬,26.5%报道最近诊断为关节僵硬,17.5%报道日益恶化的基线AI开始治疗后关节僵硬。在20%−25%的症状被认为是严重的病人。一个较小的接收AIs病人以外的临床试验研究发现新的或恶化的症状在患者的61%,7.5在10分制的严重性;值得注意的是,认定他们的痛苦8−10 30%,关节痛的停药率为20% (<一个href="#B11">11]。关节痛和年龄之间没有明显的关系或AI期间使用。发现这些研究从而提出更高的“真实”发生肌肉骨骼症状与艾比观察随机辅助试验(4%至35%),并确定这些症状治疗停药的重要原因;这可能导致相应的疗效和减少对乳腺癌的潜在负面影响的结果。

6。管理AI-Induced关节痛

之间的时序关系最近诊断为疼痛或恶化的先前存在的痛苦和AI的启动使人工智能诊断关节痛或肌痛,而简单。体格检查,未见炎性发现典型的关节炎(<一个href="#B13">13]。患者应该放心,他们的症状不是由于关节或关节破坏和永久的变化是可逆的AI撤军后,关节症状的恶化可能代孕激素治疗的有效性的标志,可能与降低乳腺癌复发的风险(<一个href="#B26">28),随着时间的推移,症状可能会提高。下面列出的策略可能是有用的在管理中要考虑关节症状。

6.1。店头交易(OTC)止痛药

OTC止痛药,包括对乙酰氨基酚和布洛芬,是有效的治疗小关节痛和肌痛症状和适当的初始治疗急性关节疼痛的症状(<一个href="#B36">36]。许多妇女接受人工智能治疗可能会选择这些药物代替中止荷尔蒙治疗。关节痛的横断面研究二级AIs,一半多一点的女性AI-induced关节痛疼痛药物的使用(<一个href="#B10">10]。非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚是最常用的OTC药物(82%)。少数的女性(7%)需要更多的鸦片药物缓解疼痛。近80%的患者服用口服药物报告温和完成关节痛的缓解症状(<一个href="#B10">10]。

6.2。切换到另一个内分泌治疗

切换内分泌治疗对病人的症状可能是另一个选择是麻烦的,持久的和/或不能有效管理和OTC止痛药。这样一个战略涉及到切换到另一个人工智能。许多病人的这个选项可能是可取的,因为上级功效在预防复发与AIs在他莫昔芬是保留。

非甾体类AIs的影响(曲唑和阿那曲唑)关节疼痛和僵硬在随机辅助试验研究[<一个href="#B37">37]。没有明显差异之间的共同症状的频率或年级曲唑和阿那曲唑;与他莫昔芬共同症状报告明显少于用曲唑或阿那曲唑和四分之三的病人关节症状在人工智能没有服用他莫昔芬的同样的问题。值得注意的是,超过一半的患者症状在一个人工智能没有同样的问题在其他人工智能,这表明转换疗法可以改善症状,有些病人(<一个href="#B37">37]。在6个月的前瞻性、非盲关节曲唑公差(环礁)的研究中,病人经历过严重的关节疼痛,要求中止在阿那曲唑是转向曲唑(<一个href="#B38">38]。个月后患者开始接受曲唑冲刷时期。最后6个月的跟踪,71.5%的病人仍然在曲唑可选地,而28.5%的患者停止因为严重的关节疼痛;最常见的影响关节手,膝盖,脚踝,和脊柱。患者在之前阿那曲唑平均为14.6个月,和之前阿那曲唑的持续时间是唯一重要的预测曲唑停用标识,这样更短的时间之前阿那曲唑曲唑停用的风险更高年龄、绝经期持续时间、社会人口状态和之前的骨关节炎(没有影响<一个href="#B38">38]。少女性整体报道切换后关节痛(87%和74%),这是观察统一所有关节的影响。短暂的痛苦库存切换到曲唑后成绩也显著减少和显著提高生命质量措施<一个href="#B38">38]。这些结果表明,在这种背景下,从阿那曲唑转向曲唑允许相当比例的患者继续接受更有效的AI疗法的好处,同时缓解关节症状。

6.3。Nonpharmacologic方法

简单、低成本或免费改变生活方式已经提出改善妇女的骨骼健康,减少患骨质疏松症的风险。这些变化包括增加体力活动,负重锻炼,戒烟,避免过度的酒精和咖啡因(<一个href="#B39">39]。相同的措施可能是有用的对女性处理AI-associated关节痛、肌痛,虽然并没有确凿的数据来证明其疗效。其他nonpharmacologic方法包括减肥、物理或职业治疗,和有针对性的热疗法(如热包或热水淋浴)(<一个href="#B40">40]。

6.4。葡萄糖胺

一个小系列报道了葡萄糖胺的效果在15%的人工智能关节痛患者和/或骨痛(<一个href="#B11">11]。葡萄糖胺可能是一个有用的替代治疗骨关节炎患者减轻疼痛,改善功能,虽然没有明确的数据或建议关于剂量或一个准备在另一个的功效<一个href="#B41">41]。此外,我们不知道任何对照试验的葡萄糖胺专门为患者的治疗AI-induced关节痛。

6.5。针灸

单臂可行性试验进行确定的电针刺激影响关节(连续2周每周两次,紧随其后的是一次每周6周)可以减少病人的疼痛和僵硬人工智能关节痛(<一个href="#B42">42]。使用简短的关节症状量表评估,从基线显著改善关节疼痛症状关节僵硬和关节功能症状干扰观察干预。这个过程是很好,疲劳也有显著改善和焦虑端点检测(<一个href="#B42">42]。虽然要求随机对照试验中确认,这项研究证明了该方法的可行性控制人工智能没有discontinuating AI治疗关节痛(<一个href="#B42">42]。

6.6。维生素D补充从AIs和关节疼痛

维生素D缺乏与肌肉骨骼症状的综合征有关广义非特异性肌肉骨骼疼痛和僵硬,以及肌肉力量和功能受损,引起类似于人工智能的疗法。维生素缺乏D被建议作为一个潜在的病因与持久的个人,非特异性的肌肉骨骼疼痛(<一个href="#B43">43]。除了肌肉骨骼症状,维生素D缺乏与加速骨质流失在患有乳腺癌的妇女接受人工智能治疗(<一个href="#B44">44]。可能的生物解释AI-induced肌肉骨骼症状及其改进和补充维生素D是联合雌激素水平降低可能揭开亚临床缺乏维生素D。雌激素增加1α羟化酶的活性负责25 ohd转换成生物活性1,25-dihydroxyvitamin D [<一个href="#B45">45,<一个href="#B46">46]。除了雌激素增加维生素D受体的表达和VDR基因通过激活ERK信号通路(1/2<一个href="#B47">47,<一个href="#B48">48]。增加衬底通过高剂量维生素D可能增加活性激素1,25-dihydroxyvitamin D合成减少关节症状。

我们进行了一项试点研究,以评估维生素D水平不佳的患病率在60女性乳腺癌启动辅助曲唑,并确定是否补充50000国际单位的维生素D3每周能减少肌肉骨骼症状在女性的维生素D水平不佳<一个href="#B49">49]。25 ohd基线水平,和女性开始在曲唑。四个星期以后,女性25 ohd基线水平40 ng / mL开始每周50000国际单位的维生素D3的补充。在第16周,12周后高剂量维生素D, 25 ohd水平测定。残疾的关节疼痛评估使用验证健康评估问卷(HAQ)二世在基线和第16周。在基线,我们发现,63%的女性缺乏维生素D(展出20 ng / mL)或不足(20-31 ng / mL)。25 ohd水平40 ng / mL 42位受试者中实现接受12周的补充与每周50000 IU维生素D3,没有副作用。我们的研究结果还表明,50000国际单位的维生素D3,当每周给绝经后妇女辅助人工智能开始治疗,导致临床上显著改善残疾的共同症状。曲唑16周后,哈克II分数更好的女性25 ohd水平高于和低于中位数66 ng / mL (Mann-Whitney测试)。此外,更多的女性25 ohd水平66 ng / mL(平均水平)的报道没有残疾关节疼痛比女性的水平66 ng / mL (52 19%;)。我们的结论是,在绝经后妇女维生素D缺乏和不足是普遍启动辅助人工智能。每周与50000 IU维生素D3补充是安全的,25 ohd水平显著增加,减少残疾AI-induced关节痛。维生素D的随机试验来确认建议保护作用对AI-associated残疾从关节疼痛正在进行中(见clinicaltrials.gov NCT00867217)。有趣的是,我们的研究结果对比与Dizdar et al .,发现的水平明显高于25 ohd接受AIs与关节痛症状的病人和那些没有症状或控制患者没有得到AIs(<一个href="#B16">16]。各组之间差异补充研究可能占了这些发现,然而,没有结论关于关节痛的影响的研究。

7所示。结论

肌肉骨骼症状是女性频繁接受AIs和可能影响符合这类药物。的主要临床试验AIs在报告不一致的肌肉骨骼事件和可能低估了发病率,针对临床实践的结果。此外,关节症状的评估仍然很大程度上是主观的,也有需要更多的标准化的评估。这还需要进一步的研究来理解这边的确切机制和病理生理学效应。到目前为止,没有行之有效的治疗干预措施。早期补充维生素D的数据看起来有前途,结果从一个更大的,正在进行的三期临床试验是等待。

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