分子和其他小说进展治疗转移性上皮和甲状腺髓样癌

文摘

了解原癌基因和肿瘤抑制基因的突变发生在甲状腺癌应最终解释这些肿瘤的不同临床特点,也直接治疗。一些见解已经出现在过去的十年;一些异常在肿瘤基因是与特定的临床和病理结果相关联。这些遗传异常通常代表在滤泡上皮来源的肿瘤体细胞突变,而非遗传性突变甲状腺髓样癌parafollicular C细胞起源,因为大多数甲状腺肿瘤是零星的,而不是家庭。这是不同于多发性内分泌瘤综合症的主要肿瘤发生的基因突变是遗传的。这种改进的理解这些疾病的分子基础导致了小说的发展有针对性的治疗方法将于本文中讨论。

1。介绍

甲状腺癌是最常见的恶性肿瘤内分泌。2002年,全世界估计甲状腺癌的发病率据报道超过141 000 (1)与女性偏爱女性(超过75%)。甲状腺是由两个主要的薄壁组织的细胞类型。从滤泡细胞分化甲状腺癌出现引起3个独立的子组,乳头状、滤泡,细胞上。3不同的亚型有不同的临床行为。乳头状甲状腺癌(PTC)形成80%的甲状腺癌的10年生存率超过90%。PTC显示一个谱系分化良好的分化,高细胞变异,分化不良。滤泡性甲状腺癌(FTC)构成10%的甲状腺癌,中间有一个广泛的10年存活率43% - -94%表示很大的异质性在相同的疾病实体(2- - - - - -4]。许特耳氏细胞癌是最罕见的分化产生从滤泡细胞癌发病率约为3% - -10%之间。总体生存率许特耳氏细胞癌和滤泡细胞癌相比类似或者更糟。一项研究显示40.5%的无病生存十年(5]。

未分化甲状腺癌(atc)甲状腺滤泡上皮细胞的未分化的肿瘤。分化型甲状腺癌形成鲜明对比,未分化癌是非常积极的,针对疾病的死亡率接近100%。幸运的是,未分化甲状腺癌仅占-5%的甲状腺癌(2%2- - - - - -4,6]。甲状腺髓样癌(MTC)是一种神经内分泌肿瘤,起源于parafollicular或甲状腺C细胞。矿渣MTC -5%的甲状腺癌占3%,预示着一个更高的死亡率(2,3]。

甲状腺癌的预后通常作为一个整体是有利的代表只有0.5%(35 000)的所有癌症死亡(7]。然而,转移患者的预后,碘nonavid分化型甲状腺癌和未分化癌仍然贫穷。本文综述了患者的治疗选择的子集。更好的理解甲状腺癌的分子发病机制以及在癌症治疗中取得了显著的进步保证承诺的和令人兴奋的治疗选择。

2。分化型甲状腺癌(DTC)

乳头状、滤泡性甲状腺癌通常治疗同样虽然众多生物差异。标准治疗分化型甲状腺癌由总甲状腺切除术通常其次是放射性碘(RAI)表示,瞄准遗迹消融和辅助治疗。高危患者(年龄45岁的男性性别、转移性疾病,extra-thyroidal肿瘤扩展,肿瘤直径4厘米)也应该接受促甲状腺激素(TSH)和甲状腺激素抑制疗法(8]。25%患者肿瘤的-50%失去吸收碘的能力。这是碘化钠的差别归因于对这些(奈)symproter (NIS)。奈的新陈代谢所需基因的启动子甲基化导致表达减少,而与增加了通过MAPK信号通路(9]。

总生存期(OS)迅速下降一旦甲状腺癌转移,和不再适合放射碘治疗化疗全身治疗的唯一选择。阿霉素已经被公认为标准的治疗1970年代以来基于反应率30%人口的30例(10]。这也许是一个高估的阿霉素作为后续实验的效果没有达到类似的响应率。第二阶段试验评价阿霉素与顺铂相结合产生的功效的反应率不到10%。患者的无进展生存(PFS)时间约为2个月,和位总生存期是8个月11]。显然,小说策略需要针对传统细胞毒性治疗的局限性。增加甲状腺癌症生物学知识提供了一个动力识别新的治疗和合理的试验设计。

甲状腺癌是高度血管和表达高水平的血管内皮生长因子(VEGF) [12]。抑制VEGF受体信号单独或结合被证明能抑制甲状腺肿瘤的增长在原位裸鼠13]。VEGFR因此似乎是一个有吸引力的和可信的目标在碘耐火材料在人类身上转移性甲状腺癌。

PTC经常携带基因突变和重组导致激活的有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)。重组RET和NTRK1酪氨酸激酶激活BRAF和RAS突变序列组件导致激活MAPK。这些基因改变是互斥给出任何PTC (14,15]。PTC与重组相关的两个不同的跨膜:酪氨酸激酶基因RET和NTRK1。这些重组导致生产的嵌合蛋白质酪氨酸激酶活性,有助于发展的恶性表型。RET重组所带来的嵌合基因被称为RET / PTC和TRK NTRK1重组造成的。值得注意的是,载重汽车是一个极其罕见。平均不超过20%的PTC等重组至少有6种嵌合基因RET / PTC和载重汽车。TRK会被关联到一个更积极的临床行为(16]虽然RET / PTC可能有一个更有利的预后(17]。英国皇家空军蛋白质serine-threonine激酶激活皇家空军/ MEK / MAPK信号通路。T1799A BRAF基因突变发生在乳头状甲状腺癌的29% - -69%14,18- - - - - -20.]。预测蛋白质产品BRAFV600E PTC与管理碘代谢关键基因的表达减少,特别是NIS表达和定位膜的损伤导致去分化(21,22]。BRAF突变也被证明与extrathyroidal入侵,淋巴结转移、肿瘤和先进的舞台因此赋予更大的临床预后比BRAF野生型(23]。最后,Ras也报告了卵泡变体的PTC没有明确的证据显示多侵犯被发现(24]。值得注意的是,PTC的基因变化与发病机理是互斥的。

易位t(2, 3)(问题;p25)已被确定在FTC导致融合PAX8基因的dna片段的一部分和过氧物酶体proliferator-activated受体γ1 (PPAR-gamma-1)基因;PAX8甲状腺转录因子,PPAR-gamma-1是一种转录因子,刺激细胞分化,抑制细胞生长。融合基因的产物块PPAR-gamma-1的行动,可能抑制细胞分化的作用,刺激细胞生长(25]。正常的原癌基因和c-fos基因的超表达,以及突变的h - n, k - ras基因和原癌基因,在卵泡癌症。这些异常可能带来刺激的影响可能造成影响的分析与其他致癌基因或肿瘤抑制基因突变(26,27]。

发现在过去的5 - 10年以上允许高分化甲状腺癌的新疗法的临床试验。

Motesanib二磷酸是一种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)针对VEGFR 1 - 3, PDGFR, cKIT。一个多中心、非盲第二阶段试验启动测试这种药物的疗效93年一群进步DTC患者。的93名患者,30%还在48周后药物。部分响应(PR)率为14%,另外35%保持稳定的疾病至少24周。无进展区间中值为40周。最常见的副作用包括疲劳、恶心、腹泻、高血压、和意外需求增加甲状腺素替代(28]。

Axitinib是另一个街区的口腔TKI VEGFR, PDGFR cKIT。多中心II期试验检查的有效性axitinib先进或转移性甲状腺癌的75%有DTC。有了DTC患者公关率31%。PFS中值为18个月。常见的副作用都是典型的这类药物(29日]。

索拉非尼是一种口服TKI针对VEGFR 2和3,RET和BRAF cKIT PDGFR, flt3。两个第二阶段试验进行转移患者PTC(列车自动控制系统)。Kloos et al。30.)调查了36可评价的患者使用索拉非尼,和公关是8%,与未成年人响应(定义为肿瘤直径减少-29% 23%)在另一个19%。Gupta-Abramson et al。31日)显示,在30个病人转移性碘耐火甲状腺癌接受索拉非尼400一天两次,23%有一个公关持续84周和53%实现稳定的疾病(SD)。中位数PFS 79周。在最新的更新以抽象的形式(32),50可评价的患者中,36%实现公关和46% SD临床受益率为82%。PFS测量是84周。30个病人的初始群体的平均操作系统是140周。这优于阿霉素患者的历史性的操作系统。港BRAFV600E突变患者不良预后标记在prekinase时代趋势朝着更好的结果时用索拉非尼治疗的患者相比存在BRAF野生型。索拉非尼现在被认为是一个潜在的治疗代理机构的指导方针和FDA批准用于治疗晚期肝癌的和先进的肾细胞癌。

舒尼替口服的小分子TKI演示VEGFRs, RET和RET / PTC亚型1和3抑制测试在31个病人。13%的患者达到公关虽然有记录疾病稳定(68%33]。严重的不良反应是索拉非尼的相似。在另一个第二阶段试验舒尼替在连续的基础上管理在每天37.5毫克33名患者(26高分化甲状腺癌),完整的反应是在2例(7%),25%有公关,48%有SD临床受益率为83% (34]。因此,舒尼替也可以用于选择甲状腺癌转移性疾病患者以外的临床试验。尽管早期的承诺吉非替尼展示效果在临床前模型在许多乳头状甲状腺癌显示激活的前提下表皮生长因子受体信号,第二阶段的研究遇到了令人失望的结果。没有记录客观的反应只有4个月的平均进展(35]。

两个第二阶段的研究报告2010年ASCO在难治性甲状腺癌。AZD6244口服增殖蛋白激酶的抑制剂,MEK-1/2,发现导致32周的平均无进展36]。Aflibercept vegf抑制剂,在21个病人评估最终稳定的疾病率为83% (37]。

在二期试验中,29例转移性分化型甲状腺癌患者治疗增加剂量的镇静剂。公关在大约20%的患者,SD在35%左右,没有完整的回答。最常见和严重的毒性包括疲劳、感染、神经病变,一半的患者停止治疗由于副作用38]。20一个患者接受25毫克lenalidomide在开放标签第二阶段试验和SD公关的22%和44%。主要治疗耐受良好,三年级血液毒性(39]。

显然有多个代理一直在第二阶段测试水平有巨大的结果总体在3期临床试验验证。未来试验或许应该调查结合靶向治疗的疗效与化疗一线治疗晚期甲状腺癌。目前一些I / II期临床试验正在调查其他目标,如BRAFV600E选择性激酶抑制剂,proteaosome抑制剂,- ppar激动剂。Everolimus mTOR抑制剂,表明临床活动,需要进一步测试(40]。

3所示。甲状腺未分化癌(ATC)

ATC并不常见,由甲状腺恶性肿瘤的1% - -2%。ATC通常影响老年患者的年龄中位数68诊断。它有一个重型课程针对疾病的死亡率几乎100%。生存中值大约是4个月16% - -19%的一年总生存期(41]。

ATC可能产生新创或从现有的PTC或联邦贸易委员会。基因突变已确定。p53肿瘤抑制基因的突变已被确定在70%的未分化甲状腺癌(42]。不活跃的p53蛋白导致的细胞凋亡和细胞周期失调。内的突变连环蛋白基因发生在多达65%的ATC (43]。β连环蛋白的蛋白质发挥作用在细胞粘附和信号通过Wnt通路。第3外显子突变与增加核本地化的β连环蛋白核信号,从而导致增加肿瘤发生或肿瘤恶化。

似乎在某些PTC,去分化可能导致空中交通管制。凸显了这个研究显示15% - -50%之间的ATC包含BRAF突变(44,45]。有趣的是,BRAF突变已报道的发生率高达62%,放射性iodine-refractory甲状腺癌(46]。涉及RAS突变(调节RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K / AKT1通路)发现影响ATC(6% - -50%之间47,48]。磷脂酰肌醇的催化亚基的体细胞突变激酶(PIK3CA)已确定在大约23%的未分化甲状腺癌(49]。

未分化甲状腺癌的临床管理取决于回顾系列的主要中心由于其罕见,因此缺乏随机研究。

ATC本地化甲状腺,完整切除应该试图结合术后辅助治疗。在罗斯威尔癌症研究所,5年总生存期的患者达到完整切除(60%50]。相比之下,小林et al。51)公布的1年生存率为20%患者与残留病完全切除而没有人还活着。黑的et al。5233)管理患者,发现手术切除治疗意图在八导致43个月的中位生存和5年生存率为50%。大多数收到辅助放化疗。与此同时,De Crevoisier [53]报道高完整切除术后长期生存radio-chemotherapy管理时。这些患者接受6周期的阿霉素(60 m / m²)与顺铂(120 ng / m²) 40 Gy的体外放射治疗(EBRT)。治疗结束时,当地的反应是在19个病人。值跟踪的45个月,仍然完全缓解7例6之前达到完整切除。上述所有一起SEER分析支持辅助无线电/化疗改善生存的结果。然而这是困惑的事实接受辅助治疗的患者通常有更广泛的疾病。

没有有效的治疗先进或转移性未分化甲状腺癌,和统一是致命的疾病。生存中值诊断范围从三到七个月,和1年生存率范围20% - -35% (50,52]。

ECOG进行了前瞻性试验从1976年到1982年,21个病人被随机分为阿霉素与18随机阿霉素+顺铂。单药的手臂有一个部分反应而产生的2-drug方案3完全反应和3部分反应。中位数生存然而只有2.7个月。但是有2 CRs长期持久的35岁和41个月(54]。还等人进行了一项II期临床试验探索紫杉醇作为96小时输液的效果。客观反应率为52%。总生存期是6个月32周的生存中值10高反应者(55]。

像其分化,对分子发病机制的理解,使得研究小说进行靶向制剂。Combretastatin 4磷酸(CA4P),微管蛋白绑定扰乱剂,显示一些有趣的发现研究Dowlati et al。56]。3的ATC患者达到完全缓解,在30个月还活着。然而,在后面的二期试验中,18例,没有客观的反应被认为;6有稳定的疾病,和12个患者进展中值20周的生存。看来CA4P功效有限作为一个单一的代理,或者结合化疗或另一个有针对性的代理可能是有益的(57]。结合高剂量间歇吉非替尼在第一阶段试验评估,和一个病人ATC(四个月部分缓解58]。科恩等人评估axitinib II期临床试验。两个ATC患者登记。有4个月的公关而其他病人进展(29日]。

几个经纪人目前正在测试阶段I或II设置先进的未分化甲状腺癌包括CS7017,口服PPAR抑制剂,在结合紫杉醇、伊马替尼和bavituximab结合阿霉素与紫杉醇及培美曲塞。

4所示。甲状腺髓样癌(MTC)

甲状腺髓样癌(mtc)肿瘤的一部分的甲状腺C细胞parafollicular胺前体摄取脱羧(APUD)系统而不是甲状腺上皮细胞。矿渣mtc不集中碘。他们可能会发生零星的肿瘤,如多发性内分泌瘤类型的组件(男性)2,或家族没有男人的矿渣MTC综合症协会。性别分布是相等的。在多数肿瘤是单方面的零星的形式但大多数双边和多焦点的家族病例。他们有时分泌降钙素和癌胚抗原(CEA),这两个可以作为肿瘤标志物(59]。降钙素生产是由钙和五肽胃泌素刺激。这种形式的基础使用钙离子注入刺激测试(60,61年]。主要的矿渣MTC是广泛而细致的手术切除治疗。总甲状腺切除术是经常需要除了完整切除的淋巴结在中央的脖子,paratracheal和上纵隔区域。幸运的是,RET原癌基因突变在MEN-2现在已经建立了。每年出生时家庭成员可以筛选,从而避免挑衅测试和允许影响成员提供早期甲状腺切除术(62年]。

患者局部或远处复发疾病进展的速度是可变的,有些病人存活多年来尽管明显的转移性疾病。这一事实也让任何治疗的疗效评估非常困难;所有可以做的是确定一个治疗导致肿瘤收缩。尽管有这些限制,显然很少体外放射治疗是有效的,只是偶尔和化疗一直有效。

矿渣MTC使用细胞毒性药物的治疗已经反映了历史发展的化疗中使用神经内分泌肿瘤。单药方案一直以低反应率(10%)和/或缺乏持久的反应。阿霉素,aclarubicin、米托蒽醌和链脲菌素是特工调查之前作为单一疗法(63年- - - - - -65年]。达卡巴嗪与其他药物建议患者转移矿渣MTC在指导方针从美国国家综合癌症网络(66年]。达卡巴嗪+ 5 -氟尿嘧啶(研究者用)是一个活跃的组合。在一个系列中,5例中三个部分的反应,而在另一项研究中,一个病人有一个完整的缓解持续10个月。在临床前研究中,这部小说tubulin-binding代理combretastatin 4磷酸,结合阿霉素,活跃于矿渣MTC的裸鼠异种移植模型。临床前证据来自同一中心还建议活动在矿渣MTC细胞系(伊立替康67年]。

其他形式评估包括干扰素α,长效生长激素抑制素模拟,钇- 90标记生长抑素类似物,免疫治疗在很大程度上发现带来边际临床效益(68年- - - - - -74年]。

海洋cyclodepsipeptide aplidin (plitidepsin),从地中海有被膜的研究在第一阶段试验中涉及六矿渣MTC的67患者甲状腺癌症。四个六有稳定的疾病超过6个月(75年]。因为许多MTC患者自发的疾病稳定,这不是最终结果;然而这种药物的优点进一步调查。小分子抑制剂,arylidene-2-indolinone (RPI-1),破坏造成的本构酪氨酸磷酸化特定RET原癌基因突变在半胱氨酸残基634年综合症多发性内分泌瘤2型(MEN2A)。希望这个代理将未来的应用在继承了矿渣MTC以及乳头状癌与RET / PTC1基因重排(76年]。

另一个新颖的治疗方法包括调制VEGF是升高的血管生成考虑75%的转移性[[77年]。第二阶段的一些研究进行了评估的有效性这一策略。91年晚期或转移性甲状腺髓样癌患者治疗与motesanib二磷酸多中心试验。虽然客观缓解率仅为2%,近一半的患者长期稳定的疾病(78年]。同样,舒尼替指出赋予一个总反应率为35%,临床获益率为91%在另一项研究涉及25例(79年]。建立在生殖系的知识或体细胞突变的RET占75%的矿渣MTC,随机,双盲的3期临床试验涉及331例患者进行了利用vandetanib口服的抑制剂,VEGFR和表皮生长因子受体。虽然总体存活率分析是不成熟的是保证患者注意vandetanib有大大延长无进展生存相比安慰剂组(HR 0.45,)[80年]。抗肿瘤活性已经在XL184指出,口服的抑制剂,满足,和VEGFR2。肝细胞生长因子(FGF)受体酪氨酸激酶(遇到)中也发现了MTC和正常人类甲状腺细胞的转导对RET基因突变导致upregulation满足。此外临床前模型表明,满足和VEGFR2发挥协同作用促进肿瘤血管生成和传播(81年]。阶段1剂量发现研究涉及37矿渣MTC患者产生公关率29%,长期SD 68% (82年]。184 XL的疗效目前正在评估随机三期试验。

5。结论

改进的分子基础的了解甲状腺癌的发病机理和发展滤泡上皮起源和甲状腺髓样癌已大大增加了医疗设备的转移性疾病患者的治疗选择。持续合理方法这些治疗方法的发展将进一步定义未来的临床应用。

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