一半的看门人肿瘤血管生成:临床承诺和潜在的陷阱

文摘

早期肿瘤生长的肿瘤血管化是一个重要的调制器,进展和治疗结果。尽管抗血管新生治疗出现承诺、内在和获得性耐肿瘤导致治疗失败。临床分子伴侣蛋白的抑制热休克蛋白90(一半)提供了一个机会目标这个信号弹性的多个方面,这可能会引起更健壮的和持久的肿瘤压迫引起的相对效应特别是靶向制剂。本文突出了几个主要效应器的血管生成调制以及描述了临床这些路径的冗余电路带来的挑战。四个主要主题包括(1)Hsp90-mediated解决监管的低氧诱导因子/ VEGF信号(2)chaperone-dependent监管HIF-independent VEGF-mediated血管生成,(3)Hsp90-dependent针对关键proangiogenic受体酪氨酸激酶和耐药性的调制,和(4)考虑的因素,如肿瘤微环境带来一些挑战抗血管生成疗法的临床疗效和Hsp90-targeted策略。

1。介绍

抗血管新生的概念定位来抑制恶性肿瘤是癌症治疗的前沿在1970年代早期,基于福克曼的开创性工作1]。癌症恶化的肿瘤血管化是一个关键组成部分,恶性肿瘤和转移。作为快速分裂癌细胞达到临界肿瘤大小,质量已经长大到它的血液供应,氧气和营养物质。继续肿瘤生长的能力取决于微环境压力触发激活一个复杂的和复杂的相互关联的信号网络,在日益增长的肿瘤血管化的高潮。这个激活过程的起始是至关重要的“血管生成开关”,速度限制肿瘤恶化的事件。随后的肿瘤血管化的高潮在增强血管生成,从本地船只,或血管生成,形成neovessels通过骨骨髓来源的细胞(BMDC)招聘。意识到血管生成开关所有肿瘤可能代表一个普遍的致命弱点,加上说明制药的目标在这个网络中,已经激起了抗血管新生治疗领域,导致丰富的治疗性化合物(管道2]。

2。一半抑制剂作为抗血管新生化疗药物的出现

虽然许多抗血管新生疗法目前在临床使用中,绝大多数的这些目标特定的分子或受体家族3]。尽管相对高度的特异性,这些疗法作为治疗药物的临床疗效仍然是穷人。虽然最初的反应可能发生,最终的结果是治疗抵抗由于吸毒者内在的选择和适应的耐药机制。因此,注意力已经转向了化学疗法针对热休克蛋白90(一半),同时目标多个proangiogenic监管机构,并可能因此削弱信号肿瘤细胞的弹性特征。一半被抑制剂geldanamycin (GA)展示了强大的抗血管新生和抗癌特性4,5]。在分子水平上,一半寿命起着至关重要的作用在其客户或基质蛋白质的正确折叠(6)也作为脚手架蛋白促进几受体酪氨酸激酶(rtk)之间的相互作用及其基质。因此,一半抑制剂是独一无二的抗血管新生药物,调节活动数以百计的蛋白质,其中许多支持肿瘤生长7- - - - - -9]。此外,一半寿命表达式是增加在许多癌症,允许持续激活癌症特异性通路特异表达和肿瘤微环境的缓冲压力条件的特征(10]。结果,评估紧急一半抑制剂药物发现工作是当前重点跨多个癌症(8,9,11]。

第一个发现一半抑制剂,乔治亚州,是一个天然苯醌ansamycin [12),作为一个核苷酸拟用于抑制ATP-dependent伴侣蛋白的活动。尽管有用的研究工具,GA禁止其临床使用的药理负债13一半寿命)导致后代的发展抑制剂包括遗传算法模拟17 - (allylamino) 17-demethoxygeldanamycin (17-AAG)及其水溶性版本17-dimethylaminoethylamino-17-demethoxy-geldanamycin (17-DMAG),这两个正在评估我在多个阶段,II, III期临床试验(14- - - - - -16]。另外,一半功能和血管生成可能会受损组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,作用在伴侣的方式不同于目标化合物,其n端磷酸腺苷的口袋里。目前,HDAC抑制剂LBH589 / Panobinostat正在评估在I和II期试验(17]。一半抑制剂的发展,十年前虽然处于起步阶段,目前癌症治疗的前沿,拥有超过13个新的实体被测试在不同的临床前模型和人体试验(18]。这些特工的反血管增生和抗肿瘤效果将在此讨论。

2.1。理由Hsp90-Dependent目标的低氧诱导因子

缺氧诱导因子(HIF)可能是一个最强有力的监管proangiogenic蛋白质。的三个已知的低氧诱导因子亚型HIF-1 HIF-2有助于癌症进展及其在癌症与普遍的过度增加死亡率(19]。基因在肿瘤的生长,诱导transactivates有利于生存的条件下减少氧气和养分有效性(20.]。大量的这些基因,如血管内皮生长因子(VEGF)(图1),属于一类proangiogenic细胞因子,它们在优势的血管生成和新血管形成的血管生成开关。激活这个HIF-driven血管生成开关释放增长限制在肿瘤和维持后续进展。肿瘤细胞进化多个移植低氧诱导因子表达机制和活动,通过调制HIF -最常见α亚基,通常受到严格监管的不稳定蛋白被蛋白酶体降解[21- - - - - -23]。一般来说,这些机制阻止氧依赖性prolyl羟化酶(博士)标签低氧诱导因子的酶降解,最终防止蛋白酶体降解von Hippel通过林道市(VHL)泛素连接酶。VHL也可以灭活通过基因突变、基因损失,或表观基因抑制,所有事件通常与遗传有关,零星的透明细胞肾细胞癌(CCRCC) [24,25]。低氧诱导因子过度与高度血管化肿瘤,抵抗化疗和放射治疗,整体预后不良(26]。低氧诱导因子在肿瘤血管生成的重要作用已经在许多功能验证模型(27,28),强调它的重要性和有效性作为临床目标。

图1

Hsp90-dependent调制proangiogenic信号通路的癌症 。一半寿命调节肿瘤血管生成信号的多个武器。关键信号分子,要么是客户直接或间接调制的一半在红色阴影。通常调节在肿瘤发生的一个途径是低氧诱导因子/ VEGF信号轴。肿瘤低氧和其他刺激引起低氧诱导因子表达和后续活动,导致一连串的事件,加强VEGF表达和血管生成。重要的是,几个关键调解人的通路,包括低氧诱导因子和VEGFR一半寿命取决于其功能。作为表示,RTK激活也强有力地移植诱导通过一种蛋白激酶/ mTOR介导的翻译。rtk另外transactivate EphA2,最近发现一半客户蛋白参与肿瘤血管化。还提供另一个层面的复杂性,低氧诱导因子上调表达的几个RTK配体(如HGF和是),以及RTK受体(EGFR, IGFR),从而加强这些信号网络。另外一半在NF过程中发挥作用B-dependent VEGF表达和调节下游效应器VEGF信号,包括AKT-mediated以挪士磷酸化。鉴于交织的水平以及血管生成信号级联,一半干预将削弱信号在许多水平在这些冗余路径,与整体抑制肿瘤血管生成的影响。

虽然没有具体anti-HIF目标策略已获批准,目前大量的抗血管新生药物抑制效应在低氧诱导分子活动或利用合成和减少HIF-mediated VEGF表达(19]。这些代理的几个表现出反血管增生和抗癌效果在临床前模型(29日- - - - - -32)和两个特定低氧诱导因子抑制剂在第一阶段试验评估,小分子px - 478 (33),反义寡核苷酸ezn - 2968 (34]。一半抑制剂的使用作为一个战略目标低氧诱导因子出现后不久HIF第一次被确认为一种一半客户蛋白(35]。许多antivascular一半抑制剂的影响可能是由于这类抑制剂的表达下调HIF活性。我们和其他人表明HIF-1和HIF-2子单元是对客户蛋白质以及女伴活动所需的低氧诱导因子稳定性和功能(35- - - - - -39]。重要的是,一半抑制剂,如GA及其临床17-AAG导数,促进蛋白酶体降解HIF -α博士/ VHL oxygen-independent的方式,而不是利用泛素连接酶RACK1 [37,40- - - - - -42]。因此,一半抑制剂废除诱导信号即使没有功能博士/ VHL系统,这表明这些药物可以抑制本构诱导信号与大多数实体肿瘤有关。支持这个概念的能力一半抑制剂从癌细胞VEGF的分泌减少,影响内皮细胞小管形成在体外,减少在活的有机体内肿瘤大小和血管化43- - - - - -45]。

2.2。一半的效应VEGF表达与血管生成活动

尽管低氧诱导因子是VEGF-mediated信号的主要效应HIF-independent proangiogenic过程也有助于增加VEGF-dependent proangiogenic信号(46]。NFB有说服力地诱发肿瘤血管化,部分通过上调VEGF表达的能力引发/ NFB信号轴(47)(图1)。分泌引发,有力proangiogenic因子,通过多种机制包括其他细胞因子介导的,细胞压力,和缺氧(图1)[48]。一个积极的反馈回路也被报道,NFB可以诱导引发肿瘤新血管形成和血管生成素分泌促进通过骨髓衍生细胞的招募49]。NF的封锁B信号在卵巢癌的原位模型抑制肿瘤的生长,减少肿瘤血管生成,抑制VEGF和引发表达(50]。除了它的角色在HIF-independent upregulation VEGF、NFB也已被证明能够转录诱导HIF-1[的生理表现51];然而,目前尚不清楚这条通路在转化细胞也可能存在。尽管NFB本身并不是一个一半寿命验证客户端蛋白质、多种NF的直接调节器B激活受监管的一半,允许Hsp90-inhibitor-mediated抑制NFB (52- - - - - -55]。此外,NFB可以直接调节一半一半寿命表达式通过两个绑定序列启动子,(56)表明一个反馈回路的可能性,一半抑制NF降低B活动,这可能会进一步减少一半的水平。还有待观察这些HIF-independent血管生成监管者是否适当抑制VEGF的一半抑制剂治疗相关的临床前模型。

除了参与低氧诱导因子和NFB VEGF介导的生产,一半也调节下游效应器VEGF-dependent信号。通过刺激VEGF介导许多proangiogenic影响内皮一氧化氮合酶的酶(以挪士)。在内皮细胞,激活以挪士导致一氧化氮(NO)的合成和释放57),进而促进血管内皮细胞增殖和迁移,以及拥有对血流的影响通过调制血管张力和渗透率58,59]。从力学上看,VEGF结合并激活VEGF-R2受体,促进磷酸化相关的一半(60]。这一半寿命磷酸化,反过来,作为支架,以促进之间的关系以挪士和一种蛋白激酶,从而促进AKT-dependent磷酸化,激活以挪士(图1)[61年]。微环境因素如缺氧可能促进血管生成增加之间的交互以及以挪士相伴与AKT活动增加内皮细胞(62年]。以挪士之间的关系和一半可以进一步稳定sphingosine-1-phosphate (S1P)的生物活性脂质在缺氧诱导HIF-dependent方式(63年,64年S1P),相互靠近,可能刺激诱导活动(65年和引起药物抗性66年]。鉴于VEGFR, AKT、以挪士和NFB共享一个依赖一半,67年,68年)(图1),一半抑制剂有可能目标这个途径的多个步骤,证明了有效抑制VEGF和没有释放在体外(69年,70年)和在临床前模型(71年,72年]。此外,17-AAG直接抑制以挪士信使rna的转录在体外血管生成HUVEC(人类脐静脉内皮细胞)模型,尽管机制仍然未知(71年]。此外,一半抑制剂降低激活一种蛋白激酶的表达,以挪士在HUVEC细胞,同时与抑制性影响小管形成(72年]。因此,抗血管新生的性质一半抑制剂抑制HIF-dependent部分原因是他们的能力和独立的VEGF表达和抑制VEGF信号潜在的通过VEGFR的调制,AKT,以挪士函数。根据这些函数,一半化学疗法有可能强有力地抑制肿瘤血管生成的衰减cancer-derived血管生成因子的分泌以及通过阻断肿瘤相关内皮细胞的旁分泌和自分泌信号。

2.3。一半寿命带来沉重打击:抑制是一个多方面的战略对抗肿瘤血管分布和耐药性

虽然VEGF在肿瘤血管生成中起着举足轻重的作用和VEGF-targeted代理代表许多反血管增生的方法的基石恶性疾病,大多数这些最初响应肿瘤之后获得耐药性(3]。一般来说,反血管增生酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)行动中和VEGF / VEGFR信号、VEGFR结合其他proangiogenic rtk,或目标不同的rtk可能不包括VEGFR [3,73年,74年]。普遍所有TKI-initiated策略缺乏持久的反应,结果代表最大的临床挑战TKI治疗。这个通用属性治疗失败的产物新创阻力,由于固有的遗传的复杂性和异质性肿瘤获得性耐药,导致肿瘤细胞的可塑性和信号冗余特征(3,75年- - - - - -77年]。在VEGF-targeted治疗失败的情况下,补偿机制的激活培养适应和独立于VEGF信号(78年]。补偿和冗余信号是多种癌症类型的特征,如多形性胶质母细胞瘤(GBM), PDGF在激活,满足,和表皮生长因子受体家族成员集体限制特定TKI药物的治疗效果(79年]。重要的是,血管生成细胞因子的能力RTK受体激活他们的同族也赋予化学抗性的主要决定因素。因此,突出发现rtk构成最大的一半的客户类别的蛋白质(7,68年,80年)(图1)前景临床Hsp90-directed药物抑制血管生成信号的能力,克服阻力在不同治疗癌症。以下部分将讨论Hsp90-modulated效应器RTK血管生成驱动,强调几个冗余信号机制导致耐药性,并概述一半干预的前景和机遇的逆转这种阻力。

PDGF-FGF-VEGF信号模块代表了一个高度集成的一般途径激活的癌症。PDGF -受体参与细胞转换,调节血管渗透性,和VEGF表达(81年,82年]。高亮显示血管生成信号的复杂性和互联性,PDGF刺激新血管形成也加强FGF [83年)和FGF反过来与VEGF合作刺激血管成熟和功能(84年]。目前临床上,几个反血管增生TKIs批准作为这些生长因子/ RTK对抑制剂,如甲磺酸伊马替尼(格列卫),索拉非尼,和其他人85年]。这些通路的互联性表明结合TKIs在抗血管新生疗法的潜在好处,支持的临床观察,结合pan-VEGFR抑制剂(舒尼替),PDGF抑制剂(AGO13736)更有效地推迟肿瘤恶化耐火肾癌细胞因子(86年]。EGF-IGF-HGF-VEGF信号模块代表另一个proangiogenic分子中心。遇到了RTK的激活受体的配体,肝细胞生长因子(HGF),这可能是调节由HIF-dependent通路(87年)有多效性的血管生成的影响,包括upregulation VEGF及其受体(88年),以及刺激HIF-mediated VEGF分泌(89年]。也配合会见了表皮生长因子受体(EGFR)通过下游效应器PI3K / AKT (77年]。表皮生长因子受体家族成员EGFR和HER2过表达在许多癌症和积分肿瘤恶化,部分原因在于它们能够刺激释放包括VEGF(血管生成因子90年]。继续交流的主题,EGFR和HER2配合IGFR通过PI3K通路协同增加船增长(91年]。尽管癌细胞窝藏放大了最初是敏感TKIs会面在体外他们逃避这种抑制,尽管持久的抑制,通过激活表皮生长因子受体和下游介质(92年]。抗血管新生TKIs针对这些受体被评估在I和II期临床试验(3]。

表皮生长因子受体与吉非替尼的目标提供了一个良好的场景说明药物逃税的多向性的机制在起作用。一个常见的治疗机制逃避是授予rtk的二次变异,损害的能力有针对性的疗法,识别和阻止受体功能。例如,尽管在临床试验中至少三个EGFR TKIs(伊马替尼、吉非替尼和埃罗替尼),电阻发生频率为70%在肺癌患者中,由于采集的二次突变激酶结构域(76年,93年]。另一个需要注意的是,吉非替尼治疗结果信号通路的激活,集体限制其抗肿瘤活性,允许获得性耐药的出现。这些耐药机制的数量已确定在临床前和临床研究,包括致癌信号激活,HGF, VEGF, PI3K / AKT激活,后者起着作用新创的阻力和维持表皮生长因子受体激活的癌症(77年,85年,94年- - - - - -98年]。许多研究表明IGF-1R的贡献和FGFR参与者内在和获得性耐药表皮生长因子受体TKIs (98年]。这些发现强烈提倡使用联合治疗的方法来克服这个信号冗余和随后的耐药性。在支持这一概念,表明共同服用吉非替尼和IGF-1R抑制剂(NVP-AEW541)吉非替尼耐药逆转耐药性异种移植模型(99年]。其他报告也文档的重要性cotargeting下游分子,包括一半效应器PI3K / mTOR MEK监管,在恢复药物反应在表皮生长因子受体突变的癌症98年]。这些例子说明了大范围的补偿机制利用肿瘤细胞,需要广泛的代理代理和/或组合方法如由Hsp90-directed化疗。

Hsp90-targeted特工的固有能力抑制多个proangiogenic受体和效应器蛋白预示着前景克服冗余适应性反应所需的信号。支持这个前提,geldanamycins(气)破坏,抑制其血管生成功能(One hundred.],抑制协调信号效应器躲避针对受体靶向策略(92年]。挡住一半还能抑制IGFR和PDGFR功能,减少他们的血管生成潜力在活的有机体内(45,101年]。同样,气体抑制EGFR / HER2信号与受体upregulation损害相关的多种途径,减少肿瘤生长和血管化在活的有机体内(45,102年,103年]。重要的是,TKI抗表皮生长因子受体突变体受体敏感一半抑制剂和这些代理协同表皮生长因子受体抑制剂(104年]。有趣的是,临床管理17-AAG导致her - 2阳性肿瘤回归转移性乳腺癌患者(105年),展示了oncogene-addicted这个肿瘤的性质。穷人的基础反应her - 2负亚型尚不可知,但考虑到一半也抑制cotargets下游效应器RTK信号的关键,如FAK、MAPK和一种蛋白激酶(67年,106年,107年),这将会放大他们的抑制效果和阻挠适应性反应。这种能力从根本上改变网络电路的一半抑制肿瘤细胞预示着能力加强有针对性的功效或细胞毒性药物为主的串联,其协同抗肿瘤和antivascular支持的概念在很多在体外和临床前模型(104年,108年- - - - - -112年]。

3所示。EphA2受体作为RTK的导管血管生成的激活和推动力

最近感兴趣的RTK总科弗是关系proangiogenic蛋白质Hsp90-directed治疗的目标。几个16弗rtk证明函数有关船舶发展在胚胎发生和癌症113年]。特别是EphA2受体正成为一个关键的生理和病理血管生成的监管机构。EphA2在发育中起着至关重要的作用血管生成,零内皮细胞无法接受细胞迁移和血管组装在体外和在活的有机体内(114年]。最终作用在恶性肿瘤EphA2了肿瘤的生长,减少血管生成和转移EphA2缺陷小鼠(115年]。此外,EphA2通常被发现在肿瘤相关的血管,它促进血管生成(116年- - - - - -118年]。EphA2过表达的人类恶性肿瘤,特别是在高度血管GBM肿瘤,作为预后因子(119年]。RTK交互,与大多数其他配体/协会与EphA2 ephrinA1配体受体抑制,由于随后的内化和蛋白酶体降解的受体113年,120年]。在癌症中,配体的表达是恶性过程中表达下调119年),导致本构EphA2信号。的治疗选择,没有临床TKIs EphA2尚未被开发出来,也没有任何已批准临床代理目标EphA2。然而,针对EphA2信号通过siRNA-mediated抑制受体的表达(121年)或政府选择性抗体(122年)方法在临床前模型演示了功效。高亮显示另一种治疗方法,我们发现EphA2受体活动需要一半寿命函数(123年),此外,Hsp90-targeting代理EphA2-mediated干扰信号,促进受体不稳定。因此,一半抑制可能代表中和受体功能的治疗方法和减少EphA2-driven侵略性的癌症。

符合交流的主题,EphA2收入地位的一个重要成员的扩大网络protumorigenic效应器。首先,表皮生长因子受体激活MAPK信号传导,导致其upregulation咄咄逼人的癌症(124年]。其次,表皮生长因子受体家族成员指派EphA2促进细胞活性和增殖115年,125年]。第三,EphA2也与VEGFR合作,证明了其要求VEGF-induced内皮细胞迁移和小管形成(126年]。最后,EphA2函数并通过与AKT复杂的能力,后者是激活多样化的RTK配体(EGF、FGF, HGF和PDGF) (120年]。这多方面的EphA2激活机制强化了主题的一节有效的封锁EphA2信号需要多个rtk的同时cotargeting。增长factor-mediated一种蛋白激酶磷酸化反过来导致AKT-dependent EphA2磷酸化,促进EphA2 / AKT复杂的形成(图1)。形成的信号单元对肿瘤细胞迁移和侵袭性至关重要。尽管目前尚不清楚这一途径的机械化如何转化为血管生成潜力,AKT是已知的血管生成过程中保127年)和AKT-mediated EphA2磷酸化GBM-associated肿瘤脉管系统内增加恶性肿瘤(120年]。鉴于AKT是一半寿命验证靶蛋白(128年)激活的恶性肿瘤,AKT作为渠道EphA2信号Hsp90-targeting策略应该有效地阻止EphA2 / AKT-dependent血管生成。有趣的是,大多数上述血管生成刺激VEGF分泌细胞因子也报道,部分是由于他们刺激诱导的能力通过mTOR翻译,AKT的下游效应。最近审查(19),许多上述TKIs也下调HIF翻译。集体、cytokine-mediated激活rtk和随后的一种蛋白激酶,刺激诱导的翻译,从而更容易VEGF-dependent信号和持续的血管生成(图1)。在最近的一次转折,这是表明HIF-2调节多个rtk的表达和激活(129年]。此外,低氧诱导因子可显著改善肿瘤的抑制反应舒尼替在结肠癌细胞和明显延长完成反应在一半的老鼠肿瘤轴承130年]。这种证明能力的低氧诱导因子调节RTK信号和加强antivascular代理的影响进一步强调这些信号通路的复杂性和异花授粉,支持的理由利用Hsp90-targeted代理作为一个战略cotarget诱导蛋白质和proangiogenic RTK。

4所示。浑水:一半抑制的临床挑战

虽然一半维持大量的血管生成过程的关键癌症进展,跨多个癌症和Hsp90-targeted代理展示良好的反应在临床前模型中,他们的表现恐怕没那么好诊所。最近临床失败包括使用17-AAG在晚期前列腺癌和CCRCC [131年,132年),后者一个特别令人惊讶的结果考虑到公认的HIF-dependent和肿瘤血管生成的本质。然而,这些病人已经出现晚期转移性疾病,因此它是不清楚改进的反应可能是观察与早期干预。本节将评估的一些更复杂的问题和潜在的陷阱,可能提供洞察这些抑制剂的临床反应变量,包括药理学考虑,Hsp90-directed疗法的不良反应和肿瘤微环境的作用。

4.1。毒性、代谢和交付

Hsp90-targeted功效在临床前模型之间的不一致而不利于临床结果可能是由于药物因素,独立于这些代理的目标适当的protumorigenic通路。一个问题可能与药物配方,17-AAG / Tanespimycin衬底的多药耐药性(MDR)转运蛋白22,和相关的MRP射流泵(133年]。获得性耐药的细胞通过这种机制已经观察到在细胞培养134年]。另一个需要注意的是,药物效能需要削减NAD (P) H:醌氧化还原酶我(NQO1) (133年,135年,136年];然而,信息缺乏NQO1治疗患者的表达谱。新一代的一半寿命purine-based抑制剂随后开发(137年)不取决于这个还原事件的活动(134年]。Purine-based化合物目前一半的最前沿抑制剂进步与几个衍生品展示增加强度和减少毒性17-AAG[相比138年]。此外,这些药物不受代谢NQO1 / DT-diaphorase酶和22流出,和肿瘤细胞在文化获得抗病性17-AAG仍然容易受到这些更新的代理(134年,139年]。因此,尽管令人失望的早期临床结果与17-AAG,临床对下一代的一半抑制剂的热情仍然很高。

4.2。一半抑制分子警告

除了药物配方的挑战,抑制细胞一半发起一个热休克反应(140年],触发激活热休克因子1 (HSF-1) [140年)和相应的prosurvival upregulation陪伴Hsp27、Hsp70,一半。这种热休克反应对抗药物效力在体外和在活的有机体内(140年- - - - - -143年]。此外,HSF-1表达式支持恶性转变至关重要(144年]。热休克反应同样与新发起的嘌呤衍生物[139年,142年),因此代表了一个特征与代理这类一半的目标相关。然而,它可能会解决这个问题通过联合治疗不良影响。例如,顺铂抑制17-AAG-mediated HSF-1激活作用促进肿瘤细胞死亡在体外(145年]。还有待观察是否HSF-1-mediated热休克反应的临床调制可能增强Hsp90-directed治疗的临床疗效。

另一个不太容易理解的考虑涉及分子的因素,可能改变Hsp90-mediated端不稳定的效率。许多一半客户蛋白质稳定通过一致行动的泛素连接酶和蛋白酶体通路;但是人们很少知道分子感受器端一半后扰动抑制。在低氧诱导分子作为一个例子,我们曾经证明了协会的低氧诱导因子与其二聚伙伴ARNT促进离解低氧诱导因子的一半,一半寿命与合成保护抑制代理(40]。报告以来,其他记录额外的低氧诱导因子蛋白质绑定或附件,可能共享一个相似的倾向调节一半定向诱导降解的效率(42,146年,147年之前从未见过),突显出分子复杂性与Hsp90-targeted治疗有关。最近,一群证明Cullin5,泛素连接酶,最佳降解所需的低氧诱导因子和ErbB2148年]。重要的是,Cullin5表达式是减少绝大多数乳腺癌[149年),这表明肿瘤细胞可能获得能够逃避或限制Hsp90-dependent化疗在子集的扰动影响的客户。这些修饰词的识别和分析他们的表达在人类癌症可能需要衡量Hsp90-directed疗法的临床潜力对特定客户或信号通路。

4.3。打一场老虎:间质肿瘤血管增生和恶性发展的贡献

临床结果之间的脱节和有效性的另一个因素的病人可能归因于tumor-adjacent间质组织的影响。肿瘤间质,影响肿瘤病变周围的微环境,是肿瘤生长和血管化的驱动力。这种异构基质是由多种细胞类型,包括成纤维细胞/ myofibroblasts,平滑肌细胞和内皮细胞,免疫细胞,骨髓祖细胞(图2)[150年),所有这些合作来刺激肿瘤的生长。的丰富的临床肿瘤活性基质是由癌症相关的成纤维细胞(保护),或myofibroblasts的存在被认为是肿瘤的危险因素的转变。这个肿瘤支持功能是由于他们能够上调基质蛋白和分泌生长因子和细胞因子,(即。,fibroblast growth factor (FGF), connective tissue growth factor (CTGF), stromal-derived factor (SDF-1) and VEGF), thereby creating conditions that constitute an optimal milieu for tumor development [151年,152年]。战乱国家强劲刺激肿瘤血管生成和癌症进展的异种移植模型(153年- - - - - -157年]。Myofibroblasts也nontumorigenic纤维组织的一个组成部分,如在胃、胰腺,肝星状细胞,同样分泌血管生成细胞因子和支持旁分泌信号在相邻的上皮细胞158年]。低氧信号进一步推动纤维发生(159年),hypoxia-mediated upregulation VEGF和血管生成细胞因子的星状细胞会使纤维和低氧循环158年,160年]。

图2

一半潜力减少血管生成过程的干预策略 。肿瘤基质细胞,如癌症相关的成纤维细胞(保护)和内皮细胞(ECs)与肿瘤细胞通过细胞因子的分泌,从而导致血管生成开关(1)细胞因子从招募BMDC祖细胞造成这一环境,进一步促进肿瘤血管化一半寿命(1)抑制肿瘤可能阻止HIF-driven细胞因子释放和基质细胞(即。SDF-1 VEGF, HGF,等等),以及HIF-mediated趋化因子受体CXCR4在BMDCs +表达,减少招聘的潜在影响趋化因子受体CXCR4 +祖细胞的肿瘤。一半也抑制变弱RTK抑制细胞因子信号通过(即。,VEGFR, PDGFR), which may collectively prevent or delay the angiogenic switch. Therapeutic approaches utilizing radiotherapy (RT), tyrosine kinase inhibitors (TKIs), or Hsp90-targeted agents suppress tumor vascularization and growth (2). This initial reduction in vascularity may promote tumor hypoxia (3), subsequent HIF activation, and SDF-1 secretion, the latter of which may further stimulate BMDC recruitment (4). Hsp90 inhibitors are similarly predicted to suppress BMDC recruitment and HIF-driven cytokine secretion as in (1). Alternatively, when challenged with reduced HIF expression and decreased BMDC recruitment, tumor cells may coopt the vasculature of normal tissue (5). In this scenario, Hsp90 suppression is predicted to reduce the efficiency of EC-derived factors that support this process. The overall efficacy of Hsp90 inhibition upon tumor vascularization will depend upon the balance of Hsp90-dependent and Hsp90-independent signaling effectors driving the angiogenic process.

鉴于myofibrolasts支持和维持癌症恶化,有高度兴趣的代理可能目标CAF-rich基质(161年]。尽管Hsp90-targeted策略预测干扰VEGFR, PDGFR,和转化生长因子β受体信号参与肿瘤基质沟通,报告检查一半寿命TKIs或抑制剂的能力减弱CAF /星状信号是有限的。Multi-TKIs反向特性与活化的肝星状表型有关在体外和在活的有机体内(162年,163年),同时降低肿瘤血管(164年,伊马替尼抑制PDGF在乳腺间质成纤维细胞/ AKT信号和ECM生产(165年]。一半抑制剂具有细胞毒性对战乱国家来自胃癌(44肿瘤的血管生成[],这是很强的介质166年]。有趣的是,一半抑制抑制肝星状细胞的反应性间质表型,启动细胞凋亡(之前167年),这表明Hsp90-targeted代理可能会有效地降低基质支持肿瘤发生的过程。

鉴于战乱国家促进肿瘤血管化在一定程度上通过刺激内皮细胞功能的能力,注意力已经转向了TKIs cotarget肿瘤内皮细胞的能力。间质血管是由内皮细胞和血管周的周,后者提供生存信号和结构支持促进一个成熟和功能脉管系统(168年]。通路关键EC-pericyte沟通和血管稳定包括PDGF / PDGFR和VEGF / VEGFR信号。从癌症细胞PDGF刺激分泌VEGF upregulation在周通过PI3K / AKT机制,保护ECs从细胞凋亡169年]。此外,PDGF信号是至关重要的肿瘤血管化的胰腺癌的临床前模型(170年)和调节PDGF信号是肿瘤基质的特点在宫颈癌的临床前模型(171年]。在后者的例子中,PDGF受体的表达主要是局部基质成纤维细胞和周,与伊马替尼和PDGFR信号的抑制肿瘤内皮细胞的外膜细胞覆盖率减少,相伴与抑制肿瘤血管的生长。

一半抑制剂抑制肿瘤血管的能力特征和生长在多个临床前模型;然而他们的具体影响内皮细胞和周在很大程度上仍未知。一半寿命有限数量的报告表明,抑制减少增殖,分化,能动性,血管生成信号在正常人类内皮细胞(72年,139年),可能引起死亡的正常血管平滑肌细胞在高浓度(代表周)(44),但这些影响的分子机制仍然不清楚。一半的精确分子作用抑制肿瘤相关血管内尚未澄清,并使用类似组件的正常细胞的肿瘤脉管系统不能准确反映肿瘤内皮。此外,一半抑制剂可能不同破坏蛋白质在肿瘤和血管细胞101年),说明潜在的微分肿瘤和基质对治疗的反应。重要的是,一半疗法可能出现优惠对肿瘤组织吸收和选择性,正比于癌症的特定多动症一半伴侣蛋白(172年,173年),邀请这些药物是否有效的问题目标组件的nontumorigenic基质。

4.4。治疗耐药性的肿瘤基质作为一个推动者

临床,药物抗性可能是由于未能针对proangiogenic信号来源于肿瘤基质,这一概念支撑战乱国家调节药物敏感性的能力(174年,175年]。内皮细胞也有助于药物抗性,证明了使用temozolomide治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)。虽然temozolomide展品毒性对GBM细胞在文化、glioma-derived内皮细胞治疗耐火材料,从而为临床提供一种可能的解释这些代理的失败(176年]。同样,对防止EC细胞凋亡的能力(169年]牵连到他们的潜在作用衰减化疗的疗效。支持这种想法,双重抑制PDGFR和VEGFR信号协同减少肿瘤内皮细胞的外膜细胞覆盖,这种组合是最大限度地有效地抑制肿瘤生长在代理仅在胰岛癌症的小鼠模型(177年]。除了它在药物抗性中的作用,肿瘤间质中也扮演着重要的角色协调放疗(RT)的响应。它建立了RT诱导VEGF的表达和分泌和proangiogenic细胞因子在癌症细胞,间质血管内皮细胞和成纤维细胞(178年- - - - - -180年]。这种细胞因子upregulation刺激血管修复机制的启动和HIF-dependent信号181年,182年化学敏感性[]代表一个重大障碍183年- - - - - -185年]。

抗血管新生TKIs在打击抗辐射性会见了有限的成功,尽管他们proangiogenic减损RTK信号在肿瘤和基质细胞(186年]。虽然没有临床验证,我们和其他人来说,一半寿命表明抑制传授辐射敏感度在文化和各种癌症细胞类型在活的有机体内(187年- - - - - -189年]。虽然这种增强的基础不是定义,Hsp90-dependent HIF定位是一种可能的机制,发现支持的封锁的低氧诱导因子/ VEGF信号,再加上RT,强有力地破坏肿瘤血管在异种移植模型(190年]。一半寿命的进一步支持的能力削弱这个信号抑制轴,Hsp90-directed治疗覆盖VEGF-mediated信号在内皮细胞的保护作用,通过抑制一种蛋白激酶(191年]。因为许多RT-induced伤口修复反应的通路一半寿命取决于大量的客户,包括低氧诱导因子,一种蛋白激酶,MEK / ERK PDGFR,一半寿命和VEGFR抑制代表另一种方法损害多个radioresponse调控蛋白,改善的结果。事实上,它仍然是可能的,虽然未经证实的概念,一半抑制剂的破坏能力ECs之间的相互作用和抑制肿瘤血管周可能造成他们的能力,并加强化疗和辐射敏感度。不过,鉴于最佳反应的组合抗vegf治疗RT发生在“正常化窗口”的特征是稳定的肿瘤脉管系统后续加强周皮细胞覆盖率(192年),一半抑制剂的使用必须明智地申请最佳治疗中获益。

类似于RT,针对代理加剧血管肿瘤缺氧并激活低氧诱导因子信号事件敌对的治疗目标。低氧诱导因子激活刺激细胞因子分泌和招聘的循环BMDCs(图2),它可以补充血管组件(如周,战乱国家,髓细胞。动员BMDCs缺氧地区促进新血管形成和导致癌症侵犯和耐药性2,193年,194年]。尽管因素调节BMDC招聘并不定义良好,肿瘤组织缺氧和HIF-regulated细胞因子VEGF SDF-1建立招聘的主要效应物VEGFR和趋化因子受体CXCR4表达BMDCs [49,195年,196年)(图2)。在有效的临床前模型中,缺氧或辐照神经胶质瘤细胞分泌的因素刺激造血祖细胞归巢的HIF-dependent方式(197年]。增强肿瘤缺氧通过基因或药物干扰VEGF信号同样招募BMDCs和引发攻击性198年,199年)(图2)。还有待观察是否Hsp90-directed治疗可能有效地抑制BMDCs HIF-mediated招聘和减毒是否招聘可能能满足肿瘤抑制。事实上,BMDC招聘中减少HIF-1神经胶质瘤的基因敲除小鼠模型;然而肿瘤细胞入侵和继续发展通过cooption主机脉管系统(200年]。在这个例子中,宿主细胞仍主管应对tumor-mediated HIF / VEGF信号,留下一半抑制的可能性,这将目标诱导信号与VEGF介导反应,可能阻止这个不受欢迎的事件(图自适应2)。

另一个层面的复杂性是由于血管生成补偿的性质,在HIF-independent补偿机制,如NFB-dependent细胞因子释放,也可以促进BMDC招聘(49]。一半抑制剂有可能损害的一个子集HIF-independent机制,例如,由于其抑制效应物如NF的能力b .尽管Hsp90-dependent信号的上下文中的角色BMDC-mediated新血管形成没有探索,一半抑制剂的抑制BMDC刺激属性在多发性骨髓瘤细胞coculture模型(72年]表明这些代理可能确实实用程序在预防的某些方面BMDC-derived新生血管形成。然而,这些代理可能会招致许多局限性,考虑到最近的一个子集的识别耐火VEGF-dependent治疗髓细胞,由于表达g - csf和Bv8,后者使局部血管生成,以及BMDC招聘(199年,201年]。这些配体激活G-coupled蛋白受体(GPCRs)可能不依赖一半寿命函数,这是可能的替代血管生成途径将免疫Hsp90-directed疗法。因此还有待决定缺乏持久Hsp90-directed治疗的临床反应是由于无法抑制BMDC招聘、抑制血管cooption,或抑制这些代偿血管生成途径。进一步描述这些通路可能铺平了道路设计方案,采用合理的联合疗法更成功。

4.5。涅槃之路:改善临床前模型、药物分析、临床相关

的总体目标理解的基础临床反应Hsp90-targeted治疗,连续的模型必须被评估,每个都有其固有的优点和缺点。虽然细胞在体外模型是必要的解释定义分子信号事件,这些系统不能概括肿瘤微环境的复杂性,如维度、矩阵合并,或基质的沟通,所有因素影响反血管增生反应(202年,203年]。异种移植模型,它体现的肿瘤微环境的复杂性,是一个必要的先决条件评估抗血管新生药物的效用明显的癌症。然而,大多数这些模型利用小鼠免疫功能不全的,缺乏完整的免疫成分可能导致间质血管生成的依赖。这些差异总是占一半抑制剂的能力,和其他化学疗法,表现出更强的肿瘤在临床前模型相比,其临床疗效反应。免疫能力的遗传模型累进癌症更紧密地模仿人类恶性肿瘤的复杂性代表价值的解剖工具逐步基因事件在这个过程中,还可能有助于查明当抗血管新生药物是最有效的。

另一个警告破译最佳治疗方案是由癌症的分子异质性的。功能,以微分信号的布线网络,和相应的微分一半抑制反应,与其他化学疗法特点同样体现。这些不同的反应可能反映了不同的分子特征驱动癌症生存,每个都有一个独特的一半寿命依赖函数(204年),结合不同的局部微环境从边缘到核心。此外,微分客户端关联在不同细胞和癌症类型(205年暗示了更复杂的分子调控。此外,最近平均人类肿瘤可能已经超过20000突变(206年,207年)强烈支持治疗策略的基本原理将更广泛的药物,如所代表的一类Hsp90-directed代理。除了肿瘤细胞的异质性,肿瘤脉管系统的组件可能证明比较复杂。在支持这一概念,抗VEGF战乱国家可能上调PDGF信号(175年),促进药物抗性。同样,肿瘤内皮细胞表现出显著的异质性表达表面分子,与使用噬菌体展示技术验证,基于微分原理归航肽的脉管系统(208年- - - - - -210年]。有趣的是,这种方法确定不同的分子特征的肿瘤内皮发生在阶段特定的方式,与临床意义的变量为TKIs肿瘤反应观察。在宫颈癌的临床前模型的一个子集TKI药物证明优惠活动在不同的肿瘤阶段,暗示他们的选择性影响肿瘤起始或信号事件激活在后期171年]。在这个模型中,联合治疗(即。,cotargeting VEGFR and PDGFR) demonstrated improved antitumor activity of progressive tumors, illuminating that optimal targeting approaches may need to consider prevention and intervention strategies as a component of the heterogeneity of the tumor-associated vasculature. Similar dynamic treatment analyses in well-defined preclinical models will further define optimal clinical usage for Hsp90 inhibitors.

除了允许动态评价药物疗效,临床前模型是有用的工具来评估复杂吸毒者的分子变化。小分子核糖核酸最近被确定为组件的子集的血管生成开关胰腺癌的基因模型。引人注目的是,这些目标同样调节治疗后患者和调制功能型舒尼替[211年]。虽然比较详细的遗传分析尚未完成一半寿命与抑制剂,其中一组评价药效的标记和合成肿瘤血管生成(139年),而另一个进行了蛋白质组学和基因分析来识别基因和蛋白质的变化(212年]。进一步的临床前模型,结合动态分子分析有很大的潜力评估新兴一半抑制剂的影响。同样,临床试验设计的合并可能会受益于日益复杂的分子的端点。虽然肿瘤负荷变化的评估和疾病进展是建立组件的抗癌药物的临床评价,根据RECIST(在实体肿瘤反应评估标准)标准(213年),这些端点获得微妙的信息可能不是最优的肿瘤反应和肿瘤微环境内的变化。与Hsp90-targeted代理,例如,在试验相关端点需要监控的吸毒者消耗相关的致癌客户蛋白质。在最近的第二阶段试验17-AAG在黑色素瘤,微分药物反应观察客户从病人肿瘤蛋白质214年),这可能对临床结果的影响。因此,动态图像Hsp90-dependent端消耗的能力在活的有机体内将是一个临床价值除了这些试验。至少两份报告证明是非侵入性的可行性看一半寿命的动态表达客户端实时蛋白在临床前模型(215年,216年),这表明这些方法整合进临床试验设计可能是可行的。

最近,大量的临床试验包括日益复杂的分子端点来衡量药物反应。二期试验的17-AAG在转移性前列腺癌,药物治疗和PSA监控的关系,是一个有限数量的血清中细胞因子和从外周血标记131年]。精心设计的试验GBM pan-VEGF抑制剂的MRI成像肿瘤血管的分辨血管正常化的一个窗口(217年]。重要的是,这个小组还发现了一些与肿瘤进展相关的血管调节器,如循环内皮细胞(个cec上)和细胞因子的一个子集,比如SDF-1。在另一个的详细研究这个群体,一个全面的血管生成标记的遗传分析显示,vegf治疗诱导SDF-1和炎症通路在直肠癌218年]。综合分析阶段特定的分子和基因改变,加上代理的评估生物标志物,可能是一种很有前途的方法来更好地理解和预测波动一半抑制剂的临床反应。展望未来,它必须决定是否以及如何一半抑制剂调节信号,血管生成基因/小分子核糖核酸、细胞因子、循环内皮祖细胞,肿瘤间质,这些改变是预后的肿瘤反应或复发。是否扩大的目标的蛋白质抑制剂,与蛋白质的相对特定子集的目标相比临床抗血管新生TKIs批准,将是一个资产或负债在诊所还有待确定。更全面的理解一半抑制剂的作用方式将使我们利用这些代理和设计更有效的策略来减少癌症致死率。

确认

作者要感谢琳达Metheny-Barlow,卢克Whitesell,鲍勃•Gemmill和大卫·罗利的支持和评论的手稿。

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