锁定Src / Abl酪氨酸激酶活动调节细胞分化和入侵人类宫颈癌细胞表达E6 / E7高危人乳头状瘤病毒癌基因蛋白

文摘

在这项研究中,我们比较滑雪的影响——606年,Src / Abl和egf - r激酶抑制剂,分别对所选参数在海拉和SiHa宫颈癌细胞系,表达E6 / E7高危人乳头状瘤病毒类型的癌基因蛋白18和16,分别。我们的结果表明,滑雪- 606和艾瑞莎抑制细胞增殖,并引发- - - - - -细胞周期阻滞和减少的年代使用2和5 - m阶段这些抑制剂的浓度。相比之下,滑雪- 606诱导分化为上皮表型“mesenchymal-epithelial过渡”;因此滑雪- 606产生一种显著的降低在细胞能动性和海拉和SiHa癌细胞的入侵能力,未经处理的细胞和Iressa-treated细胞相比,这些参数仅略受影响。这些变化都伴随着一个调节钙粘蛋白的表达模式和连环蛋白。Src / Abl抑制剂的分子通路分析显示,滑雪- 606块的磷酸化连环蛋白,因此将自己的角色从转录监管机构信息粘附分子。我们的发现表明滑雪- 606抑制信号通路参与调节肿瘤细胞迁移和入侵基因通过连环蛋白改变,这表明Src抑制剂,egf - r相比,是一种很有前途的治疗人类宫颈癌代理。

1。介绍

宫颈癌是第二个最常见的恶性肿瘤中女性全球每年大约有500000新发病例和250000人死亡估计由世界卫生组织。因此,患者被诊断为宫颈癌的总体5-year-survival速度大约是50%,没有明显改善了过去二十年。重要的病因因素发展的这种癌症是人类乳头状瘤病毒(人类乳头瘤病毒),超过96%的宫颈癌高危人类乳头瘤病毒阳性尤其是类型16,18日,31日,33岁和351- - - - - -3]。此外,越来越多的证据表明,这些病毒持续感染宫颈前体必须发展为浸润性癌(4- - - - - -7]。的高风险的人类乳头瘤病毒E6、E7癌基因蛋白在这些癌症持续表达,分别灭活p53和肿瘤抑制,(8]。E6促进退化p53蛋白通过其与一个配件,E6-AP,组件的泛素蛋白水解途径(9]。E7蛋白的高风险人类乳头瘤病毒(Rb结合,10),以及其他口袋蛋白质,如p107和p130 [11),导致细胞周期放松管制。这导致基因组不稳定性,与正常和癌宫颈细胞的转型和发展,分别。

人类宫颈癌具有明显倾向为当地入侵和扩散到淋巴结。一些调查表明,入侵和转移可能是极度依赖收购epithelial-mesenchymal过渡(EMT)过程(12,13]。至少,入侵:三个协调过程是必要的()信息和cell-matrix附着力的变化,()降解细胞外基质(ECM),和()细胞迁移。因此,信息大大粘附蛋白参与这些过程。一些研究报道,粘附/连环蛋白复杂和P-cadherin,附着力和信息的家庭,以及fascin符合,IGF-R1, egf - r基因是重要的监管机构的发展等人类癌颈(14- - - - - -18]。相反,早期的研究报道,Src激活诱导与转移性癌细胞相关的表型性状,如增加细胞侵袭性和运动性从而减少许多人类癌症患者的生存19,20.]。

探索Src / Abl抑制剂的作用,滑雪- 606,作为一个潜在的治疗人类颈癌,我们滑雪的影响——606年相比在细胞增殖、细胞周期进展,分化、入侵和能动性在海拉和SiHa人类宫颈癌细胞系表达E6 / E7 HPV类型的癌基因蛋白18和16,分别。我们发现滑雪- 606显著影响这些过程与艾瑞莎相比,在相同的浓度。这些影响发生的转换连环蛋白的角色从转录监管机构信息粘附分子通过Src去磷酸化。

2。材料和方法

2.1。细胞培养和试剂

人类宫颈癌细胞系海拉和SiHa从美国类型组织培养,获得和维护在DMEM(生活Technologies, Inc .)补充5%胎牛血清,青霉素100单位/毫升,100年g / mL链霉素,2毫米谷酰胺(生活Technologies, Inc .)和孵化3C和5%股份有限公司₂的气氛。

双重Src和Abl酪氨酸激酶抑制剂滑雪- 606(惠氏研究)和艾瑞莎(阿斯利康)溶解在DMSO(西格玛化工有限公司),这是用作溶剂控制中使用的所有实验在同一卷抑制剂;然而,我们没有观察到任何显著影响DMSO-treated细胞相比,未经处理的。一旦细胞培养汇合的70%,他们孵化与不同浓度的药物如图传说报道。我们所有的实验进行了一式三份。

2.2。扩散分析

海拉和SiHa细胞被播种在平底96 -孔板110⁴细胞每100年一个卷l补充中。三个稀释滑雪- 606和艾瑞莎作为显示在图中添加传说和音量调整到200l。八小时收获到玻璃纤维过滤器之前,1Ci (³H]胸苷被添加到每个。公司的³H]胸苷测定使用一个过滤器闪烁计数器(1430 MicroBeta Wallac)。

2.3。细胞周期分析

海拉和SiHa细胞治疗与5M - 606和滑雪艾瑞莎了两天。细胞被收获,水洗,和固定,随后处理5050 g / mL核糖核酸酶和染色碘化g / mL propidium 30分钟。细胞分析FACSCalibur和数据评估细胞的追求和ModFitLT v3.1软件。

2.4。细胞伤害试验

海拉和SiHa宫颈癌细胞融合和serum-starved 24小时,最后受伤的2毫升吸管和处理5M - 606和艾瑞莎滑雪。细胞是由光学显微镜检查24和48小时后重新填充伤口的能力以及对细胞迁移。

2.5。入侵检测

细胞入侵化验24-well Biocoat基底膜基质入侵钱伯斯(8m;正欲)根据制造商的协议。简单地说,510⁴野生型和细胞治疗,5M - 606和滑雪,镀的前室。室底部包含DMEM培养基。48小时内孵化后,非侵入性细胞用棉球被移除。通过膜的细胞迁移和坚持的下表面膜固定与甲醇和苏木精染色。量化,在显微镜下细胞数在5个预先确定的领域。

2.6。软琼脂增长分析

510³海拉和SiHa细胞(未经处理和处理5M - 606和滑雪艾瑞莎)被放置在DMEM培养基中含0.4%琼脂和镀一层DMEM培养基含有0.7%的琼脂。文化是检查每1 - 2天为3周。

2.7。免疫印迹和免疫沉淀反应分析

如前所述(执行免疫印迹21),在这项研究中,描述的实验anti-E-cadherin,连环蛋白,连环蛋白,连环蛋白,P-cadherin单克隆抗体(mab)(生物/可以科学);antifascin马伯(sc - 21743,圣克鲁斯生物技术公司);anticyclin D1、细胞周期素D3 Cdk6、符合IGF-R1抗血清(sc - 753, sc - 182, sc - 177, sc - 488和sc - 713,圣诞老人,克鲁斯生物技术);anti-EGF-R抗血清(细胞信号);anticyclin D2马伯(克隆DCS-3,σ),anti-Cdk4马伯(克隆DCS-35, Chemicon)和antiactin马伯(克隆C4,罗氏诊断)用于此试验。免疫沉淀反应,300与反g蛋白的免疫沉淀反应连环蛋白马伯(生物克隆14日/可以科学)。免疫沉淀反应样本然后涂抹在硝化纤维膜和发现antiphosphotyrosine(克隆4 g10,北部生物技术)或反连环蛋白马伯,

2.8。免疫荧光分析

海拉细胞被播种和治疗有/没有滑雪- 606和药物,5米,cover-slips 2天50000 -细胞的密度/ 35毫米盘。这些细胞被冲洗与PBS和固定3% (w / v)多聚甲醛在PBS 5分钟,紧随其后的是一个孵化在预冷甲醇(2C) 15分钟。然后细胞主要抗体anti-E-cadherin孵育,- - - - - -,- - - - - -,连环蛋白(mAb)(生物/可以科学)和0.2% BSA在PBS,消极的控制,在室温下1小时。与PBS三洗后,这些细胞被孵化与适当的二次抗体共轭FITC(杰克逊Immunoresearch实验室)45分钟。最后,cover-slips用PBS,安装与Airvol(空气产品和化学品,Inc .),并查看与蔡司Axiophot荧光显微镜配备63 x计划高度消色透镜目标和拍照。

3所示。结果

滑雪- 606是一个Src / Abl激酶抑制剂,被证明对慢性粒细胞性白血病细胞有抗增殖影响以及乳腺癌、结肠癌和nonsmall肺癌细胞(22- - - - - -25];然而,滑雪- 606在人类宫颈癌的疗效仍然是未知的。因此,我们滑雪- 606艾瑞莎的影响相比,表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和ErbB2受体目前在二期临床试验患者复发或转移性宫颈癌癌(26),在海拉和SiHa癌症细胞系。治疗人类宫颈癌细胞1 - 4天2和5滑雪的M - 606稍微增加了抑制细胞增殖与细胞相比处理和未经处理的细胞细胞系。同样,滑雪- 606,但不是药物,显著抑制细胞增殖引起的海拉和SiHa细胞系10M浓度(图1和数据未显示)。检查是否滑雪- 606的抗增殖效果和艾瑞莎海拉和SiHa部分介导的细胞通过特定的细胞周期阻滞,我们调查了细胞周期阶段分布滑雪606和Iressa-treated细胞使用流仪分析。结果显示,滑雪- 606和艾瑞莎(在较小程度上)导致G细胞积累₀- g₁分数。例如,暴露于5M - 606和滑雪艾瑞莎48小时,G的百分比₀- g₁阶段细胞在海拉和SiHa略有增加,比例减少S, G₂分数(图- m阶段2(一个))。调查可能的分子机制参与滑雪- 606和Iressa-mediated G₀- g₁细胞周期阻滞,几个关键分子调节过渡的G₁S细胞周期阶段检查在海拉细胞经过48小时的滑雪- 606和Iressa-treatment,包括细胞周期蛋白D1、D2和D3到和6。结果显示减少细胞周期蛋白D1、D2和D3以及到Cdk6 HeLa-treated细胞相比,未经处理的细胞(图2 (b))。

图1

酒吧滑雪- 606和艾瑞莎对细胞生长的影响的海拉人宫颈癌细胞。我们注意到细胞增殖稍微依赖Src / Abl和egf - r抑制剂浓度在2和5米每个;相比之下,Src / Abl抑制剂,但不是egf - r,显著抑制细胞增殖的海拉和SiHa细胞在10(数据未显示)M。,SDs的每一点。

(一)

(b)

图2

₀ ₁ ₂ 一个 ₀ ₁ B ₀ ₁ 滑雪- 606和艾瑞莎(在较小程度上)引起G- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -g细胞周期阻滞和减少年代和G海拉和SiHa细胞- m阶段。,propidium碘染色显示显著增加(和在海拉和SiHa细胞的比例,分别在G- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -g阶段的细胞周期后48小时的滑雪(5 - 606和艾瑞莎治疗米)。滑雪- 606,但不是药物,治疗48小时导致关键G的变化- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -g监管机构在海拉细胞细胞周期阶段。

我们也调查了滑雪的影响- 606和艾瑞莎在海拉细胞分化和SiHa宫颈癌细胞。在没有治疗的情况下,海拉和SiHa细胞表现出呈间叶细胞形态,并形成多层细胞紊乱。相比之下,作为显示在图3,阻止Src / Abl活动导致了相当大的表型转换从呈上皮表型(间质)。细胞变得更加扁平的外观,显示信息接触的增加与未经处理的细胞和Iressa-treated细胞相比,这些参数仅略受影响。接下来,我们检查了滑雪的影响- 606和艾瑞莎海拉和SiHa细胞集落形成;我们发现明显滑雪- 606块殖民地增长,细胞在软琼脂,相比之下,处理和野生型细胞(图4)。

图4

滑雪的影响- 606和艾瑞莎海拉细胞集落形成能力。海拉细胞在软琼脂能够形成大的殖民地。相比之下,滑雪- 606抑制人宫颈癌细胞的集落形成能力()和SiHa细胞在软琼脂(数据未显示),然而,艾瑞莎略减少集落形成后治疗5在材料和方法部分描述。放大100倍。我们使用SiHa细胞系获得相同的结果。

评估滑雪- 606和艾瑞莎的角色在细胞入侵和人类宫颈癌细胞的迁移能力,基底膜基质入侵和愈合的化验。海拉和SiHa细胞治疗24和48小时5M - 606和艾瑞莎滑雪。如图5滑雪- 606阻止细胞迁移和入侵能力的海拉细胞相比,Iressa-treated细胞和野生型细胞。我们发现滑雪- 606和艾瑞莎影响细胞迁移和入侵SiHa细胞在相同级别的海拉细胞。接下来,我们研究了钙粘蛋白的表达模式- - - - - -,- - - - - -,连环蛋白在海拉细胞使用免疫印迹和免疫荧光方法,治疗和治疗与滑雪- 606和艾瑞莎。利用免疫印迹分析,我们发现滑雪- 606稍微调控钙粘蛋白/连环蛋白的表达复杂的(数据未显示)。免疫荧光分析结果都与细胞表型以及入侵和迁移;滑雪- 606治疗后,典型的钙粘蛋白染色,附着力和信息类型- - - - - -,——以及观察连环蛋白在细胞表面和底漆膜在海拉细胞转化为一个上皮表型(图6)。相比之下,未经处理的细胞,并在较小程度上,那些接受艾瑞莎显示弱和扩散细胞质和核染色,完全失去膜钙粘蛋白和连环蛋白(图的本地化6)。

图5

滑雪的比较- 606和艾瑞莎活动对细胞迁移和入侵能力的海拉细胞线。滑雪- 606,在较小程度上,艾瑞莎块细胞迁移在同一浓度,表明在材料和方法,在48小时内(箭头)与未经处理的(控制)相比,(使用细胞伤害试验)。并行,滑雪- 606显著抑制细胞入侵海拉和SiHa细胞的能力(数据未显示)Iressa-treated与未经处理的(控制)细胞(箭头表示入侵细胞),(使用Boyden室)。SiHa细胞实验显示相同的数据对细胞迁移和入侵的能力。

图6

钙粘蛋白的免疫荧光分析,- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -,- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -,连环蛋白表达HeLa-untreated(控制)和滑雪- 606以及Iressa-treated细胞。我们注意到滑雪- 606治疗恢复钙粘蛋白的表达模式- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -,——以及连环蛋白,在细胞表面和短毛膜,5浓度,在海拉细胞相比,Iressa-treated和未经处理的细胞浓度。

确定Src / Abl抑制剂的作用在调节模式基因的细胞入侵和迁移,我们检查了滑雪的影响- 606 P-cadherin基因表达模式,fascin,符合,IGF-R1, egf - r,这是细胞入侵和能动性的重要发起者在几个人类癌包括颈,用免疫印迹分析。我们发现滑雪- 606显著减少P-cadherin的表达,fascin,符合,IGF-R1海拉细胞与未经处理的细胞和Iressa-treated细胞相比略受影响(图7(一));此外,滑雪- 606和艾瑞莎(在更大的程度上)减少egf - r的表达相比,控制细胞(图7(一))。关于钙粘蛋白/连环蛋白的机理复杂re-localization P-cadherin, fascin,符合,IGF-R1, egf - r基因放松管制,我们假设滑雪- 606引起钙粘蛋白/连环蛋白复杂的重新组合通过阻断的磷酸化通过抑制pp60连环蛋白(c - src)激酶磷酸化在海拉癌细胞。最近使用滑雪- 606,我们证明了连环蛋白在物理上与激活pp60 (c - src)激酶和既定磷酸化在人类大肠癌和乳腺癌细胞24,27]。在宫颈癌细胞来评估这种可能性,我们检查了滑雪的影响- 606海拉癌细胞连环蛋白调控模式。细胞治疗48小时与5滑雪的M - 606和艾瑞莎然后与反免疫沉淀反应β连环蛋白。免疫印迹分析antiphosphotyrosine透露连环蛋白脱去磷酸在滑雪- 606细胞治疗与治疗和Iressa-treated细胞相比,该参数仅略(图的影响7 (b))。同时,我们发现滑雪- 606抑制连环蛋白磷酸化,因此其易位原子核在这些细胞(图6);因此,滑雪- 606块细胞迁移的转换连环蛋白的角色从转录监管机构信息HeLa-cervical癌细胞粘附功能和调节许多基因的表达模式包括P-cadherin fascin,符合,IGF-R1, egf - r(图7(一))。

(一)

(b)

图7

β 2 比较的影响滑雪- 606和P-cadherin艾瑞莎活动,fascin,符合,IGF-R1, egf - r的表达以及在海拉细胞连环蛋白磷酸化。(一)免疫印迹分析P-cadherin fascin,符合,IGF-R1, HeLa-untreated egf - r的表达和细胞治疗。我们发现滑雪- 606 P-cadherin的表达减少,fascin,符合和IGF-R1海拉细胞相比,Iressa-treated(表示在材料和方法)和未经处理的细胞;相比之下,艾瑞莎很大程度上减少了egf - r的表达相比,滑雪- 606。(b)酪氨酸磷酸化的分析海拉细胞和滑雪- 606年连环蛋白以及Iressa-treated细胞。Src / Abl抑制剂(滑雪- 606)本构块的磷酸化Src和结果连环蛋白磷酸化在海拉癌细胞。细胞生长两天缺席(控制)和2和5的存在滑雪的M - 606和5M的艾瑞莎。细胞溶解产物与抗免疫沉淀反应连环蛋白抗体和免疫印迹分析了antiphosphotyrosine抗体节中描述。

4所示。讨论

在这项研究中,我们审查的影响Src / Abl激酶抑制剂两人宫颈癌细胞。Src激酶是由许多不同类型的传感器的信号激活的细胞表面受体;更具体地说,Src可以激活生长因子受体包括ErbB和IGF-receptors,细胞因子受体蛋白酪氨酸磷酸酶1 b,中科院,粘着斑激酶(FAK)。此外,Src与胞内信号通路的网络,包括整合素/ FAK通路,连环蛋白/ Wnt、RAS-MEK phosphatidylinositol-3-OH kinase-AKT和Janus-activated kinase-STAT通路(28- - - - - -30.]。这些复杂的交互解释为什么Src参与大量的细胞功能。这促使许多小分子Src激酶抑制剂的发展和ErbB-receptors酪氨酸激酶抑制剂(TKI),如滑雪- 606和药物,可用于治疗转移性癌症患者。几项研究显示,滑雪块- 606抑制细胞增殖和细胞周期进展,入侵和迁移的几个入侵人类癌症包括乳腺癌、结肠癌和nonsmall肺癌细胞(23- - - - - -25]。并行,大量的调查发现,艾瑞莎降低肿瘤细胞入侵和人类癌症细胞的形成在体外和在活的有机体内(31日- - - - - -35]。在本文中,我们报告,Src / Abl,某种程度上,egf - r抑制剂减少两个人类宫颈癌细胞株细胞增殖,伴随着放松管制的细胞周期进展,尤其是G₀- g₁细胞周期。因此,这些抑制剂抑制细胞周期蛋白D1, D2和D3及其催化伙伴到和Cdk6。我们最近发现,细胞周期蛋白(D1, D2和D3)型以及催化伴侣到和Cdk6下游目标引起的细胞转换的人类乳头瘤病毒16型E6 / E7正常小鼠胚胎成纤维细胞([21,36,37和未发表的数据)。在此,我们证明,第一次滑雪- 606,并在较小程度上,艾瑞莎块细胞入侵和迁移以及在软琼脂集落形成的海拉和SiHa人类宫颈癌细胞系表达E6 / E7高危人乳头状瘤病毒类型的癌基因蛋白18和16,分别。在平行,我们表明,滑雪- 606,在较小程度上,药物,诱导分化的上皮表型海拉和SiHa人类宫颈癌细胞系;此外,我们报告,Src / Abl抑制剂让和恢复钙粘蛋白的表达模式- - - - - -,- - - - - -,连环蛋白在海拉细胞与未经处理的细胞和Iressa-treated细胞相比,这些参数不显著影响。其他的研究发现,滑雪- 606诱导钙粘蛋白的表达在人类乳腺癌细胞(23]。最近,Vultur et al。38]证明了Src / Abl抑制剂减少细胞入侵和人类乳腺癌细胞迁移能力的主要通过增加钙粘蛋白和膜定位连环蛋白。

是完善高危HPV感染中发挥着重要作用人类宫颈癌的进展。此外,高风险的存在人类乳头瘤病毒可以作为早期宫颈癌预后因素,与血管侵犯、淋巴结转移、肿瘤大小(7,39,40]。然而,在高危HPV感染,E6 / E7癌基因蛋白表达,因此,抑制细胞循环进程废除和正常终端分化是弱智41]。因此,E6 / E7高危HPV可以放松几个致癌基因,如P-cadherin fascin,符合IGF-R1, egf - r,众所周知,增强人类宫颈癌的进展(42- - - - - -46]。在目前的研究中,我们提供的证据表明,滑雪- 606,在较小程度上,艾瑞莎抑制细胞入侵和海拉和SiHa癌细胞的迁移;这是伴随着基因数P-cadherin, fascin,符合,IGF-R1 egf - r。因此,抑制细胞入侵和迁移的Src抑制剂的基因差别有关对这些和其他可能致癌基因可能参与这个过程β连环蛋白的角色转换在人宫颈癌细胞表达E6 / E7高危人乳头状瘤病毒癌基因蛋白。我们最近报道说β连环蛋白和身体相关激活pp60 (c - src)激酶和由磷酸化酪氨酸残基上观察人类大肠癌和乳腺癌细胞(24,27];因此,Src激活转换连环蛋白的角色从一个信息粘附分子转录监管机构通过其互动Tcf / Lef家族转录因子(47,48]。我们目前的数据表明,Src / Abl抑制剂恢复的表达β连环蛋白底漆膜作为信息分子可以放松几个基因包括P-cadherin, fascin,符合,IGF-R1 egf - r;因此,这些管制诱导细胞分化,从而阻止细胞入侵这些人类宫颈癌细胞的能力。

总之,我们的研究是第一个证据证明Src / Abl抑制剂治疗,并在较小程度上,egf - r抑制剂诱导分化为上皮表型和移植以及恢复粘附/连环蛋白的表达复杂,随后抑制细胞入侵和人类宫颈癌细胞的迁移。这些观察的几个重要的监管机构差别都伴随着对这些细胞的浸润和转移。因此,这次调查有几个临床意义。首先最重要的是,它指向一个新的Src抑制剂的作用机制,并建议使用P-cadherin fascin,符合,IGF-R1和egf - r作为生物标志物。第二,我们推测,基于Src抑制剂治疗策略可以显著减少人类肿瘤复发和转移。除此之外,基于Src的含义连环蛋白在人类致癌作用,本报告中所描述的结果可能导致恶性的生物学和治疗的进步颈癌高危人类乳头瘤病毒阳性。

确认

作者很感激阿Kassab和埃里克•西格尔的批判阅读论文。这项工作得到了加拿大卫生研究院为研究和溺爱de la矫揉造作的魁北克en桑特(FRSQ -栅网du癌症)。

引用

n .穆尼奥斯f . x博世x Castellsague et al .,“对人类乳头瘤病毒类型我们接种疫苗和屏幕吗?国际的角度来看,“国际癌症杂志》上,卷111,不。2、278 - 285年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
w·a·a . Tjalma t·r·范电波,l·e·m·范Eeden和j·j·p·m·Bogers”作用的人类乳头瘤病毒致癌的squamos细胞癌、宫颈腺癌”最佳实践与研究:临床产科和妇科,19卷,不。4、469 - 483年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . de Sanjose m·迪亚兹x Castellsague et al .,“全球患病率和女性宫颈人乳头瘤病毒DNA的基因型分布与正常细胞学:一个荟萃分析,“《柳叶刀传染病,7卷,不。7,453 - 459年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s·m·施瓦茨,j . r .亲爱的,k . Shera et al .,“人类乳头状瘤病毒和侵入性宫颈癌的预后:以人群为基础的研究中,“临床肿瘤学杂志,19卷,不。7,1906 - 1915年,2001页。视图:谷歌学术搜索
g·m·克利福德j·s·史密斯·m·普卢默n .穆尼奥斯和s . Franceschi“侵入性宫颈癌全球人类乳头瘤病毒类型:一个荟萃分析,“英国癌症杂志》,卷88,不。1,第69 - 63页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
x Castellsague m·迪亚兹s . de Sanjose et al .,“全球人类乳头状瘤病毒宫颈腺癌的病因及其代数余子式:对筛查和预防,”美国国家癌症研究所杂志》上,卷98,不。5,303 - 315年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·s·史密斯·l·林赛,b .咄et al .,“人类乳头瘤病毒类型分布在侵入性宫颈癌和高档宫颈病变:一个荟萃分析的更新,“国际癌症杂志》上,卷121,不。3、621 - 632年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k . h . Vousden”,由病毒癌基因蛋白调节细胞周期。”在癌症生物学研讨会》第六卷,没有。2、109 - 116年,1995页。视图:谷歌学术搜索
m . Scheffner j . m . Huibregtse r·d·Vierstra和p . m . Howley”hpv16 E6和E6-AP复杂函数作为ubiquitin-protein连接酶在p53的泛素化,“细胞,卷75,不。3、495 - 505年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
n .戴森p . m . Howley k .芒格和e·哈洛,“人类乳头状瘤virus-16 E7癌蛋白能够绑定到视网膜母细胞瘤基因产物,“科学,卷243,不。4893年,第937 - 934页,1989年。视图:谷歌学术搜索
n .戴森p Guida、k·芒格和e·哈洛”同源序列在腺病毒E1A和人类乳头状瘤病毒E7蛋白调解与同一组细胞蛋白质,”病毒学杂志,卷66,不。12日,第6902 - 6893页,1992年。视图:谷歌学术搜索
y康和j . Massague Epithelial-mesenchymal转换:扭曲的发展和转移,”细胞,卷118,不。3、277 - 279年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j.p. Thiery m·摩根,“乳腺癌发展转折,”自然医学,10卷,不。8,777 - 778年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l . Kopfstein和g . Christofori转移:细胞自动机制与肿瘤微环境,贡献的”细胞和分子生命科学,卷63,不。4、449 - 468年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . Yasmeen t . a . Bismar A.-E。艾尔·穆斯塔法,“ErbB受体,在人类癌epithelial-cadherin-catenin复杂。”未来的肿瘤,卷2,不。6,765 - 781年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . Wodarz和i Nathke”,在发展和癌症细胞极性自然细胞生物学,9卷,不。9日,第1024 - 1016页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
A.-E。艾尔·穆斯塔法,a . Kassab a .毒麦,a . Yasmeen“高危人乳头状瘤病毒/ ErbB-2交互在人类致癌作用,钙粘蛋白/连环蛋白调控”当前的药物设计,14卷,不。22日,第2172 - 2159页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . h . Klopp a . Jhingran l . Ramdas et al .,“基因表达的变化开始后的宫颈鳞状细胞癌放化疗和相关性的临床结果,“国际放射肿瘤学生物物理学杂志》上,卷71,不。1,第236 - 226页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . c .框架,“Src癌症:放松管制和影响细胞行为,”Biochimica et Biophysica学报,卷1602,不。2、114 - 130年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
O。高山和e·t·鲍登,”c - src新颖的见解。”当前的药物设计,11卷,不。9日,第1130 - 1119页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
A.-E。艾尔·穆斯塔法,w·d·福克斯:Benlimame et Al .,“E6 / E7蛋白的人乳头状瘤病毒16型和ErbB-2合作基本正常的口腔上皮细胞,诱导肿瘤转换”致癌基因,23卷,不。2、350 - 358年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Puttini a . m . l . Coluccia Boschelli et al。”在体外和在活的有机体内滑雪的活动——606年,一本小说Src-Abl抑制剂,反对imatinib-resistant ${bcr - abl}^{+}$ 肿瘤细胞。”癌症研究,卷66,不。23日,第11322 - 11314页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h . Jallal >。华伦天奴、g . Chen f . Boschelli s .阿里和s . A .拉巴尼“Src / Abl激酶抑制剂,滑雪- 606块乳腺癌入侵,增长和转移在体外和体内,”癌症研究,卷67,不。4、1580 - 1588年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . m . l . Coluccia d . Benati h . Dekhil a . De菲利普·c .局域网和c . Gambacorti-Passerini滑雪- 606减少结直肠癌细胞的增长和能动性,防止pp60 (c - src)端依赖酪氨酸的磷酸化β连环蛋白和核信号”,癌症研究,卷66,不。4、2279 - 2286年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . Zhang s Kalyankrishna m . Wislez et al .,“Src-family激酶被激活在非小细胞肺癌的生存,促进表皮生长因子receptor-dependent细胞系,”美国病理学杂志》,卷170,不。1,第376 - 366页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
A . Goncalves m . Fabbro c Lhomme et al .,”第二阶段试验评价吉非替尼二或三线治疗反复出现的局部区域晚期或转移性宫颈癌患者,”妇科肿瘤,卷108,不。1,42-46,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . Yasmeen t . a . Bismar h . Dekhil et al .,“ErbB-2受体配合E6 / E7癌基因蛋白的人乳头状瘤病毒16型乳腺肿瘤发生,”细胞周期》第六卷,没有。23日,第2943 - 2939页,2007年。视图:谷歌学术搜索
f·m·约翰逊和g . e . Gallick“Src家庭nonreceptor酪氨酸激酶作为癌症治疗的分子靶点,”在药物化学抗癌药物,7卷,不。6,651 - 659年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r . Schmidmaier p·鲍曼,“防粘在肿瘤治疗中发展一个有前途的治疗概念,“当前药物化学,15卷,不。10日,978 - 990年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·d·森”,一个细胞内的信号通路调节癌细胞粘附细胞外的力量,”癌症研究,卷68,不。1,2 - 4,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
z, r . Bagheri-Yarmand r。。王et al .,“表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂ZD1839(艾瑞莎)抑制c - src和Pak1通路和人类肿瘤细胞的侵袭性,”临床癌症研究,10卷,不。2、658 - 667年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . Rodrigues s Attoub Q.-D。阮et al .,“选择性废除proinvasive活动的三叶草肽pS2,解痉的多肽破坏肾脏和表皮生长因子受体信号通路的结肠癌细胞,”致癌基因,22卷,不。29日,第4497 - 4488页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
e·j·李,s . h . n . k .全和j·金,“表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂ZD1839(艾瑞莎)抑制增殖和入侵人类口腔鳞状细胞癌的细胞通过p53独立和MMP uPAR依赖机制,“纽约科学院上卷,1095年,第128 - 113页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d·拉贝c·比安科诉达et al .,“抗肿瘤活性ZD6126,小说vascular-targeting代理,增强结合ZD1839时,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,解决辐射的影响在人类非小细胞肺癌异种移植模型中,“分子癌症治疗,3卷,不。8,977 - 983年,2004页。视图:谷歌学术搜索
d . Takabatake t . Fujita t Shien et al .,”吉非替尼的肿瘤抑制作用(ZD1839艾瑞莎)和紫杉烷联合治疗EGFR-overexpressing乳腺癌细胞系(MCF7 / ADR、mda - mb - 231),“国际癌症杂志》上,卷120,不。1,第188 - 181页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
A.-E。艾尔·穆斯塔法,w·d·福克斯,a . Wong et Al .,“细胞周期蛋白D1对肿瘤引起的转变至关重要E6 / E7和E6 / E7 / ErbB-2合作在正常细胞,”致癌基因,23卷,不。30日,第5256 - 5252页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . Yasmeen a . n . Hosein问:Yu, A.-E。艾尔·穆斯塔法,“关键作用引起的细胞周期蛋白在细胞转换型E6 / E7的人类乳头瘤病毒16型和E6 / E7 / ErbB-2合作,”癌症科学,卷98,不。7,973 - 977年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . Vultur r·布特尼c Kowolik et al .,“滑雪- 606 (bosutinib),小说Src激酶抑制剂,抑制人类乳腺癌细胞的迁移和入侵,”分子癌症治疗,7卷,不。5,1185 - 1194年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Graflund b Sorbe、美国西于尔扎多蒂和m . Karlsson”人乳头状瘤病毒dna,血管空间入侵,对临床结果的影响在早期宫颈癌癌,”国际妇科癌症杂志》上,14卷,不。5,896 - 902年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r . e .对此,r·a·艾伦·w·e·摩尔,r . Mattu s t·邓恩,“比较高档的人类乳头瘤病毒基因型鳞状上皮内病变和侵入性宫颈癌:生物的潜在差异前体病变的证据,”现代病理学,17卷,不。11日,第1322 - 1314页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l·谢尔曼,a .杰克曼,Itzhaki h, m . c .塞子,d . Koval r·施莱格尔,“抑制血清,calcium-induced人类角质细胞的分化HPV16 E6癌蛋白:p53失活的作用,“病毒学,卷237,不。2、296 - 306年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . Longatto球场,a . Albergaria j .裴瑞兹·m·a·r·Moreira f . Milanezi f·c·施密特,“P-cadherin表达发生在子宫颈的腺体病变由液态细胞学检测,”细胞病理学,16卷,不。2、88 - 93年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . Kabukcuoglu s . s . Ozalp猛烈的一击,m . f . Acikalin ot Yalcin,和e . Colak”Fascin, actin-bundling蛋白表达在宫颈肿瘤,”欧洲妇科肿瘤学杂志》上,26卷,不。6,636 - 641年,2005页。视图:谷歌学术搜索
公元毒麦,d, l . Ghabreau et al .,“高危人乳头状瘤病毒的存在之间的相关性和Id基因表达在叙利亚妇女宫颈癌,”临床微生物学和传染病,16卷,不。3、262 - 266年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
k .中村Hongo村,j .玉y宫城,m . Yoshinouchi和t .奖赏,”下调的胰岛素样生长因子受体反义RNA可以扭转人类宫颈癌细胞系转化表型,”癌症研究,60卷,不。3、760 - 765年,2000页。视图:谷歌学术搜索
m . Manavi g . Hudelist a . Fink-Retter d . Gschwandtler-Kaulich k . Pischinger和k . Czerwenka”基因分析Pap-cell人类papillomavirus-positive鳞状宫颈癌涂片的高风险,”妇科肿瘤,卷105,不。2、418 - 426年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . Zhurinsky m . Shtutman和a .主席Ben-Ze微分LEF / TCF family-dependent转录激活的机制β连环蛋白和plakoglobin。”分子和细胞生物学,20卷,不。12日,第4252 - 4238页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . Lilien和j . Balsamo”的规定cadherin-mediated粘附的酪氨酸磷酸化/脱磷酸作用β连环蛋白”,当前细胞生物学的观点,17卷,不。5,459 - 465年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

肿瘤学杂志

细胞粘附信号及其对肿瘤发生的影响