文摘
卵巢癌上皮(转换端)是最致命的妇科癌症,也最了解甚少。影响的其他健康问题越来越频繁的女性肥胖和糖尿病,与糖代谢和血糖增加有关。Warburg效应描述的能力快速增长的癌细胞优先通过无氧糖酵解代谢葡萄糖而不是氧化磷酸化。最近的流行病学研究表明高血糖的作用在许多癌症的发病机理。如果高血糖会导致肿瘤生长和发展,那么它直观的降糖药药物也可能是一个重要的抗肿瘤作用。初步报告表明这些药物不仅降低血糖,而且还通过修改对癌细胞生存能力有直接影响的分子energy-sensing通路。本文探讨高血糖的作用可能转换端和降糖药药物的潜在治疗代课。
1。介绍
穷人生存统计卵巢癌上皮(转换端)提到的介绍在几乎所有评论文学有关的疾病。不幸的是,在过去的四十年中只有小的改进整体卵巢癌生存率。具体挑战的治疗转换端包括晚期检测的问题,腹腔内转移,耐药性,甚至癌症的复发后首次对治疗的反应。多达90%的而是EOCs没有确定遗传因素,和具体的发展和敏感的筛查工具已被证明难以捉摸(1]。代谢途径的靶向治疗转换端有可能解决的许多问题,使这个最致命的妇科癌症。
近年来,它已被发现,生活方式的影响,尤其是高脂肪的西方饮食,与癌症的多站点发展相关联。慢性正能量平衡的状态与集群的条件包括葡萄糖调节和胰岛素抵抗,统称为代谢综合征(2]。高血糖是早已的特色,它被认为是癌症发展的一个独立危险因素。提供一个想法的高血糖的临床重要性,据估计,发病率的2型糖尿病(T2DM)病人体内,一个共同的结果综合症,会在许多地区在未来十五年的两倍。然而,二型糖尿病的负担,多达三分之一的人确诊(3),几乎可以肯定低估了真正的人群中葡萄糖稳态异常的发生率。考虑到新兴高血糖症和癌症之间的联系,可想而知,会有增加的发病率曲线端在不久的将来。
我们假设高血糖提供营养,增长signal-rich环境卵巢癌上皮细胞,肿瘤形成和增长是鼓励自由radical-induced DNA损伤。我们地址可能的细胞机制,高血糖的环境可能会增加卵巢肿瘤的发展速度,并讨论了影响新陈代谢目标曲线端治疗。
2。高血糖和转换端:流行病学证据
而显著升高血糖之间的关联已报告(4,5),血糖负荷(6),2型糖尿病(2,7),和一些癌症,几乎没有信息支持先前存在高血糖的影响曲线端(8]。然而,癌症相关的文献和葡萄糖异常来自临床和流行病学研究不是最初设计评估癌症发展高血糖的影响(9]。这是一个特殊的限制,当看着转换端由于其人口发病率相对较低。此外,许多研究糖尿病状态或使用一个葡萄糖测量作为分类代理血糖异常,可能低估了真正的高血糖的人口。改变配置文件的状态在2型糖尿病(胰岛素10)可能进一步掩盖任何协会有穷人考虑混杂变量如胰岛素、肥胖、药物治疗,和自诊断。
这些人口研究的设计假定,高血糖是卵巢癌的直接和充分的原因,当它实际上也许更重要的是在促销之前转化细胞的生长。这样,终点分析如病例对照或回顾性队列研究预计将不会显示任何联系。一个更有用的考虑可能是高血糖患者的肿瘤发展。例如,女性已经诊断为卵巢癌,高葡萄糖似乎是一个贫穷的预后因子(11]。这些研究进一步的并发症是高血糖和转换端是出了名的安静的疾病在早期阶段。这使得很难从人口健康的角度来推断一个协会,或表明因果关系,因为这两种疾病的基本病理诊断之前开始,可能相处得非常好。
虽然以人群为基础的研究并没有支持先前存在高血糖的作用卵巢癌的发展,最近的基础科学仍然表明,曲线端可能是高血糖的影响。葡萄糖吸收的速率增加而增加,细胞外葡萄糖(12),已与肿瘤侵犯(13]。转换端细胞也比是非敏感完成葡萄糖剥夺卵巢上皮细胞(14];因此,他们也可能对高血糖。
3所示。高胰岛素血症和高血糖
对癌症的影响高胰岛素血已经收到了更多的研究关注血糖的影响,尽管这两个条件密切相关。证实胰岛素促进肿瘤生长。胰岛素是通过信号通过胰岛素受体和促有丝分裂的胰岛素样生长因子(IGF)途径和直接合成信号介导的胰岛素受体(IR)人口的变化。转换端IR的表达水平升高,这表明癌症肿瘤促进作用[15]。
然而,我们认为,高血糖的具体影响上转换端也是一个重要的研究领域在葡萄糖代谢异常通常是高胰岛素血的基础。胰岛素水平升高出现由于持续的高血糖和外周胰岛素抵抗。因此,尽管胰岛素直接,孤立的行动在肿瘤生长,葡萄糖代谢的变化使胰岛素信号的变化。此外,它变得明显,有胰岛素依赖机制的葡萄糖行动罹患癌症的风险,特别是通过energy-sensing通路和glucotoxic损伤。
4所示。高血糖
4.1。高血糖症和癌症的历史背景
近80年前,华宝博士观察到,与正常细胞相比,癌细胞偏爱糖酵解和乳酸生产氧化磷酸化(16]。因为糖酵解是18倍在ATP生产效率低,这糖酵解开关表明癌细胞有固有的高葡萄糖的必要性。此外,肿瘤是非常活跃的新陈代谢,需要大量的细胞燃料来满足增长的需求。有氧糖酵解已成功利用曲线端可视化诊断肿瘤的发生通过微分吸收葡萄糖的检测与正常细胞相比,肿瘤细胞(17]。使用正(18-fluoro-2-deoxyglucose正电子发射断层扫描)演示了肿瘤生长和能量可用性之间的关系。
肿瘤的葡萄糖代谢是广泛的研究从1950年代开始。华宝的初步观察了证据表明,肿瘤可能导致肿瘤宿主低血糖mass-dependent时尚(18,19]。在许多tumour-bearing动物,似乎主人赔偿低血糖的肝脏,增加糖质新生和糖原动员(18]。当地低血糖在肿瘤周围地区尤为突出18,20.]。发现,尽管肿瘤有能力占据更大的大量的葡萄糖在轻度高血糖的环境中他们可怜的补偿较低的血糖增加葡萄糖摄取[18,20.]。脉管系统的一个重要的角色被确认在高血糖的条件下,随着肿瘤能够增加葡萄糖摄取增加葡萄糖转移在毛细管壁(20.]。
遵循这些代谢的观察,一些团体在高血糖的环境中观察肿瘤的生长特性。据报道广泛深远的hypoinsulinemia通常由胰腺的化学破坏引起的肽一贯导致肿瘤生长(减少19,21,22]。hypoinsulinemia是普遍与严重的高血糖。糖尿病动物,然而,在综合治疗的抗肿瘤和antihyperglycemia疗法给了最好的tumour-reductive结果(19]。
尽管他们表现出高血糖在肿瘤发展的负面影响,这些早期的研究有很多的局限性。是可持续使用的大型移植肿瘤体内只有几个星期。使用的四氧嘧啶诱导糖尿病是有毒的,管理系统,所以可能有影响之外的目标在胰腺内分泌细胞。同时,研究显示肿瘤减少糖尿病动物没有报告质量的变化对总动物质量,在糖尿病通常是小动物。
研究似乎也使假设所有葡萄糖立即代谢。然而,它是由几组独立指出,葡萄糖摄取过高是完全解释为肿瘤生长的数量(20.,23]。这些结果表明,癌细胞可以存储燃料的丰度高。尼噶的糖原等人得出的结论是,低是由于有缺陷的糖原合成和报道低关键phosphoglucomutase glyconeogenic酶和糖原合成酶的活动与正常组织相比,(24]。低肿瘤糖原也与异常高糖原磷酸化酶分解。最近的一篇文章中看到人类结肠直肠癌的糖原水平,然而,报道,肿瘤细胞有糖原含量高于正常组织(25]。作者指出,糖原减少低分化肿瘤分化良好型的肿瘤相比,表明低糖原可能是预后不良的指标。他们还发现了一个非常明确的糖原水平和增殖指数之间的负相关(25]。这一领域的研究一直在进行normoglycemic条件。似乎,考虑到高速率的燃料使用在一个肿瘤,normoglycemic级别,会有小最需要的存储会立即使用。这引出了一个有趣的问题:可以hyperfueled条件支持存储在癌细胞表型?这也许可以解释的低增长率在1型糖尿病条件下肿瘤。
糖原合成酶激酶3(GSK3)磷酸化和糖原合酶灭活,防止糖原的形成。高水平的GSK3都牵连到许多癌症的进展,包括卵巢癌(26]。GSK3影响肿瘤生长通过许多不同的机制,包括NF -κB和Wnt信号激活(26]。虽然它不是这里讨论的文献回顾,葛兰素史克超表达可能与糖原存储和增殖指数。总之,尽管许多调查,碳水化合物代谢,肿瘤仍知之甚少。
4.2。高血糖在转换端
我们考虑可能影响葡萄糖转换端发展的“宽容”或“贡献”。宽松的效果是那些改变能量状态的细胞,使肿瘤细胞获得更多燃料。贡献是那些直接影响破坏蛋白质或DNA在一些促进方法。
持续海拔血糖一旦发生分泌过多的胰岛素是不再能够弥补合并胰岛素抵抗和高葡萄糖水平。胰岛素促进葡萄糖进入细胞的失败是基于连续体进行评价,这意味着患者可能有明显的病理变化而处于“前驱糖尿病人”状态。事实上,被诊断为2型糖尿病,高血糖已经导致至少20%的患者血管并发症(3,27]。然而,血糖控制不佳并不完全是因为受损的胰岛素信号,如葡萄糖有能力控制自己的间隙由质量作用[12]。葡萄糖在高血糖患者自我调节受损,导致葡萄糖电阻状态(12]。慢性高血糖会使酶负责葡萄糖代谢,包括那些energy-sensing活化蛋白激酶(AMPK)途径28]。这将导致更少的葡萄糖转运蛋白把细胞表面,进一步阻碍细胞吸收燃料的能力。糖质新生似乎也在增加患者已经升高血糖(29日]。因此,在维护和葡萄糖和胰岛素抵抗的影响加剧高血糖。
4.3。宽容的影响高葡萄糖:能量过剩
假设,哪里有肿瘤细胞能量将有一个合适的土壤生长。这个多余的能量的生物合理性假设已经被许多体外研究支持:山本et al。发现MCF-7培养基中葡萄糖浓度的增加乳腺癌细胞增殖增加(30.),由upregulation cdk2和细胞周期蛋白D1 (31日]。绒毛膜癌的细胞,发现持续高血糖刺激细胞的葡萄糖运输系统,增加葡萄糖摄取率(32]。相比之下,大多数是非细胞表达下调葡萄糖运输的高血糖。在人类乳腺癌异种移植研究还表明,葡萄糖代谢的数量不是由代谢需求决定的,而是由衬底可用性(33]。相反,能量限制保护在几个癌症模型(34]。这些研究结果支持这样的设想,即燃料的可用性高血糖可能宽容对癌症的增长。
在高血糖诱导胰岛素抵抗,正常细胞的能力访问燃料受损。癌症风险和2型糖尿病之间的关系表明,在正常细胞新陈代谢癌细胞excel失败。从力学上看,这可能涉及到组件的超表达的AMPK途径35]。可能是高血糖癌细胞天生擅长应对胰岛素的影响相比,胰岛素抵抗“正常”的细胞。在他们一份2004年的论文,Gatenby和Gillies认为突变影响衬底使用不能早期事件在致癌作用,因为他们将提供任何好处没有限制燃料的可用性,通常出现在一个更大的肿瘤(13]。虽然这是真的在一个正常的细胞环境中,在高血糖限制衬底的可用性,因为胰岛素抵抗。更好地获取大量的细胞外葡萄糖,因此,赋予一个选择性生长优势和可能的早期标志tumourigenic潜力。
如果条件,如糖代谢和糖尿病是参与转换端启动以及推广,那么我们建议选择压力的能量状态可能是一个早期事件转换端肿瘤的形成。高血糖条件下细胞最能存活一定癌细胞的关键特征,本质上获得自足的生长信号(36]。因此,癌症出现高血糖的环境中可能代表一个不受监管的适应性生存的反应。虽然目前还没有直接支持这一假说,数据关系的可能机制,将在以下小节中描述。
4.4。造成的影响高葡萄糖:细胞和遗传损伤
慢性暴露于高先进糖葡萄糖的后果往往是有害的细胞功能和影响正常的卵巢的生理37]。事实上,大多数长期糖尿病并发症(视网膜病变、神经病变和肾病)高血糖和不可逆转的后果,尽管血糖正常化(38]。然而,这种破坏也可能提供一些细胞突变优势通过改变细胞蛋白质或DNA。癌症的发展通常被认为的一系列的“热门”。肿瘤微环境的条件,其中许多都是由一个改变代谢轮廓,已被证明有助于癌细胞的遗传不稳定(39),提供必要的“热门”更激进的肿瘤。酸度、缺氧和活性氧的形成可能都算得上是增强肿瘤在高血糖的环境中。
4.1.1。酸性的环境
在肿瘤细胞,高葡萄糖通过糖酵解途径通量产生大量乳酸,导致肿瘤组织与pH值0.5单位低于正常组织(40]。癌细胞适应这种酸化,表现出相对较低的pH值的最大增长约6.8 (41]。肿瘤也有一个能力,类似于骨骼肌,缺氧和nonhypoxic细胞之间共享乳酸,所以它不是挤压作为代谢产物(42]。尽管有这些生存适应性,肿瘤酸度可以影响DNA修复机制(39),移植血管生成分子如血管内皮生长因子(VEGF)和引发为了提高乳酸清除率(43,44]。实验证据表明,酸性环境是支持tumourigenesis,增加抵抗化疗(45],突变率[46),和入侵能力(47]。acid-mediated肿瘤入侵假说认为,H+肿瘤微环境中的离子降低浓度梯度扩散到周围正常组织(48]。因为正常细胞无法生存酸度的增加,恶性组织是逐步推进的边界。事实上,数学建模表明,肿瘤生长的肿瘤体内酸性物质的产生就可以解释模式(40]。酸度的影响在高血糖的环境中尤为重要,因为葡萄糖通量增加肿瘤细胞已被证明创建大量增加乳酸生产(33,49]。
10/24/11。短暂的缺氧
特征微血管损伤引起的高血糖(50可能导致缺氧的时期,可能通过nitric-oxide-mediated机制。血管舒张药却降低了糖尿病的生物利用度51),因为它是由超氧化物自由基形成高活性回收分子(52]。短暂的缺氧被认为是最强大的压力对细胞进行转换和中央假说解释了糖酵解开关(13,53]。缺氧条件下也会增加低氧诱导因子(HIF-1的活动)和VEGF与肿瘤血管生成和转换端紧密相关肿瘤侵犯(54,55]。
4.4.3。氧化应激
水平的氧化应激反应的能力平衡生产和消除高活性自由基,包括活性氧簇(ROS)的家庭。氧化应激在糖尿病患者是高于健康人(56),它通常被视为一个统一的理论来解释组织损伤,高血糖(57]。因为ROS也可以创建DNA损伤通过许多机制(58),同样被提议,致癌作用一般是由氧化应激(59]。这种压力在卵巢上皮细胞特别被认为是一个潜在的发起者tumourigenesis [60]。高血糖症也会导致增加通量通过醛糖还原酶的葡萄糖(多元醇)途径,已提出增加对氧化应激的敏感性降低再生抗氧化剂谷胱甘肽(50]。而评估抗氧化剂用于糖尿病流行病学研究(52,61年)和卵巢癌(62年没有确凿,初步结果表明,这个治疗途径值得进一步探索。最近的一项研究发现的黄酮类化合物具有抗氧化作用,抑制细胞生长和VEGF表达在卵巢癌细胞(63年]。
4.4.4。糖化
大部分的组织损伤和细胞功能障碍与高血糖相关归因于先进的糖化终端产品(年龄)创建的非酶的糖化蛋白(64年]。虽然年龄积累是正常老化的一部分,它发生在一个加速糖尿病中逐步修改会导致不可逆交联,损害其他分子的行为(64年,65年]。受体年龄(愤怒)调解很多更严重的行为和加强细胞反应(66年]。肆虐调节配体存在的年龄,AGE-RAGE绑定保护配体,允许他们在环境中持续存在(66年]。AGE-RAGE交互可以刺激肿瘤细胞生长、侵袭性胰腺癌(67年],黑色素瘤[68年),和神经胶质瘤69年),而阻止愤怒抑制肿瘤的形成和转移(68年,69年]。卵巢表面上皮可能特别容易受到糖化的影响伤害,因为不仅组织血管化,但也在不断接触腹水,其葡萄糖含量是反映血糖水平(70年]。
从力学上看,AGE-RAGE信号与诱导的血管炎症反应(71年),以及增加基质金属蛋白酶(MMPs) 2和9 (66年因此,),并可能发挥作用在决定肿瘤的侵袭性。因为AGE-RAGE信号似乎是慢性的一部分而不是急性反应(66年肿瘤形成的发展),其贡献是相当合理的。
葡萄糖反应性高血糖症也会导致葡萄糖自动氧化,产生氢氧自由基,导致氧化应激的负担(72年]。除了愤怒信号,葡萄糖在半个蛋白质可以捐赠电子形成过氧化氢,直接激活NF -κB (73年,74年),导致炎症反应。有证据表明,改变局部组织可以提高肿瘤扩散的可能性(75年),可能暗示glucose-induced损伤腹膜腔作为卵巢肿瘤转移的宽容的因素(76年]。
4.5。葡萄糖转运蛋白的作用
葡萄糖是一种大型,亲水分子不能通过细胞的脂质双分子层的扩散,因此需要特定的转运蛋白。葡萄糖进入细胞,促进扩散主要通过葡萄糖转运蛋白(过剩),和大量基因的激活是肿瘤形成最早的事件之一(77年]。因为过剩的葡萄糖传感作用和响应细胞外葡萄糖浓度,这些转运蛋白可能是高血糖的环境中非常重要。GLUT1特别是在卵巢癌中表达的高度78年状态),肿瘤(良性、边缘或恶性)与GLUT1表达水平(79年]。几乎所有入侵上皮癌是积极GLUT1、独立的阶段,年级,或组织学亚型79年,80年]。在nonsmall GLUT1抗体减少增殖,诱导凋亡细胞肺癌和乳腺癌细胞系,并出现协同的化疗,以提高它们的凋亡效应(81年]。
最近,另一个类的转运蛋白,钠/葡萄糖转运蛋白(SGLTs),展示了与表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤细胞(96年]。该研究的作者建议SGLTs可能提高tumourigenesis通过细胞葡萄糖浓度梯度的独立,允许他们燃料在任何情况下。这个假设是符合提议允许葡萄糖是致癌的影响:消除限制可用性似乎提高tumourigenesis燃料。表皮生长因子受体在卵巢癌尤为重要;它通常表示在卵巢表面上皮和往往是在转换端。葡萄糖转运蛋白在卵巢癌的表达关键是总结表1。
5。炎症和转换端
在老鼠和人类,高血糖已被证明是一个主要原因的系统性炎症反应99年,One hundred.]。两个氧化应激(101年]和AGE-RAGE [66年)信号也与高血糖的环境中促进全身炎症。
炎症被认为是与癌症发展的机械化,因为快速的细胞分裂,DNA切除修复,氧化应激,和高浓度的细胞因子和前列腺素;都是启动子突变(102年]。此外,炎症已被建议作为一个统一的假说的发展曲线端(103年]。高浓度的循环刺激和炎症细胞因子由于高血糖可能意味着因素,通常在一个自分泌或旁分泌的方式(104年)而不是来自系统环境和施加一个内分泌效应,加强肿瘤生长。支持这一点,动物基因敲除研究表明,MMP生产主机在致癌作用可能更重要比肿瘤细胞本身(MMP的生产105年]。
细胞因子可以影响曲线端肿瘤增长作为生长因子,血管生成增加,或免疫调节通路,防止肿瘤细胞识别和破坏。大量增加的系统性炎症的细胞因子在糖尿病也有肿瘤促进卵巢癌的效果(106年]。il - 1、TNF -il - 6的被认为增加产量,促进细胞吸附和迁移(107年),也能阻止细胞凋亡(细胞毒性药物引起的106年]。引发和TGF -促进肿瘤血管生成(106年]。此外,尽管TGF -通常抑制上皮细胞增殖(108年),反复接触高水平可能减弱癌上皮细胞的反应106年]。
炎症假说有助于测试与各种抗炎药物和早期研究表明承诺。裸小鼠评估人类卵巢肿瘤的一项研究得出的结论是,环氧酶抑制剂限制肿瘤生长,在一定程度上通过抗血管新生机制(109年]。从流行病学角度说,慢性患者阿司匹林、非甾体抗炎药或对乙酰氨基酚使用已被证明的风险减少曲线端(110年]。然而,与抗氧化试验,这些观察性研究还初步(103年]。
5.1。不断的排卵假说
最近,与postovulatory卵泡修复相关的炎症已经收到关注转换端促销作为一个可能的原因(103年]。不断的排卵假说声称,反复损伤和修理周期与排卵相关增强突变的可能性。不断的排卵也会增加包涵囊肿的可能性将形成,捕获hormone-rich环境中的上皮细胞的卵巢间质1,111年]。如果这些被困的细胞是维护不当,他们更有可能改变111年- - - - - -113年]。伤口愈合在高血糖是典型的缓慢,几乎肯定会受到炎症和损伤从糖化的影响。降低一氧化氮的生物利用度结合组织损伤引起的高血糖可能负部分责任(114年]。在一项研究中AGE-RAGE封锁减少炎症细胞因子和基质金属蛋白酶的表达导致伤口关闭正常化在遗传糖尿病小鼠模型115年]。综上所述,诱变风险和陷阱的风险从重复排卵包涵囊肿,加上伤口愈合受损,可能意味着更大的风险卵巢癌高血糖的环境中发展。这一观点提供了一个可能的机制高血糖可能引发癌症,除了发挥作用促进转换端从一个转换事件无关。
6。葡萄糖、血管生成和肿瘤的形成
所假设的福克曼博士(116年),固体肿瘤必须招募新血管以超出1 - 2毫米大小。通过血管生成的大部分肿瘤血管化发生,这是新血管从先前存在的脉管系统的发展。血管生成过程受到支持和抗血管生成因子之间的平衡,在卵巢癌伴随过度proangiogenic因素和抗血管生成的抑制分子(117年]。有许多报道结束,血糖水平升高可导致增加血管生成过程。卵巢颗粒细胞的肿瘤已被证明有成员的表达增加糖酵解和血管生成途径(118年]。葡萄糖直接增加有力proangiogenic因子VEGF的表达,这被认为是参与机制与糖尿病相关的血管并发症(了119年])。以类似的方式对肿瘤细胞,内皮细胞组成肿瘤脉管系统也增加葡萄糖的利用。葡萄糖转运蛋白表达增加在低氧环境中与大多数实体肿瘤(120年),和葡萄糖增加生存的肿瘤上皮和内皮细胞96年]。因为增加肿瘤血管与增加转移性潜力和肿瘤进展(121年,122年),高血糖的proangiogenic炎性环境也可能促进致癌作用。不幸的是,炎症可能是自我推销增加肿瘤灌注可以进一步加剧免疫反应(121年]。
除了葡萄糖的直接影响,炎症可能由VEGF的影响。炎症介质上调VEGF和VEGF受体,与卵巢癌患者的临床结果(123年]。例如,NF -κB可以促进血管生成通过激活VEGF和引发124年),可能是中央inflammation-induced肿瘤生长和发展125年]。基质金属蛋白酶也可以刺激VEGF的扩散和释放(126年]。
hyperglycemia-related炎症癌症可能造成的影响表明,抗血管生成分子如血小板反应蛋白- 1可能在肿瘤治疗糖尿病(大有好处127年]。血管生成之间的关系、炎症和致癌的事实说明了大量的抗血管生成药物治疗癌症的承诺也有效预防慢性炎性疾病(128年]。
7所示。抗糖尿病的药物目标曲线端疗法
由于众多protumour葡萄糖的影响,直观,葡萄糖剥夺可能是一个有效的抗肿瘤治疗方法。从文学,很显然,葡萄糖是一种重要的能源基质,生存的因素,和proangiogenic分子。目前有很多的降糖药治疗减少血清血糖和这些药物可以有效地抑制葡萄糖可用性肿瘤。虽然降糖药的影响药物在糖尿病、癌症相对未知的影响。初步报告显示,这些药物可能产生综合影响减缓肿瘤生长。的方法类似于使用抗血管生成药物的类降糖药二甲双胍和罗格列酮等药物可以降低葡萄糖可用性肿瘤和本质上饿死肿瘤的营养。这些药物也被证明有直接作用于代谢和信号通路可能是独立的葡萄糖。
二甲双胍的双胍类抗糖尿病的药物,减少循环葡萄糖水平通过抑制肝葡萄糖生产(129年]。二甲双胍,通过减少胰岛素和血糖水平,减少乳腺腺癌的大小和增加延迟her - 2 / neu转基因老鼠,展示一种强有力的抗肿瘤效应(130年]。在体外,二甲双胍显著抑制卵巢癌上皮细胞的生长,会增强的影响共同化疗药物顺铂(131年]。二甲双胍可能优先增加外围在骨骼肌葡萄糖吸收,随着政府增加骨骼肌(AMPK活动132年和刺激肌肉GLUT-4的易位133年]。这有利于葡萄糖的包装成骨骼肌细胞会降低血清葡萄糖水平和可用性肿瘤细胞从而导致营养消耗。刺激的AMPK二甲双胍也有助于减少肝细胞葡萄糖的生产(134年]。事实上,AMPK活化与tumourigenesis通过诱导细胞凋亡的抑制作用,减少细胞增殖,可能是一个公共分子利用二甲双胍以及一些抗肿瘤药物已被证明在转换端效应。C93 [135年),白藜芦醇(13,136年],2-deoxy-D-glucose [137年],爱卡(138年)是有效的靶向治疗卵巢癌的治疗。有趣的是,这些分子也引起AMPK的刺激,指示一个共同的途径与二甲双胍的十字路口。虽然没有调查,有可能二甲双胍可能与这些分子协同互动,除了葡萄糖剥夺效应。
罗格列酮是另一种抗糖尿病的代理thiazolidinedione类药物旨在降低高血糖与这种疾病有关。罗格列酮激活过氧物酶体扩散者激活受体(PPAR)在目标组织,增加胰岛素敏感性和降低血清葡萄糖水平。罗格列酮与二甲双胍,也刺激增加表达GLUT-4 [139年]导致骨骼肌葡萄糖吸收[140年]。罗格列酮的机制之一,或许有显著的抗肿瘤作用是通过抑制血管生成。罗格列酮已被证明能够抑制VEGF-induced血管生成(141年),建议作为一种治疗选择与糖尿病相关的血管疾病,如糖尿病性视网膜病变,视网膜黄斑变性,等等。在转换端(VEGF表达明显升高142年),负责一些卵巢肿瘤血管化(了143年]),罗格列酮或许有双峰抗肿瘤作用还通过减少葡萄糖的可用性和减少肿瘤血管生成。仅仅通过降低肿瘤血管,罗格列酮会降低葡萄糖交付肿瘤减少肿瘤组织灌注。
8。摘要和结论
癌症的一个新观点依赖initiation-promotion范例表明一个癌症肿瘤环境发展的基础性作用。新数据表明高血糖可能是一个因素的发病和进展曲线端通过一系列复杂的机制(总结在图1)。我们建议高血糖有重要影响的进展和体细胞卵巢癌上皮的进化。改变葡萄糖稳态在癌症患者中是很常见的,所以降糖药治疗适用于即使是那些有正常的血糖。虽然有很多细胞机制通过高血糖可能影响卵巢癌的晋升或起始,几乎没有体内实验数据探讨高血糖和转换端之间的联系。进一步的研究在这一领域不仅应用于癌症治疗的发展,但也将提供新的视角转换端病机、及早发现、预防和可能。
