治疗复发性卵巢癌，在第一次复发

摘要

复发性卵巢癌是一种致命的疾病，以及少数患者是可以治愈的。虽然大多数患者接受规范的手术和化疗，病情反复发作的状态是异类。复发，复发后的生存区间的网站也广泛分布。在众多的因素，确定复发时间许多临床试验是在第一次复发最相关的敏感性的因素。对于铂敏感卵巢癌，目前的建议是含有联合化疗一个卡铂。一般地，单一试剂被选择用于铂耐药卵巢癌。患者单中心复发和长无病间隔是用于次级细胞减灭，这可以提供更长的存活候选。有几种治疗方法的选择，在第一次复发和疾病状态，无化疗间隔，以及患者的病情起到决策过程中起主要作用。

1.介绍

在西方国家，卵巢癌是所有妇科恶性肿瘤中发病率第二高的。在亚洲国家，卵巢癌是第三高的发病率，但它正在迅速增长。尽管最近在治疗策略上取得了进展，但它仍然是妇科癌症死亡的主要原因。复发后，中晚期卵巢癌一般有70%复发，即使是I、II期患者，复发率也为20%-25%。复发后的生存曲线从未趋于稳定，这意味着复发卵巢癌的治疗目标是控制病情及疾病相关症状，限制治疗相关毒性，维持或改善生活质量[1]。然而，从几个月到5年多，从第一次复发的时间差别很大。一些预后因素已被报道，临床试验为我们提供了一些治疗选择。本文就卵巢癌首次复发的模式及治疗进行了探讨。

2.模式和复发的分类

卵巢癌首次复发的中位间隔时间为18至24个月。为了明确影响预后的因素和确定治疗程序，我们对复发患者进行分组。它们可以通过预处理或初始治疗情况来区分，如FIGO分期、组织学类型和残差大小。此外，还检测了复发时的状况，如复发时间、复发部位、复发部位数量和治疗方式等，作为影响预后的因素。复发时间分为大于12个月、小于6个月、6 ~ 12个月三组。首次复发部位分为原发部位(盆腔、腹腔)和其他部位两组。复发部位的数量分为单次和多次。治疗过程分为手术和手术加化疗。

一半的复发发生在一线治疗结束后的12个月以上，四分之一的复发发生在6个月以下。关于经常性站点，请参见表1显示了我们对112例复发数据首次复发部位的分布。第一次复发的百分之五十五在主站点（骨盆或腹部）被发现;其余被发现在遥远的病变类似于以前的报告[16]。复发部位多种多样，如腹膜后淋巴结、肝脏或脾脏、大脑和骨。早期和晚期癌症的首次复发部位没有差异[17]。

意大利的一项研究表明，复发生存率和初始临床期生存率(I, IIA vs ii - iv)、初始手术后残余疾病生存率(1厘米和1cm)，复发时间(6个月和6 - 12个月12个月），并在单因素分析复发（手术加化疗与他人）的治疗。在多变量分析，残留病和复发时间分别为复发后仅有的两个独立的预后因素。相反，组织学类型（浆液性与非浆液性），肿瘤分级（G1与G2，G3），复发位点的数目（单相对于多个），和症状复发（症状与无症状）无预后相关[16]。霍金斯根据病情进展时间(TTP)确定了首次复发后生存的预测因素(593天)，原发肿瘤级2、绩效状况2利用树模型分析。在该分析中，良好的响应组显示出比中间或较差的响应组更长的存活[18]。110例复发病例的数据显示，复发时间(6个月和6个月），复发部位（治疗复发（化疗加手术和/或放疗还是化疗只）数单与多），并且有复发后生存统计学意义。在另一方面，组织学类型（浆液性或子宫内膜样粘液性对比或透明细胞）和初始临床分期（I，II与III，IV）没有复发（牛岛，未发表数据）之后与生存区间的任何相关性。

3.复发的治疗方案

3.1。化疗

3.1.1。病人的选择

关于基于铂的化疗的二次响应，马克曼澄清患者具有多于24个月的铂自由间隔作为表示相比于患者月12 5-和之间间隔优良响应（59％和27％，RESP）。[22]。Gore报告说，至少18个月无进展间隔(PFI)的患者比小于18个月无进展间隔(53% vs 17%)的患者有显著更高的反应率[23]。这种理论是由以下文献的支持。人们普遍接受的是，响应于二线化疗与PFI良好相关，从最初的治疗结束[24]。对于首次复发时化疗方案的选择，根据PFI对患者化疗敏感性的估计对患者进行分类。许多研究以6个月的间隔作为界定标准的边界[25]。数字1解释铂敏感性的标准。患者的疾病表现出铂最初的反应和复发有6个月的PFI被定义为铂敏感。铂治疗前疾病表现出反应或稳定，并在最终治疗后6个月内复发的患者被定义为铂耐药。为了更严格地分离铂敏感病，间隔超过12个月的病人被定义为高敏感病，间隔6至12个月的病人被定义为中敏感病[26]。患者，其疾病铂治疗过程中的进展，并已不到3个月的铂自由间隔，被定义为难治性疾病，这意味着这些患者很少有机会反应到铂的治疗[27]。

3.1.2。铂敏感卵巢癌患者的化疗

单次使用的卡铂一直是患者铂敏感疾病的标准治疗方案。II期试验对紫杉醇和卡铂的组合对敏感（6个月）患者表现中20名可测量和可评估患者[相当高的反应率（90％）9个月PFI2)(表2)。ICON4/ ago -卵巢癌2.2试验是一项大型国际III期研究，该研究显示，在802例铂敏感疾病患者中，紫杉醇和铂联合治疗比常规铂联合治疗有更高的缓解率和改善无进展生存(PFS) [6]。然而，该试验只有34%的患者在一线化疗中接受紫杉醇治疗，并且在治疗方案中包括了几种常规铂为主的化疗组合。

一位西班牙审判被越来越严格的设计进行。Eighty-one patients with platinum sensitive disease were randomized to receive carboplatin (AUC: 5) alone as a standard arm, or paclitaxel (175 mg/)和卡铂(AUC: 5)作为实验手臂。80%以上的患者以前接受过紫杉醇治疗。紫杉醇和卡铂治疗组的有效率(75.6%对50.0%)明显更高，PFS比单纯卡铂治疗组长4个月[7]。此外，铂和紫杉醇联合用药除了中度神经毒性外，没有增加毒性。这些结果表明紫杉醇和铂联合治疗的益处，并成为铂敏感疾病患者的标准治疗选择(表)3)。

一项针对吉西他滨和卡铂联合治疗的I、II期研究显示，对铂敏感型卵巢癌患者的客观应答率为62.5% [3)(表2)。根据这一结果，由AGO、NCIC CTG、EORTC进行了大型随机研究，比较吉西他滨(1.000 mg/)组间试验)联合卡铂(AUC: 4)联合卡铂(AUC: 5)治疗铂敏感型卵巢癌。研究共招募了356名患者，吉西他滨联合卡铂治疗的有效率更高，包括更高的CR率(14.6%对6.2%)和更长的PFS(8.6个月对5.8个月)。非血液学毒性没有差异，但3级和4级的血液学毒性在联合用药时更大[8)(表2)。

聚乙二醇脂质体阿霉素(PLD)是治疗铂耐药卵巢癌的替代品之一。第二阶段的PLD研究(30 mg/m)²) +卡铂(AUC: 5) q/4周联合化疗对6 ~ 12个月内复发的患者的客观有效率为46% [4]。A randomized phase III study of PLD (30 mg/）+卡铂（AUC：5）Q /4瓦特与卡铂（AUC：5）Q /4瓦特单独为铂敏感卵巢癌是由SWOG完成。含方案中的PLD显示4个月更长的PFS（12个月对8个月）。缺乏在PLD治疗的患者卡铂有关的过敏反应的入射角可以是这种组合的一个额外的好处[9]。妇科癌症间组(GCIG)对紫杉烷预处理的敏感复发患者进行了一项大型III期研究，其中包括PLD (30 mg/))联合卡铂(AUC: 5) q/4周(CD)与再用紫杉醇(175 mg/)比较）+卡铂（AUC：5）Q /3周（CP）（CALYPSO研究），并将所得物在ASCO，2009年提出的病人人数是在CD 466和CP 508。在比较中位PFS，CD显示有统计学PFS更长（11.3个月对9.4个月）。这两个方案有不同的毒性特征。CD有血小板减少和手掌，足底红肿（PPE）的发生率更多。然而，CD有4级中性白细胞减少症，2级脱发，2-4级的神经毒性，和卡铂超敏反应，导致由毒性比CP停药的显著少入射极少发生。这种组合可能是铂或紫杉烷敏感复发[一个不错的选择10]。

在一线化疗中，多西他赛对紫杉醇表现出相似的反应和不同的毒性特征[28]。日本小组进行了多西他赛(70毫克/ /)的二期试验）和卡铂（AUC：5）组合为铂敏感的患者。的客观反应率为59％（17/29，含5 CR）在29名可评估患者（表2)。它们表现出46%的感觉神经毒性，只有7%的运动神经毒性，没有任何3级或4级神经毒性，尽管大多数患者之前都曾使用紫杉醇治疗[五]。根据这一结果，一项新的试验包括双周多西他赛(35毫克/ /))和大剂量卡铂(AUC: 5)现在正在进行中，每4周重复一次。我们可以期待一个类似的反应，DC大丸治疗较少的血液毒性。

综上所述，基于卡铂的组合，强烈建议患者铂敏感的疾病，而不是卡铂单药治疗。紫杉醇与卡铂是这些患者最常用的组合表现出了良好的效果。尽管如此，吉西他滨或PLD与卡铂的替代组合有反应，类似于紫杉醇和卡铂与不同毒性特征延长生存率。吉西他滨组合显示出相似的骨髓毒性但小于神经病或脱发。PLD组合表现出较少神经毒性或骨髓毒性，但更PPE。

3.1.3。对铂耐药卵巢癌患者的化疗

对于顽固性疾病铂许多II期临床试验的单一物质显示出至多只有5％-20％的反应率（表4)。因此，疾病控制和毒性的发生率低的持续时间应该是一个重要因素，选择适当的药物[29]。在一些II期研究中，PLD对复发性卵巢癌的治疗显示出应答[30.，31]。虽然PLD的推荐剂量是50 mg/q/4weeks, a reduced dose (40 mg/(q/4周)显示PPE的发生率较低，这是限制毒性的时间表。所以，修改的剂量是40毫克/q/4周可用于铂耐药卵巢癌患者，将不良反应最小化[32]。PLD被公认为复发、一线治疗失败或因毒性不能耐受铂再治疗的患者的首选非铂类药物[33]。

除了可控制的中性粒细胞减少外，吉西他滨的毒性较小。一次性使用吉西他滨(1000毫克/51例铂-紫杉醇难治性卵巢癌患者在第1、8和15q /4w时耐受良好，部分缓解率为16%(见表)4) [11]。剂量限制性毒性是骨髓抑制;so starting at reduced doses (800 mg/)对重度接受治疗的病人来说是合理的[11]。随机III期研究比较吉西他滨(1000mg /Øn day 1, 8 q/3w) with PLD (50 mg/●在铂抗性患者/ 4W）显示了相似的响应和PFS。疲劳（grade2）经常是最糟糕的毒性，恶心（grade3）和中性粒细胞（grade3和4），可以在吉西他滨统计学频繁，PPE是更频繁在PLD [14)(表4)。吉西他滨的不同机制和非交叉耐药有望与其他非铂类药物联合使用克服耐药[34]。吉西他滨(1000毫克/)，每周服用紫杉醇(80毫克/）在第1天，第8和15的q /4瓦特显示出40％的反应率，中位PFS是为35例铂抗性疾病[5.7个月12]。A large multicenter phase II study of combination of PLD (30 mg/）day 1 and gemcitabine (1000 mg/)每3周第1天和第8天对铂耐药疾病患者显示22%的总体缓解和32%的稳定疾病。在该研究中，较低的PLD剂量可能导致PPE的发病率非常低(表)五) [19]。

拓扑异构酶抑制剂、拓扑替康、伊立替康和口服依托泊苷也可用于铂耐药疾病。拓扑替康的标准处理为1.5 mg/连续5天，每3周一次。对铂耐药卵巢癌的反应率为12%-14% [15，35]。重度预处理患者存在高骨髓毒性(82%的4级中性粒细胞减少症患者)[19]。Recently, a lower dose (1.0 mg/) 5天q/3w协议[36，每周服用(2.5 mg/第1、8、15天q/4w) [13]，Ø[R3-day schedule (1.5 mg/第1-3天q/3w) [37改善重度预处理患者的治疗耐受性(表)4)。联合低剂量PLD (30 mg/)和拓扑替康(1 mg/为1-5天），用于铂耐药卵巢癌进行了测试。虽然相对较高的反应率（28％）在II期研究中，严重的骨髓毒性（3/4级血小板减少41％的病例）被视为限制进一步的临床用途（表五) [20.]。

进行了一项随机III期研究，用于治疗难治性或复发性卵巢癌。两组间的PFS率相似。在铂敏感疾病患者中，PLD在总生存率上明显优于拓扑替康。另一方面，在铂难治亚组中，脂质体阿霉素或托泊替康均无显著的生存趋势(见表)4) [38]。

4.手术

复发性卵巢癌的化疗完全缓解是罕见的，而且肿瘤的缩小并不总是确保延长生存期。手术入路可能给一些患者带来临床效益。临床复发的手术被定义为继发性细胞减少手术，类似于化疗结束后持续疾病的手术。多因素分析发现，无病间隔时间、复发部位数量和继发性细胞减少后残留病变是影响预后的因素。无病间隔时间较长的患者(30个月）和复发的一个单一的网站最有可能收获二次细胞减灭术的好处（表6) [21]。PFS和完全切除在二次减灭术较长的周期是公共有利预后因素[39-41]。然而，手术结果取决于手术部位的数量和外科医生的技能。Onda等人提出四个预后因素如下:12个月PFS，无肝转移，孤瘤和6 cm tumor size. Patients with three or all four of these factors who received complete surgical resection at secondary cytoreduction showed a favorable prognosis [42]。

在继发性复位时，通常也要进行肠或其他器官的切除。超过30%的手术包括肠切除[21]，以及它们中的一些伴有相当大的发病率，如结肠造口术或骨盆脏器切除术[40]。在另一方面，患者的PFS更长也有望二线化疗高响应。因此，在决定使用哪种策略，手术或化疗，以最受益每一个病人的时候慎重考虑不可了。

五，结论

卵巢癌复发是一种致命的慢性疾病。然而，与单独使用卡铂相比，复发性铂敏感卵巢癌患者使用铂联合化疗可能有更高的反应率和更长的PFS。铂耐药的复发患者很少有机会出现长PFS，但低毒性治疗可能有助于延长其生存期。复发时完全的二次细胞减少联合进一步的辅助治疗可能改善某些患者的临床结果。有几种治疗选择从第一次复发到末期状态;然而，这些选择不可能是一致的。他们应该根据个人的情况直接决定。

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